JPH01207246A

JPH01207246A - 外用製剤用基剤組成物及び外用医薬組成物

Info

Publication number: JPH01207246A
Application number: JP3023088A
Authority: JP
Inventors: Yasunori Morimoto; 雍憲森本; Kenji Sugibayashi; 堅次杉林; Misao Miyamoto; 操宮本; Jiyouei Yugawa; 湯川　上営; Tomomitsu Kawasaki; 川崎　智充
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 1988-02-12
Filing date: 1988-02-12
Publication date: 1989-08-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は薬物の経皮吸収を促進する作用のある外用製剤
用基剤組成物および外用医薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

従来、薬物を皮膚に適用する場合は、殺菌、消毒、鎮痛
、鎮痒、消炎など皮膚またはその直下の皮下組織等の局
所に作用することを目的として適用されてきた。また近
年皮膚は血管拡張剤、血圧降下剤等の全身的作用を目的
とする薬物の投与部位としての利用が盛んに行なわれて
いる。薬物を経皮吸収させることの利点として、薬効の
持続化が容易であること、薬物の体内濃度の調節が可能
であること、皮膚組織から血流に入るため肝臓での初回
通過代謝を受けないこと、薬物投与を中断したい時には
何時でも中断できる等の点を挙げることができる。

然しなから、本来正常な皮膚は、異物の体内への侵入を
防ぐバリヤーの役割を果しており、皮膚から薬理効果を
発現するに十分な量の薬物を吸収させることには限界が
あった。

このため薬物の吸収を高める種々な方法が検討されてき
ている。例えば、薬物のプロドラッグ化、イオントホレ
ーシスを用いる方法、経皮吸収促進剤を添加する方法等
を挙げることができる。

経皮吸収促進剤を用いる方法としては、例えば、ジメチ
ルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系化合
物を用いる方法（米国特許３，５５１．５５４号）、脂
肪族直鎖状脂肪酸およびアルコールを含む好適な油およ
びワックスを使用することができる２−ピロリドンから
なる皮膚湿潤組成物（米国特許４．０１７．６４１号）
、低級アルキルアミドを使用する経皮吸収に関し、ジメ
チルアセトアミドとエタノール、イソプロピルアルコー
ル、イソプロピルパルミテートからなる系（米国特許３
，４７２．９３１号）、カルボン酸アミドからなる系（
特開昭６２−２１５．５３７）　、更にまたミリスチン
酸イソプロピルによるゲル基剤からの経皮吸収促進（Ｄ
ｒａｇＤｅｌｉｖｅｒｙ　５ｙｓｔｅｔａ　Ｌ２６　（
１９８６））＋　アルコール類による経皮吸収促進（Ｊ
、　ＰｈａｒＩｌｌ、　Ｓｃｉ、　７３１１５３（１９
８４）、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、＋　３３２２
５（１９８６））等が知られている。

然しなから、これら経皮吸収促進剤は効果、安全性、使
用域の点で未だ十分とは言えない。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は薬物の経皮吸収を高める外用製剤用基剤
組成物を提供するものである。本発明の他の目的はこの
外用製剤用基剤組成物を含有することを特徴とする外用
医薬組成物を提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは薬物の経皮吸収を高める方法を鋭意研究し
た結果、脂肪酸エステルおよび高級アルコールを併用し
た経皮吸収促進剤によって薬物が皮膚から効率よく吸収
されることを見い出し、本発明を完成するに到ったもの
である。

即ち、上述のようにある種の脂肪酸エステルが薬物の経
皮吸収性を高めること、またある種の高級アルコールも
薬物の経皮吸収性を高めることは公知である。

然るに、これら脂肪酸エステルと高級アルコールとを併
用することによって、これらを単独に添加した場合に比
べて、薬物の経皮吸収性を飛躍的に高めることができる
のを見い出し、本発明を完成したものである。

本発明の方法による脂肪酸エステルと高級アルコールと
による相乗効果は非常に高く、それぞれの結果からでは
容易に予期できる薬物吸収促進効果の範囲のものではな
い。

本発明の外用製剤用基剤組成物に用いられる脂肪酸エス
テルと高級アルコールについて説明する。

脂肪酸エステルは、一般式Ｒ＋ＣＣ００ＲＣ式中、Ｒ。

はＣ’ｔ−Ｃ１ｍの、飽和のまたはα位以外の炭素原子
に二重結合を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味し；Ｒ２
はＣｌ−Ｃ１１ｌの、飽和のまたはα位以外に二重結合
を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味する。】より表わさ
れる脂肪酸エステルから選ばれた１種のエステルまたは
、２種以上のエステル混合物である。

高級アルコールは、一般式Ｒ，ＯＨ［式中、Ｒ１はＣ，
−Ｃ２０の、飽和のまたはα位以外の炭素原子に二重結
合を１乃至３ケ有する脂肪族基を意味する。］により表
わされる高級アルコールから選ばれた１種のアルコール
または２種以上のアルコールの混合物である。

脂肪酸エステルの好ましい具体例としては、ラウリン酸
ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピル、パルミチン酸オクチルステアリン酸ブチル
、オレイン酸デシル、リノール酸イソプロピル等を挙げ
ることができる。

より好ましい例としてミリスチン酸イソプロピルおよび
パルミチン酸イソプロピルが挙げられる。

高級アルコールの好ましい例としては、オクチルアルコ
ール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリス
チルアルコール、２−オクチルドデカノール、イソステ
アリルアルコール、オレイルアルコール、リルイルアル
コール、リルニルアルコール等を挙げることができる。

より好ましい例としては、オクチルアルコール、ラウリ
ルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルア
ルコール等が挙げられる。

脂肪酸エステルと高級アルコールの通常の重量比は１〜
５：５〜１であり、好ましい重量比は１〜３：３〜１で
ある。

脂肪酸エステルと高級アルコールの好ましい組み合せは
ミリスチン酸イソプロピルとオクチルアルコール、ミリ
スチン酸イソプロピルとラウリルアルコール、ミリスチ
ン酸イソプロピルとオレイルアルコール、バルミチン酸
イソプロピルとオクチルアルコール、バルミチン酸イソ
プロピルとラウリルアルコール、及びバルミチン酸イソ
プロピルとオレイルアルコールの組合せである。

本発明の外用製剤用基剤組成物に添加される薬物は、経
皮投与可能な薬物であれば特に制限はなく、局所作用を
目的とする薬物でも全身作用を目的とする薬物でもよい
。具体的には、局所麻酔剤（例、塩酸プロ力イン、塩酸
リドカイン）、抗真菌剤（例、グリセオフルビン）、寄
生性皮膚疾患用剤（例、クロトリマゾール、硝酸エコナ
ゾール）、非ステロイド系消炎剤（例、ケトプロフェン
、イブプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、イン
ドメタシン）、ステロイド系消炎剤、（例、コルチゾン
、プレドニゾロン）、血圧降下剤（例、塩酸クロニジン
、酒石酸メトプロロール、カプトプリル）、不整脈用剤
（例、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸オク
スプレノロール）、血管拡張剤（例、硝酸イソソルビド
、ニトログリセリン）、鎮咳去痰剤（例、塩酸エピネフ
リン、硫酸サルブタモール、フマル酸ケトチフエン）、
抗ヒスタミン類（例、ジフェンヒドラミン、マレイン酸
クロルフェニラミン）、抗悪性腫瘍剤（例、５−フルオ
ロウラシル）、抗癲濶剤（例、エトスクシミド、ニトラ
ゼパム、クロナゼパム）、利尿剤（例、ポリチアジド、
メチクロチアジド）、鎮痙剤（例、硫酸アトロピン、臭
化水素酸スコポラミン）、抗生物質（例、テトラサイタ
リン、エリスロマイシン）等が挙げられる。

薬物に対する脂肪酸エステルおよび高級アルコールの配
合量は用いる外用医薬組成物の組成によって異なり、−
概に規定できない。それは薬物の吸収促進作用が十分に
発現される量加える必要があるが、通常外用医薬組成物
全量に対し０．５〜１０重量％配合するのが適当である
。

本発明に係る外用製剤用基剤組成物は、水、エタノール
、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等の溶媒、ゼラチン、セルロース、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル酸エステル、ゴム、ポリアク
リル酸等の高分子、界面活性剤、無機化合物、防腐剤、
香料等製薬上許容される既知の第三成分などを添加して
軟膏、硬膏、ローション、ゲル剤、粘着テープ剤、パッ
プ剤などの外用製剤として皮膚に適用される。

〔実施例〕

以下実施例、実験例などによって本発明を説明するが、
本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実験例実験はヘアレスラット（オス、体重１５０　ｇ。

埼玉実験動物■より入手）の腹部皮膚を摘出し、これを
褐色フランツ型セルに設置して行なった。

セルのレシーバ−側に生理食塩水を満たし、摘出皮膚の
真皮側が生理食塩水と接するように設置した。セル温度
を３７°Ｃに保ち、角質層側に一定量のサンプルを適用
した後、一定時間ごとに生理食塩水をサンプリングして
皮膚を透過した薬物量を定量した。なお、セルの面積は
３．８ｃｍ”であり、レシーバ−側の容積は２０ｃｍ’
である。またレシーバ−側は生理食塩水をサンプリング
後、新たに生理食塩水を加えて常に皮膚の真皮側と生理
食塩水とが接するように保った。

実施例１〜２．比較例１〜５表１に示した組成にて薬物溶液を作製した。塩酸プロプ
ラノロールの場合は均一溶液が、フマル酸ケトチフェン
では懸濁溶液が得られた。この溶液１００μ！を摘出皮
膚の角質層側に塗布し、溶剤の蒸発を防ぐ目的でドナー
側に覆いをした。

図１には実験例１および比較例２における、時間経過に
対する塩酸プロプラノロールの累積透過量を示した。ま
た表１に６時間後の薬物の累積透過量を示した。表１に
おいて、実施例１と比較例１〜３、実施例２と比較例４
〜５を比較すると、吸収促進剤としてラウリルアルコー
ルまたはミリスチン酸イソプロピルをそれぞれ単独で加
えるよりも、それらを併用して加えた方がはるかに薬物
の透過を促進していた。（以下、余白）実施例３カルポジキビニルポリマー（グツドリッチ社製カーボポ
ール９４０）２ｇ、エタノール２０ｇ。

プロピレングリコール１０ｇ、水４０ｇをビーカーにと
り十分に攪拌したところ、粘稠な溶液が得られた。（こ
れを溶液Ａとする。）酒石酸メトプロロール２．７ｇ、エタノール２０ｇ１　
ミリスチン酸イソプロピル２ｇ１ラウリルアルコール２
ｇの混合液を撹拌している溶液Ａに徐々に加えた。この
場合液をさらに攪拌を続けながらジイソプロパツールア
ミン１．３ｇを徐々に滴下すると高粘度のゲル剤が得ら
れた。

このゲル剤１００μｌを摘出皮膚の角質層側に塗布し、
酒石酸メトプロロール皮膚透過性を測定し結果を表２に
示した。（以下、余白）比較例６〜７表２に示した組成のゲルを作製し、実施例３と同様にし
て皮膚透過性を測定し結果を表２に示した。表２におい
て実施例３と比較例６〜７とを比較すると、ラウリルア
ルコール又はミリスチン酸イソプロピルをそれぞれ単独
で添加するよりも併用した方が、はるかに酒石酸メトプ
ロロールを促進していた。

実施例４グリセリン３０ｇ１ポリアクリル酸ナトリウム（東亜合
成化学社製Ａ−２０Ｐ）５ｇ、塩酸オクスプレノロール
１．５ｇ、パルミチン酸イソプロピルＩｇ、ｔ５よびオ
レイルアルコール１ｇをニーグーにとり十分混練した。

次にカルボキシビニルポリマーの１０％水溶液２０ｇお
よび水４１．５ｇを加７えて更に十分に混練した。得ら
れた組成物を不繊布上に延ばして貼付剤を得た。

この貼付剤を直径２ｃｍの円形に切り出して、摘出皮膚
の角質層側に適用して、塩酸オクスプレノロールの皮膚
透過性を測定し、表３に示した。

比較例８〜９表３に示した組成で貼付剤を作製し、実施例４と同様に
して塩酸オクスプレノロールの皮膚透過性を測定し、結
果を表３に示した。

表３において実施例４と比較例８〜９を比較すると、オ
レイルアルコール又はバルミチン酸イソプロピルをそれ
ぞれ単独で添加するよりも併用した方が塩酸オクスプレ
ノロールの透過を促進していた。

〔効　果］上述のように、上述の脂肪酸エステルの群から選ばれる
１種または２種以上の混合物と、高級アルコールの群か
ら選ばれる１種または２種以上の混合物とを併用するこ
とによって薬物の経皮吸収性を顕著に高めうる。

【図面の簡単な説明】

図１は実施例１と比較例２の時間経過に対する塩酸プロ
プラノロールの累積透過量を示す。特許出願人　　日産化学工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）［１］一般式Ｒ＿１ＣＯＯＲ＿２【式中、Ｒ＿１
はＣ＿７−Ｃ＿１＿８の、飽和のまたはα位以外の炭素
原子に二重結合を１乃至３ヶ有する脂肪族基を意味し；
Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ＿１＿８の、飽和のまたはα位以外
に二重結合を１乃至３ヶ有する脂肪族基を意味する。】
より表わされる脂肪酸エステルから選ばれた１種のエス
テルまたは２種以上のエステル混合物と、［２］一般式Ｒ＿３ＯＨ【式中、Ｒ＿３はＣ＿８−Ｃ＿
２＿０の、飽和のまたはα位以外の炭素原子に二重結合
を１乃至３ヶ有する脂肪族基を意味する。】により表わ
される高級アルコールから選ばれた１種のアルコールま
たは２種以上のアルコールの混合物とを含有することを
特徴とする外用製剤用基剤組成物。
（２）請求項（１）に記載の外用製剤用基剤組成物と薬
物とから成ることを特徴とする外用医薬組成物。
（３）脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、ま
たはパルミチン酸イソプロピルであり、アルコールがオ
クチルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリ
ルアルコールまたはオレイルアルコールであるである請
求項（１）または（２）に記載の組成物。
（４）脂肪酸エステルと高級アルコールの重量比が１〜
５：５〜１である請求項（１）、（２）または（３）に
記載の組成物。