JPH0255436B2 - - Google Patents

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JPH0255436B2
JPH0255436B2 JP55097683A JP9768380A JPH0255436B2 JP H0255436 B2 JPH0255436 B2 JP H0255436B2 JP 55097683 A JP55097683 A JP 55097683A JP 9768380 A JP9768380 A JP 9768380A JP H0255436 B2 JPH0255436 B2 JP H0255436B2
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hydrogen atom
acid
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JP55097683A
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JPS5653686A (en
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Binyoo Misheru
Eenu Rune
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Publication date
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Publication of JPH0255436B2 publication Critical patent/JPH0255436B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−（２−アミノ−４−チアゾリル）
アセトアミドセフアロスポラン酸から誘導される
新規な置換アルキルオキシム、その製造法、薬剤
としての使用及びそれを含む組成物に関する。 本発明の主題は、次の一般式 〔ここで、ＲはRa（ここでRaは基−（CH2）o−
Ｓ−R2（ここでR2は次の基【式】又は 【式】 （これらの基はプロトン化された形であつてよ
い） を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
す）を表わすか、或いは ＲはRb（ここでRbは基−（CH2）o−Ｓ−CN（こ
こでｎは１〜４の整数を表わす）か又は基−
CHF2を表わす）を表わし、 R1は、 基−CH2−Ｓ−R′（ここでR′は低級アルキル基
で置換されていてもよいチアジアゾリル又はテト
ラゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチルか、又は アジドメチル基 を表わし、 Ａは、水素原子又は容易に解裂できるエステル
基を表わすか、或いはＲがRaを表わすときは基
CO2Aは陰イオン−CO2 -を表わすこともでき、或
いはＲがRbを表わすときはＡは等価のアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニ
ウム又は有機アミノ塩基も表わすことができる〕 の化合物、syn異性体及び式の化合物の有機又
は無機酸との付加塩にある。 また、R1の意味として、置換基−CH2−Ｓ−
R′（ここでR′は１，２，３−、１，２，５−、
１，２，４−又は１，３，４−チアジアゾリル或
るいは1H−テトラゾリル基を表わす）もあげら
れる。これらの基は、非置換であるが、或いはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオ
キシ、アミノ、ヒドロキシカルボニルメチル、ジ
メチルアミノエチル及びジエチルアミノエチル基
よりなる群から選ばれる１個又はそれ以上の基で
置換されていてよい。 容易に解裂できるエステルとしては、メトキシ
メチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチ
ル、α−メトキシエチル、α−エトキシエチル、
メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロ
ピルチオメチル、ピバロイルオキシメチル、アセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、イソ
ブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシエチル、イソバレリルオ
キシエチル、１−アセトキシエチル、１−アセト
キシプロピル、１−アセトキシブチル、１−アセ
トキシヘキシル及び１−アセトキシヘプチル基で
形成されたエステルがあげられる。 塩基で形成された塩の中では、等価のナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシ
ウム及びアンモニウムで形成されたものをあげる
ことができる。また、有機塩基で形成されたもの
もあげられる。有機塩基としては、トリメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、メチ
ルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエ
タノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコ
リン、ジシクロヘキシルアミン、N′，N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、モルホリン、ベンジル
アミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒス
チジン及びＮ−メチルグルカミンがあげられる。 上記の式の化合物は、少なくとも１個の塩形
成できるアミノ基を含有するので、有機又は無機
酸の塩の形で提供できる。 式の化合物を塩形成できる酸としては、中で
も、酢酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、よう
化水素酸、硫酸及びりん酸があげられる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、 R1が 基−CH2−Ｓ−R″（ここでR″は１−メチル−１
（Ｈ）−テトラゾリル又は２−メチル−１，３，４
−チアジアゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、又は アジドメチル基 の表わす上記の式の化合物及びその有機又は無
機酸との付加塩にある。 次に、本発明は、Ｒがプロトン化されていても
よい基【式】か又は基− CHF2を表わし、R1が１−メチル−１（Ｈ）−テト
ラゾリルチオメチル若しくは２−メチル−１，
３，４−チアジアゾリルチオメチル基、アセトキ
シメチル基又アジドメチル基を表わす式の化合
物にある。 さらに詳しくは、本発明は、実施例に記載の化
合物、特に、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔２−
（アミノ−イミノメチルチオ）〕エトキシイミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（syn異性体）、その分子内塩、その無機又は有機
酸との塩及びその容易に解裂できる基を持つエス
テル；並びに３−アセトキシメチル−７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフル
オルメトキシイミノ〕アセトアミド］−セフ−３
−エム−４−カルボン酸（syn異性体）、そのア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、ア
ンモニウム及び有機アミノ塩基との塩、その容易
に解裂できる基を持つエステル並びにこれらの無
機又は有機酸との塩に関する。 なお、上述の式の化合物は、この式によつ
て示される形態か或いは次式Z の化合物の形態で存在できることを理解すべきで
ある。 また本発明の主題は、式の化合物の製造法に
あり、そしてこの方法は次式 〔ここで、R′2は水素原子又はアミノ基の保護
基を表わし、 A1は水素原子又は容易に解裂できるエステル
を表わし、 R1は上で示した意味を有し、 R3は水素原子か又はR′3（ここでR′3は基−
（CH2）o−Hal（ここでｎは１〜４の整数を表わ
し、Halはハロゲン原子を表わす）を表わす）を
表わす〕 の化合物を、 (i) R3が水素原子を表わすときは、式 Hal1−CHF2 （ここでHal1は塩素又は臭素原子を表わす）
の化合物で処理して次式 （ここで、A1，R1及びR′2は上記の意味を有
する）の生成物を得るか、或いは (ii) R3がR′3を表わすときは、チオ尿素又は次式 （ここで、R4はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又は次式 Ｎ≡Ｃ−Ｓ−R5 （ここで、R5はアンモニウム基又はアルカ
リ金属原子を表わす） の化合物で処理して次式′ （ここで、R1，R′2及びA1は上記の意味を有
し、Rcは基【式】 【式】又はニトリルを表わす） の生成物を得、ここでR′2及びA1がそれぞれ水
素原子を表わす式の生成物並びにR′2及びA1
がそれぞれ水素原子を表わし且つRcが基 と異なる式′の生成物は、Ａが水素原子を表
わし且つＲが基 を表わさない式の化合物に相当するものであ
り、所望ならばこれらをエステル化し或いは塩
基又は酸で塩形成し、置換基R′2又はA1の少な
くとも１個が水素原子と異なる式又は′の
生成物並びにRcが基 を表わす′の生成物とし、これらを加水分解
剤、水添分解剤及びチオ尿素よりなる群から選
ばれる１種又は２種以上の試剤で処理して次の
一般式′ （ここで、Ｒ及びR1は上で示した意味を有
する）の生成物（これは、Ａが水素原子を表わ
す式の化合物に相当する）を得、所望ならば
式′の生成物をエステル化し、或いは塩基又
は酸で塩形成することを特徴とするものであ
る。 式の化合物において、R′2が表わすことので
きるアミノ基の保護基は、例えば、１〜６個の炭
素原子のアルキル基、好ましくはｔ−ブチル又は
ｔ−アミルであつてよい。また、R′2は脂肪族ア
シル基、芳香族若しくは複素環式アシル基又はカ
ルバモイル基を表わすことができる。 脂肪族アシル基の中では例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スク
シニル及びビバロイルのような低級アルカノイル
基；そして例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロ
プロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ペン
トキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニル
のような低級アルコキシ又はシクロアルコキシカ
ルボニル基があげられる。 芳香族アシル基としては、ベンゾイル、トルオ
イル、ナフトイル、フタロイル及びメシル基並び
にフエニルアセチル及びフエニルプロピオニル基
及びベンジルオキシカルボニルのようなアリール
アルコキシカルボニル基があげられる。 アシル基は、例えば、塩素、臭素、よう素又は
ふつ素原子で置換されていてよく、例えばクロル
アセチル、ジクロルアセチル、トリクロルアセチ
ル、トリフルオルアセチル又はブロムアセチルが
あげられる。 また、置換基R′2は、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、フエニルエチル、トリチル、３，４−
ジメトキシベンジル又はベンズヒドリルのような
低級アラールキル基を表わすことができる。 また、置換基R′2は、トリクロルエチルのよう
なハロアルキル基を表わすこともできる。 また、置換基R′2は、クロルベンゾイル、ｐ−
ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル、
フエノキシアセチル、カプリリル、ｎ−デカノイ
ル又はアクリロイル基を表わすことができる。 さらに、置換基R′2は、メチルカルバモイル、
フエニルカルバモイル又はナフチルカルバモイル
基並びにこれらに対応するチオカルバモイル基を
表わすこともできる。 上記の列挙は全てを網羅したものではない。ペ
プチドの化学において特に知られたアミンの保護
基も使用できることは明らかである。 −CO2A1としては、特にアルキル基で形成さ
れたエステル、例えばブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル及びヘキシルエステルをあげる
ことができる。 また、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ
メチル、ビバロイルオキシメチル、２−アセトキ
シエチル、２−プロピオニルオキシエチル及び２
−ブチリルオキシエチルエステルがあげられる。 さらに、２−メシルエチル、２−ヨードエチ
ル、β，β，β−トリクロルエチル、ビニル、ア
リル、エチニル、プロピニル、ベンジル、４−メ
トキシベンジル、４−ニトロベンジル、フエニル
エチル、トリチル、ジフエニルメチル及び３，４
−ジメトキシベンジルエステルもあげることがで
きる。 また、フエニル、４−クロルフエニル、トリル
又はｔ−ブチルフエニルエステルもあげることが
できる。 Halが表わすハロゲン原子は、好ましくは臭素
又はよう素である。 R3が水素原子を表わす式の化合物に対する式
Hal1CHF2の化合物の作用は、好ましくは、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム又は
カリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩のような塩基の
存在下に行なわれる。 反応は、例えば、無水エタノール、ジオキサ
ン、メタノール、イソプロパノール又はテトラヒ
ドロフランのような有機溶媒或いはこれらの溶媒
の混合物中で行なわれる。 R4で表わされるアミノ基の保護基は、置換基
R′2について前述した列挙の中から選ぶことがで
きる。 R3が基−（CH2）o−Halを表わす式の化合物
に対するチオ尿素又は式 又はＮ≡Ｃ−Ｓ−R5の化合物の作用は、好まし
くはヘキサメチルホスホロトリアミド、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド、アセトン又はジオ
キサンのような有機溶媒中で行なわれる。 これは塩基の存在下で実施することもできる。
塩基の不存在下では、式′の化合物は、置換基
Halによつて表わされるハロゲンに対応する酸Ｈ
−Halのハロゲン化水素酸の形で得られる。 基R′2及びA1の少なくとも１個が除去可能な基
を表わす式及び′の化合物並びに基Rcが を表わす式′の化合物を変換する目的は、基
R′2、A1及びR4を除去することである。 基R′2及びR4の除去は、例えば加水分解によつ
て行なわれる。 加水分解は酸又は塩基加水分解であつてよく、
或いはヒドラジンを用いることもできる。 好ましくは、酸加水分解は、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル又はｔ−ブチルオキシカルボニルの
ような置換されていてもよいアルコキシカルボニ
ル又はシクロアルコキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニルのような置換されていてもよい
アリールアルコキシカルボニル基、、トリチル、
ｔ−ブチル又は４−メトキシベンジル基などを除
去するために用いられる。 用いられる酸は、好ましくは、塩酸、ベンゼン
スルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸及びぎ酸
又はトリフルオル酢酸よりなる群から選ぶことが
できる。 しかし、その他の無機又は有機酸も用いること
ができる。 塩基加水分解は、好ましくは、トリフルオルア
セチルのようなアシル基を除去するために用いら
れる。 用いられる塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのような水酸化アルカリ金属の如き無
機塩基である。 マグネシア又はバリタ、或いはナトリウム又は
カリウムの炭酸塩及び酸性炭酸塩のようなアルカ
リ金属の炭酸塩又は酸性炭酸塩も用いることがで
きる。 また、酢酸ナトリウム又はカリウムも用いるこ
とができる。しかし、その他の塩基も用いること
ができる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、ナフトイルの
ような基を除去するために用いられる。 また、基R′2及びR4は、亜鉛／酢酸系により除
去することができる（例えば、トリクロルエチル
基）。 ベンズヒドリル及びベンジルオキシカルボニル
基は、好ましくは、触媒の存在下に水素により除
去される。 クロルアセチル基は、Masaki氏によりJACS、
90、4508（1968）に記載のような反応に従つて中
性又は酸性媒体中でチオ尿素を作用させることに
よつて除去される。 文献から知られる、アミンの保護を解くための
その他の手段も用いることができる。 さらに、本発明の主題は、R′2がトリチル、ク
ロルアセチル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル及びベンジルオキシ
カルボニル基よりなる群から選ばれる化合物が用
いられることを特徴とする前述の製造法にある。 基A1の除去は、これが水素原子と異なるとき
は、R′2又はR4の除去について記載したのと類似
の条件下で行なわれる。中でも酸又は塩基加水分
解を用いることができる。酸加水分解は、好まし
くは、置換されていてもよいアルキル又は置換さ
れていてもよいアラールキル基のような基を除去
するために用いられる。 好ましくは、塩酸、ぎ酸、トリフルオル酢酸又
はｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選ばれ
る酸が用いられる。基A1のその他のものは、当
業者に知られた方法によつて除去される。 この反応は、好ましくは温和な条件下で、即ち
周囲温度で又はわずかに加熱することによつて行
なわれる。 もちろん、例えばR′2、R4及びA1が異なつた種
類に属する除去可能な基であるときには、上記の
列挙の中で考慮したいくつかの薬剤を化合物又
は′に作用させることができる。 上述の反応中において、得られる生成物の一部
は２−セフエム生成物である可能性がある。 この場合には、生成物Δ2の部分は生成物Δ3に
変換するための処理が行なわれる。これは、セフ
エム核を有する化合物について文献で知られた方
法に従つて行なわれる。 この方法は次の通りである。Δ2の部分を含有
する生成物は、対応するスルホキシドを得るよう
に酸化される。好ましくはｍ−クロル過安息香酸
のような過酸が用いられる。Δ2のスルホキシド
からΔ3のスルホキシドへの変換は、ヒドロキシ
ル化溶媒又は水の存在下に起る。 スルホキシドΔ3の還元は、酸ハロゲン化物又
は三塩化りんの存在下で行なわれる。 この種の生成物Δ2から生成物Δ3への変換は、
例えば、Kaisen氏他、J.Org.35、2430（1970）、
Spry氏他、J.Org.40、2411（1975）。或いは米国特
許第3705897号又は独国特許第1937016号に記載さ
れている。 ＲがRbを表わす式′の化合物の塩形成は、通
常の方法に従つて行なうことができる。 塩形成は、例えば、これらの酸又はこの酸の溶
媒和物（例えばエタノール溶媒和物）若しくは水
和物に、水酸化ナトリウム又はカリウム、酸性炭
酸ナトリウム又はカリウム、或いは炭酸ナトリウ
ム又はカリウムを作用させることによつて達する
ことができる。りん酸トリナトリウムのような無
機酸塩も用いることができる。また、有機酸塩も
用いることができる。 有機酸の塩としては、例えば、１〜18個、好ま
しくは２〜10個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状の
飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸のナトリウム
塩をあげることができる。これらの脂肪族基は、
酸素又は硫黄のような１個又は２個以上のヘテロ
原子によつて中断されていてもよく、或いは、例
えばフエニル、チエニル又はフリルのようなアリ
ール基で、１個又はそれ以上のヒドロキシル基
で、ふつ素、塩素又は臭素、好ましくは塩素のよ
うな１個又はそれ以上のハロゲン原子で、１個又
はそれ以上の低級カルボキシル又はアルコキシカ
ルボニル基、好ましくはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はプロピルオキシカルボニル
基で、或いは１個又はそれ以上のアリールオキシ
基、好ましくはフエノキシ基で置換されていても
よい。 さらに、有機酸としては、例えば、好ましくは
低級アルキル基で置換された安息香酸のような十
分に可溶性の芳香族酸を用いることができる。 このような有機酸の例としては、ぎ酸、酢酸、
アクリル酸、酪酸、アジピン酸、イソ酪酸、ｎ−
カプロン酸、イソカプロン酸、クロルプロピオン
酸、クロトン酸、フエニル酢酸、２−チエニル酢
酸、３−チエニル酢酸、４−エチルフエニル酢
酸、グルタル酸、アジピン酸モノエチルエステ
ル、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、オレイ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、３−ヒドロ
キシプロピオン酸、３−メトキシプロピオン酸、
３−メチルチオ酪酸、４−クロル酪酸、４−フエ
ニル酪酸、３−フエノキシ酪酸、４−エチル安息
香酸及び１−プロピル安息香酸があげられる。 しかし、ナトリウム塩としては、好ましくは酢
酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム
又はジエチル酢酸ナトリウムが用いられる。 また、塩形成は、トリエチルアミン、ジエチル
アミン、トリメチルアミン、プロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン又はトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンのような有機
塩基を作用させることによつて達することができ
る。また、これは、アルギニン、リジン、メチル
アミン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ヒス
チジン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン及び
ベンジルアミンを作用させて達することもでき
る。 この塩形成は、水、エチルエーテル、メタノー
ル、エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶
媒混合物中で行なわれる。 塩は、使用する反応条件に従つて無定形で又は
結晶質形態で得られる。 結晶質の塩は、好ましくは、遊離酸を上述の脂
肪族カルボン酸の塩の一つ、好ましくは酢酸ナト
リウムと反応させることによつて製造される。 式′の化合物の無機又は有機酸による塩形成
は、通常の方法に従つて行なうことができる。 このような無機又は有機酸は式′の化合物と
反応することができる。 式′の化合物のエステル化は、標準的条件下
で行なわれる。一般に、これは、式′の酸を式
Ｚ−R6（ここでＺはヒドロキシル基又はふつ素、
塩素、臭素若しくはよう素のようなハロゲン原子
を表わし、R6は導入すべきエステル基を表わす。
この例は前述した通りである）の誘導体と反応さ
せることによつて行なわれる。 また、本発明の主題は、上で定義したような一
般式の化合物の製造法にあり、この方法は次式
（ここで、R′2は水素原子又はアミノ基の保護
基を表わし、R3は水素原子か又はR′3（ここでR′3
は基−（CH2）o−Hal（ここでHalはハロゲン原子
を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
す）を表わす〕 の化合物を、 (i) R3が水素原子を表わすときは、式 Hal1−CHF2 （ここでHal1は塩素又は臭素原子を表わす）
の化合物で処理して次式 （ここでR′2は上記の意味を有する） の生成物を得るか、或いは (ii) R3がR′3を表わすときは、チオ尿素又は次式 （ここで、R4はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又は次式 Ｎ≡Ｃ−Ｓ−R5 （ここでR5はアンモニウム基又はアルカリ
金属原子を表わす） の化合物で処理して次式′ （ここで、R′2は上記の意味を有し、Rcは基
【式】【式】又はニト リルを表わす） の生成物を得、ここで及び′の生成物をそ
のままで又は官能性誘導体の形で次式 （ここで、A1が水素原子又は容易に解裂で
きるエステルを表わし、R1は上で示した意味
を有する）の化合物と反応させてそれぞれ式
及び式′の生成物を得、所望ならばこれらを
前記の方法に従つて処理することを特徴とす
る。 R3が水素原子を表わす式の化合物に対する
式Hal1−CHF2の化合物の作用並びにR3が基−
（CH2）o−Halを表わす式の化合物に対するチ
オ尿素、次 の化合物又は式Ｎ≡Ｃ−Ｓ−R5の化合物の作用
は、式の相当化合物に対する同一化合物の作用
について上記したものと同じ条件下で行なわれ
る。 式又は式′の化合物の官能性誘導体は、ハ
ロゲン化物、対称又は混成無水物、アミド或いは
活性化エステルであつてよい。 混成無水物としては、例えば、クロルぎ酸イソ
ブチル又は塩化トシルにより形成されたものがあ
げられる。活性化エステルの例としては、２，４
−ジニトロフエノールにより形成されたエステル
又は１−ヒドロキシベンゾ−〔１〕−トリアゾール
により形成されたエステルがあげられる。ハロゲ
ン化物の例としては塩化物又は臭化物をあげるこ
とができる。 また、酸アジド又は酸アミドもあげることがで
きる。 無水物は、Ｎ，Ｎ−ジ置換カルボジイミド、例
えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを
作用させて現場で形成させることができる。 アシル化反応は、好ましくは塩化メチレンのよ
うな有機溶媒中で行なわれる。しかしながら、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム又はジメチルホ
ルムアミドのようなその他の溶媒も用いることが
できる。 酸ハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルを作
用させて形成された混成無水物が用いられるとき
は、アシル化反応は、好ましくは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、ナトリウム又はカリウム
の炭酸塩及び酸性炭酸塩、酢酸ナトリウム、トリ
エチルアミン、ピリジン、モルホリン又はＮ−メ
チルモルホリンのような塩基の存在下で行なわれ
る。 反応温度は、一般に、周囲温度か又はこれより
も低い。 式及び′の化合物から式の対応化合物へ
の変換は、前記した条件下で行なわれる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、置換基R′2
がトリチル、クロルアセチル、ｔ−ペンチルオキ
シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル及び
ベンジルオキシカルボニル基よりなる群から選ば
れる化合物が用いられることを特徴とする前記の
方法にある。 一般式の化合物及びその無機又は有機酸との
付加塩は、ぶどう球菌や連鎖球菌のようなグラム
陽性細菌に対して、特にペニシリン耐性ぶどう球
菌属細菌に対して非常に良好な抗生物質活性を持
つている。また、グラム陰性細菌、特に大腸菌
群、グレブシエラ属、サルモネラ属及びプロテウ
ス属細菌に対して特に顕著である。 これらの物質は、該化合物を、感応性微生物に
より引起される感染症の治療、特に、例えばぶど
う球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性
感染症、化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、
炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期
又はインフルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管
支肺炎及び肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の
治療に薬剤として使用するのを好適ならしめる。 また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属、ブソイドモナス属細菌により起された感
染症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾
病の治療に薬剤として用いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質薬剤としての上で定義した式の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との
塩にある。 特に、本発明の主題は、薬剤、特に抗性物質薬
剤としての、前記した式の化合物及びそれらの
製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩、特
に式において、 R1が水素原子か、 基−CH2−Ｓ−R″（ここでR″は１−メチル−１
（Ｈ）−テトラゾリル又は２−メチル−１，３，４
−チアジアゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、又は アジドメチル基 を表わす化合物及びその有機又は無機酸との付加
塩；並びに Ｒがプロトン化されていてもよい基
【式】か又は基−CHF2を表 わし、R1が水素原子、１−メチル−１（Ｈ）−テ
トラゾリルチオメチル若しくは２−メチル−１，
３，４−チアジアゾリルチオメチル基、アセトキ
シメチル基又はアジドメチル基を表わす式の化
合物にある。 さらに詳しくは、本発明は、薬剤としての、 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔２−（アミノ−
イミノメチルチオ）〕エトキシイミノ〕アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（syn異
性体）、その分子内塩、その無機又は有機酸との
塩及びその容易に解裂できる基を持つエステル
（全て製薬学的に許容できる）、並びに ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオルメト
キシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４
−カルボン酸（syn異性体）、そのアルカリ金属、
アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム及
び有機アミノ塩基との塩、並びにその容易に解裂
できる基を持つエステル、並びにこれらの製薬上
許容できる無機又は有機酸との塩 にある。 したがつて、本発明は、上述の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物まで
及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所
的に投与することができる。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。 また、これらの組成物は、適当なベヒクル、例
えば無発熱源の無菌水に即座に溶解するように意
図された粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例１又は９に記載の化合物については男
性で経口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇの間、ま
た筋肉内経路で１日３回として0.500ｇ〜１ｇの
間である。 また、式の化合物及びそれらの塩は、外科用
装置の消毒剤として用いることもできる。 最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物
として、特に前述したような式の化合物の製造
に必要な中間体化合物としての下記の化合物にあ
る。 次式a （ここでR1及びA1は先に示した意味を有し、
R″2はアミノ基の保護基を表わす） の化合物、syn異性体； 次式′a （ここで、ｎ、Rc、R1及びA1は先に示した意
味を有し、R″2は上記の意味を有する） の化合物、syn異性体； 次式 （ここで、R′2は先に示した意味を有する） の化合物、syn異性体；及び 次式′ （ここで、ｎ、R′2及びRcは先に示した意味を
有する） の化合物、syn異性体 出発物質として用いた式の化合物は、例えば
下記の方法で得ることができる。 ａ R3が水素原子を表わす式の化合物。 これは、次式Ａ の化合物（例えばフランス国特許第2383188号
に記載の化合物）を２−メトキシプロペンで処
理して次式 の生成物を得、これを例えば対称無水物のよう
な官能性誘導体の形で次式 の化合物と反応させて次式 の生成物を得、これを希塩酸のような水性無機
酸で処理して次式 の生成物（これはR3が水素原子を表わす式
の化合物に相当する）を得ることにより得られ
る。 ｂ R3が基−（CH2）o−Halを表わす式の化合
物は、式Hal−（CH2）o−Halの化合物を上記の
式aの化合物と反応させることによつて得ら
れる。 R3が基−（CH2）o−Halを表わす式の化合物
は、式Hal−（CH2）o−Halの化合物を式Ａの化合
物と反応させることによつて得られる。 本発明を例示する下記の例の他に、次式 （ここでＡは上記の意味を有し、Ｒは 【式】又は−CHF2を表わす） の化合物は、本発明によつて得ることのできる追
加的な物質である。 例１：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（ア
ミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リフルオル酢酸塩（syn異性体） 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔〔２−アミノ−イミノメチルチ
オ）エトキシイミノ〕酢酸、syn異性体（分子内
塩の形で） 4.6ｇのジクロエタンが溶媒和した２−（２−ヨ
ードエトキシ）イミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異性体、１
ｇのチイ尿素及び20c.c.のヘキサメチルホスホロト
リアミドを光を断つて周囲温度で27時間かきまぜ
る。この混合物を320c.c.のイソプロピルエーテル
に注加する。得られたガム質沈殿をイソプロピル
エーテル、次いで水で溶解する。分離し、水洗
し、乾燥し、3.59ｇの生成物を得る。MP＝260
℃。 NMRスペクトル：（CF3CO2D） −CH2S− 3.57ppmに中心があるトリプレツ
ト、Ｊ＝６Hz −Ｎ−Ｏ−CH2 4.72ppmに中心のあるトリプ
レツト、Ｊ＝６Hz 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（２−アミノ−イミノメチルチオ）〕エトキシ〕
イミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルよう化水素酸塩 10.63ｇの上で得た生成物、4.14ｇのピリジン
よう化水素酸塩、8.24ｇのジクヘキシルカルボジ
イミド、７ｇの７−アミノ−３−アセトキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル及び60c.c.の無水ジメチルホルムアミドをかきま
ぜる。反応混合物を15℃で25分、周囲温度で10分
後に分離し、不溶性部分を塩化メチレンで洗う。
減圧下に最高45℃で液から塩化メチレンを除去
し、液状残留物を１のイソプロピルエーテルに
注加し、20分間かきまぜる。デカンテーシヨン
し、上澄液を取り除き、沈殿をイソプロピルエー
テルで溶解し、この懸濁液を20分間かきまぜる。
デカンテーシヨンした後、不溶性部分をメタノー
ルに溶解する。エチルエーテルで沈殿させ、70分
間かきまぜ、分離し、エーテルで洗い、乾燥し、
18.2ｇの生成物を得る。MP（分解）194℃。 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ア
ミノ−イミノノチルチオ）エトキシ〕イミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リフルオル酢酸塩（syn異性体） 7.5ｇの上で得た生成物と75ｇのトリフルオル
酢酸を周囲温度で３分間かきまぜ、不溶性物質を
分離し、液を1.2の冷エーテル中に回収する。
周囲温度で15分後に、生じた沈殿を分離し、メタ
ノールに溶解し、エーテルを加えて再沈殿させ、
15分間かきまぜ、分離し、エーテルで洗い、乾燥
し、2.19ｇの所期生成物を得る。MP（分解）＝256
℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） −OAc：2.02ppmシングレツト Ｎ−Ｏ−CH2−：4.25ppm H5チアゾール：6.78ppmシングレツト IRスペクトル（ヌジヨール） βラクタム：1768cm-1 アミド＋複素環：1538cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max262nm E1 1291 例１の開始時で用いた２−（２−ヨードエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）酢酸、syn異性体は、ベルギー国特
許第875217号に記載されている。 例２：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔２−（アミ
ノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕アセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸トリ
フルオル酢酸塩（syn異性体） 工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（２−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イ
ミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルよう化水素酸塩 870mgの３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ヨードエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル、131mgのチオ尿素及び1.7c.c.の無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドを32時間かきまぜる。かき
まぜながら75c.c.のイソプロピルエーテルを加え、
次いでデカンテーシヨンした後45c.c.のエチルエー
テルを加え、分離して1.229ｇの溶媒和生成物を
得る。MP100℃。 NMRスペクトル（CDCl3） OAc：2.0ppmシングレツト CH2S：3.33〜3.83ppm OCH8：4.5ppm ＣＨ 2OAc：4.88−4.98ppm ６位Ｈ：ダブレツト 5.14ppmJ＝５Hz ７位Ｈ：5.83−6.08ppm ５位Ｈ：（チアゾール：syn）6.78ppmシングレ
ツト 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔２−（ア
ミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ト
リフルオル酢酸塩（syn異性体） 450mgの上で得た生成物と4.5c.c.のトリフルオル
酢酸を周囲温度で３分間かきまぜ、不溶性物質を
分離し、液を45c.c.の冷エチルエーテル中に回収
し、15分間かきまぜる。沈殿を分離し、エーテル
で洗い、0.8c.c.のメタノールで溶解し、８c.c.のエ
ーテルを加え、15分間かきまぜ、分離し、エーテ
ルで洗い、乾燥し、100mgの生成物を得る。MP
（分解）＝256〜258℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） OAc：2.02ppmシングレツト チアゾールの５位プロトン：6.77ppmシングレ
ツト IRスペクトル（ヌジヨール） βラクタム：1769cm-1 アミド＋複素環：1534cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max259nm E1 1＝327 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−
ヨードエトキシ）イミノ）アセチル〕アミノ〕セ
フ−３−エム−４−カルボン酸のベンジルエステ
ル、syn異性体は、ベルギー国特許第875217号に
記載されている。 例３：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−〔２−（アミ
ノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕アセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（よ
う化水素酸塩の形で） 130mgの３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ヨー
ドエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、28mg
のチオ尿素及び0.37c.c.のジメチルホルムアミドを
周囲温度で３時間半かきまぜる。この溶液を３c.c.
のイソプロピルエーテルで沈殿させ、デカンテー
シヨンし、生じたガム状物をイソプロピルエーテ
ル、次いでエチルエーテル、最後に酢酸エチルで
溶解する。分離し、酢酸エチルで洗い、乾燥し、
133mgの生成物を得、これを酢酸エチル中で精製
して85mgの所期生成物を得る。MP250℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） OAc：2.02ppmシングレツト Ｎ−Ｏ−CH2−：トリブレツト4.28ppmJ＝６
Hz ６位Ｈ：タブレツト5.16ppmJ＝５Hz ７位Ｈ：5.68〜5.88ppm チアゾールの５位Ｈ：6.82ppmシングレツト UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max220nm E1 1＝444 ε＝29800 Infl255nm E1 1＝262 ε＝17600 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ヨードエ
トキシ）〕イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸トリフルオル酢酸塩、syn異
性体は、ベルギー国特許第875217号に記載されて
いる。 例４：３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔２−（アミノ−イ
ミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕アセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（分子内塩
の形で） 工程Ａ：３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−
アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（分子内塩の形で） 660mgの７−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３
−エム−４−カルボン酸と10c.c.の無水ジメチルホ
ルムアミドを混合し、10分間かきまぜ、＋15℃に
冷却し、かきまぜながら260mgのトリエチレンジ
アミンを５分間少量づつ加える。３分間後に1.68
ｇのピリジンよう化水素酸塩を素早く加え、２分
間かきまぜ、1.06ｇの２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−〔２−（アミノ−イミノメ
チルチオ）エトキシイミノ）酢酸を加え、５分間
かきまぜ、15℃で、840mgのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを一度に加える。混合物を45分後に
分離し、液を250c.c.の氷冷水に注加する。半時
間かきまぜ、分離し、水洗し、乾燥し、1.338ｇ
の無定形生成物を得る。この1.23ｇを10c.c.の塩化
メチレンと半時間かきまぜ、不溶性物質を分離
し、液を活性炭で処理し、分離し、液を濃縮
乾固し、857mgの生成物を得る。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） −Ｎ−ＣＨ 3−：3.9ppm トリチルのプロトン：7.3ppm IRスペクトル（CHCl3） β−ラクタム：1769cm-1 アミド：1674cm-1 CO2 -＋芳香族：1600cm-1、1493cm-1 アミド＋複素環：1525cm-1 UVスペクトル（EtOH、HCl Ｎ／10） Max271nm E1 1＝230 工程Ｂ：３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−アミノ−
イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（分子内
塩の形で） 800mgの上で得られた生成物を８c.c.の92％酢酸
水溶液に48〜50℃に加熱することによつて溶解
し、この温度を２ 1/4時間保つ。不溶性物質を分
離し、液に150c.c.のイソプロピルエーテルを加
え、半時間かきまぜ、１時間放置し、分離し、イ
ソプロピルエーテル、次いでエチルエーテルで洗
い、乾燥し、537mgの生成物を得る。これを２c.c.
のメタノール、次いで2.5c.c.の水とともに半時間
かきまぜる。最後に、得られた325mgを２c.c.の酢
酸で溶解し、20c.c.のメタノールと４c.c.の水を滴下
する。半時間かきまぜた後、分離し、液を活性
炭で処理し、分離し、蒸発させ、得られた残留物
をメタノールで数回溶解する。175mgの白色生成
物を得る。MP258℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） チアゾール（syn）の５位プロトン：6.28ppm
シングレツト Ｎ−ＣＨ 3：3.92ppm Ｎ−ＯCH2 及びCH2−Ｓ−：4.33ppm ６及び７位Ｈ： βラクタムのＨ：〜5.38ppm IRスペクトル（ヌジヨール） βラクタム：1766cm-1 【式】：1667cm-1 CO2 ：1597cm-1 アミド：1533cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Infl223nm E1 1＝338 Max263nm E1 1＝295 ε＝17700 Infl280nm E1 1＝255 例５：３−アジドメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔２−（アミノ−
イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（分子内
塩の形で） 工程Ａ：３−アジドメチル−７−〔〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２
−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミ
ノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（分子内塩の形で） 255mgの７−アミノ−３−アジドメチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸を３c.c.の無水ホルムア
ミドとともに15分間かきまぜ、168mgのトリエチ
レンジアミンを少量づつ加える。得られた溶液に
412mgのピリジンよう化水素酸を加え、この混合
物を＋15℃に冷却し、532mgの２−（トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−アミノ−
イミノメチルチオ）エトキシイミノ〕酢酸、207
mgのピリジンよう化水素酸塩及び３c.c.のジメチル
ホルムアミドよりなる溶液を一度に加える。直ち
に412ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加
え、15℃で20分間、次いで20℃で40分間かきま
ぜ、分離する。液に100c.c.の水を加え、半時間
かきまぜ、半時間放置し、分離し、水洗し、乾燥
し、437mgの粗生成物を得る。この432mgを8.6c.c.
のクロロホルムとともに半時間かきまぜて精製す
る。分離し、液を活性炭で処理し、分離し、溶
媒を蒸発させ、350mgの生成物を得る。 IRスペクトル（CHCl3） アジド：2160cm-1 β−ラクタム：1769cm-1 アミド：1670cm-1 CO2 ：1600cm-1 アミド：1521cm-1 工程Ｂ：３−アジドメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔２−（アミノ
−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕アセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（分子
内塩の形で） 344mgの上で得た生成物と3.5c.c.の92％酢酸を46
〜50℃に２時間15分加熱する。活性炭で処理し、
さらに30分間加熱し、加熱しながら分離し、液
に80c.c.のエチルエーテルを加える。15分間放置し
た後、分離し、エーテルで洗い、159mgの生成物
を回収する。MP238℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） チアゾールの５位プロトン：6.8ppmシングレ
ツト ６位Ｈ：タブレツト5.06ppmJ＝５Hz ７位Ｈ：2H2Oで処理した後、タブレツト
5.67ppmJ＝５Hz IRスペクトル（ヌジヨール） βラクタム：1770cm-1 【式】：1667cm-1 N3 CO2 ｝：2102cm-1 Ｃ＝Ｃ：1600−1535cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Infl222nm E1 1＝325 Max261nm E1 1＝319 Infl280nm E1 1＝271 例６：３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−ア
ミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（分子内塩の形で） 工程Ａ：３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔（２−アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕
イミノ〕アセトアミド〕−セフ−３−エム−４−
カルボン酸（分子内塩の形で） 207mgの７−アミノ−３−〔（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸と1.8c.c.の
ジメチルホルムアミドを半時間かきまぜ、15℃で
90mgのトリエチレンジアミン、次いで252mgのピ
リジンよう化水素酸塩を分けて加える。この混合
物に、318mgの２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（２−（アミノ−イミノメチ
ルチオ）エトキシイミノ）酢酸、252mgのピリジ
ンよう化水素酸塩及び1.8c.c.のジメチルホルムア
ミドをかきまぜて得られた溶液を素早く加え、次
いで直ちに252mgのジシクロヘキシルカルボジイ
ミドを加える。15℃で15分間、20℃で30分間かき
まぜ、次いで不溶性物質を分離する。この液に
120c.c.の水を加え、これを15分間かきまぜ、分離
し、水洗し、乾燥する。361mgの粗生成物を得、
これを20c.c.の塩化メチレンとともに半時間かきま
ぜ、分離し、液を濃縮乾固する。その残留物を
クロロホルムで溶解し、活性炭で処理し、分離す
る。液をアルゴン雰囲気下に乾固させ、171mg
の生成物を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） β−ラクタム：1764cm-1 アミド：1667cm-1 芳香族及びCO2 ：1599cm-1、1497cm-1 アミド＋複素環：1526cm-1、1511cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max271nm E1 1＝227 ε＝19500 工程Ｂ：３−〔（２−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−５−イル）チオメチル〕−７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（２−
アミノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕
アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（分子内塩の形で） 171mgの上で得た生成物と1.71c.c.の92％酢酸を
かきまぜながら2.5時間48〜50℃に加熱する。こ
の溶液を過し、この液に30c.c.のイソプロピル
エーテルを加え、15分間かきまぜ、15分間放置し
た後分離し、イソプロピルエーテル、次いでエチ
ルエーテルで洗い、乾燥し、93mgの生成物を得
る。MP260℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） ＣH3 −C：2.67ppmシングレツト Ｎ−OCH2 及びCH2S（３位）：4.33ppm ６及び７位Ｈ：5.0〜5.83ppm チアゾールのH5：6.78ppmシングレツト IRスペクトル（ヌジヨール） β−ラクタム：1760cm-1 アミド：1660cm-1 CO2 ：1613−1595cm-1 アミド＋複素環：1531cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Infl230nm E1 1＝312 Max265nm E1 1＝307 Infl280nm E1 1＝278 例７：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−チオシ
アナトエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−チオシアナトエトキシイミ
ノ酢酸 6.83ｇの、ジクロルエタンが溶媒和した２−
（２−ヨードエトキシ）イミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異性
体、7.61ｇのチオシアン酸アンモニウム及び35c.c.
のジメチルアセトアミドを光を断つて＋15℃で
139時間かきまぜる。この溶液を氷水の浴中で冷
却し、400c.c.の蒸留水、次いで150c.c.の塩化ナトリ
ウム飽和溶液を加える。２時間かきまぜ、分離
し、水洗し、乾燥し、4.55ｇの粗生成物を得る。
酢酸エチルから２回再結晶した後、3.44ｇの所期
生成物を得る。MP＝194℃。 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
〔（２−チアシアナトエトキシ）イミノ〕アセトア
ミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル 1.69mgの上で得た生成物、0.685ｇのピリジン
よう化水素酸塩、1.16ｇの７−アミノ−３−アセ
トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル及び1.36ｇのジシクロヘキシルカル
ボジイミドを混合する。直ちに17c.c.のジメチルホ
ルムアミドを加え、16℃に30分間冷却し、不溶性
物質を分離し、液に400c.c.のエチルエーテルを
加え、５分間かきまぜ、１時間放置する。デカン
テーシヨンした後、得られたガム状物をエーテル
で洗い、次いで50c.c.のエーテルを加え固化するま
で混合する。分離、エーテルで洗い、乾燥し、
1.92ｇの粗生成物を得、これをシリカでクロマト
グラフイーし、クロロホルム／アセトニトリル混
合物（91：９）で溶離して精製する。 790mgの無定形生成物を回収する。 NMRスペクトル（CDCl3） OAc：2.0ppmシングレツト ＣＨ 2−Ｓ：3.17〜3.65ppm Ｎ−Ｏ−CH2：トリブレツト4.58ppm Ｊ＝６
Hz CH2−OAc：4.65−4.87ppm及び4.98−5.2ppm チアゾール（syn）のH5：6.77ppmシングレツ
ト IRスペクトル（CHCl3） Ｃ≡Ｎ：2156cm-1 β−ラクタム：1793cm-1 エステル＋OAc：1739−1733cm-1 アミド：1689cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max267nm E1 1＝209 ε＝19540 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−チオ
シアナトエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸 445mgの上で得た生成物を4.4c.c.のトリフルオル
酢酸を周囲温度で３分間かきまぜ、44c.c.の冷イソ
プロピルエーテルを加え、５分間かきまぜ、分離
し、イソプロピルエーテル／エチルエーテル混合
物（１：１）、次いでエチルエーテルで洗う。生
成物を0.8c.c.のメタノールに溶解し、その溶液を
８c.c.のエチルエーテルで沈殿させ、10分間のかき
まぜ、分離し、エーテルで洗い、乾燥し、199mg
の生成物を得る。MP（分解）200℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） OAc：2.03ppmシングレツト ＣH2 −Ｓ：3.17−3.83ppm チアゾール（syn）のH5：6.82ppmシングレツ
ト IRスペクトル（ヌジヨール） Ｓ−Ｃ≡Ｎ：2153cm-1 β−ラクタム：1781cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max264nm ε＝18900 例８：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−イミノ
−ヒドラジノメチルチオ）エトキシイミノ〕アセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（分
子内塩の形で） 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔２−（トリチルヒドラジノ−イ
ミノメチルチオ）エトキシイミノ酢酸（分子内塩
の形で） 7.5ｇの、ジクロルエタンが溶媒和した２−（２
−ヨードエトキシ）イミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異性体
及び13.5ｇの２−トリチルチオセミカルバジドを
45c.c.の無水ジメチルホルムアミドに溶解する。こ
の溶液を光を断つて30〜32℃に65時間加熱し、
900c.c.の水に注加し、10分間かきまぜ、60c.c.の塩
化ナトリウム飽和溶液を加え、半時間後に分離
し、水洗し、乾燥し、18.14ｇの粗生成物を得る。
この５ｇをシリカでクロマトグラフイーし、クロ
ロホルム／メタノール混合物（85：15）で溶離し
て精製し、イソプロピルエーテルで溶解し、乾燥
し、1.44ｇの生成物を得る。MP200℃。 NMRスペクトル（CDCl3） チアゾーのH5：5.87ppmシングレツト Ｎ−Ｏ−ＣH2 ：4.33ppm トリチルのＨ：7.18−7.35ppm 不安定Ｈ：5.42ppm IRスペクトル（CHCl3） NH：3392cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max278nm E1 1＝180 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−トリチルヒドラジノ−イミノメチルチオ）
エトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルよう化水素酸塩 51.3mgの上で得られた生成物、134mgのピリジ
ンよう化水素酸塩酸、268mgのジシクロヘキシル
カルボジイミド、227mgの７−アミノ−３−アセ
トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル及び３c.c.の無水ジメチルホルムアミ
ドを周囲温度で20分間かきまぜる。10c.c.の塩化メ
チレンを加え、生じたジシクロヘキシル尿素を分
離し、液を減圧下に濃縮し、その残留物を40c.c.
のイソプロピルエーテルとともに５分間かきま
ぜ、デカンテーシヨンする。得られた樹脂状物を
40c.c.のイソプロピルエーテル／エチルエーテル混
合物（１：１）で溶解し、すり砕き、20分間かき
まぜ、分離し、イソプロピルエーテルで洗い、次
いで乾燥する。680mgの生成物を得る。MP（分
解）＝162℃。 IRスペクトル（CHCl3） NH：3391cm-1 Ｃ＝Ｏ：1782cm-1 エステル及びOAc：1736−1730cm-1 芳香族：1594cm-1、1576cm-1、1496cm-1 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−イミ
ノ−ヒドラジノメチルチオ）エトキシイミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（分子内塩の形で） 0.94ｇの上で得た生成物、9.4c.c.のぎ酸及び4.7
c.c.の水を50℃に45分間かきまぜる。周囲温度に冷
却し、分離し、液を濃縮乾固する。その残留物
を９c.c.のトリフルオル酢酸で溶解し、４分間かき
まぜる。不溶性物質を分離し、液に90c.c.のイソ
プロピルエーテルを加え、５分間かきまぜ、沈殿
を分離し、イソプロピルエーテルで洗い、最少量
のメタノールで溶解し、エチルエーテルで沈殿さ
せる。282mgの粗生成物を得る。558mgの上記のよ
うにして製造した生成物を７c.c.の水に懸濁させ、
ピリジンをPH6.6となるまで加える。微量の不溶
性物質を過し、液を減圧下に濃縮乾固する。
この残留物を５c.c.のエチルエーテルで溶解し、す
り砕く。 得られた沈殿を分離し、エーテルで洗い、500
mgの生成物を得、これを５c.c.のメタノール中で10
分間かきまぜ、不溶性物質を分離し、エチルエー
テルでペースト状にして96mgの生成物を得る。
MP（分解）＝210℃。 母液から66mgの同一生成物を回収する。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） OAc：2.03ppmシングレツト Ｎ−Ｏ−ＣH2 ：4.25ppm チアゾールのH5：6.78ppmシングレツト UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max262nm E1 1＝301 ε＝16800 この例の出発時で用いたトリチルチオセミカル
バジドは、次のように製造した。 100c.c.のジメチルアセトアミドを9.11ｇのチオ
セミカルバジドと27.9ｇの塩化トリチルにかきま
ぜながら素早く加える。温度を＋15℃に保ち、13
c.c.のトリエチルアミンを滴下し、この溶液を15℃
で１時間放置し、トリエチルアミンによりPHを約
７に調節し、次いで２の水と氷の混合物上に注
ぐ。半時間かきまぜた後、分離し、水洗し、50℃
で減圧下に乾燥し、31.3ｇの生成物を得る。MP
＝194℃。 29.3ｇの上記生成物を90c.c.の酢酸エチルととも
に半時間かきまぜ、分離し、酢酸エチルで洗い、
次いで乾燥する。25.05ｇの生成物を得る。MP＝
208℃。 NMRスペクトル（CDCl3） 不安定Ｈ：5.08ppm、6.92ppm、6.33ppm トリチルのＨ：7.3ppm IRスペクトル（CHCl3） ＝Ｃ＝NH2：3505cm-1 UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max245nm E1 1＝405 例９：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオル
メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸、syn異性体 工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ジフルオルメトキシイミノ）酢
酸エチル、syn異性体 ３ｇの２−ヒドロキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル塩
酸基、syn異性体、20c.c.の2N水酸化ナトリウム及
び20c.c.の100゜エタノールを５分間かきまぜる。ナ
トリウム塩が沈殿する。60c.c.のジオキサンを添加
して溶解し、良くかきまぜながらモノクロルジフ
ルオルメタンを30分間にわたつて吹き込む。次い
で20c.c.の2N水酸化ナトリウム、20c.c.の100゜エタ
ノール及び60c.c.のジオキサンを加え、吹き込みさ
らに30分間続ける。次いで6.7ｇの重炭酸ナトリ
ウムを加え、周囲温度で15分間かきまぜる。微量
の不溶性物質を分離し、液を40℃を超えない温
度で且つシロツプ状の粘稠度となるまで減圧下に
濃縮する。クロロホルムで希釈し、デカンテーシ
ヨンし、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗い、乾燥し、蒸発乾固し、ベンゼンを溶離
液としてシリカでクロマトグラフイーする。652
mgの白色樹脂状物を回収する。 NMRスペクトル（CDCl3） ＣＨF2：5.55−6.75−7.95ppm チアゾール（syn）のH5：6.77ppmシングレツ
ト UVスペクトル（EtOH） Max308nm E1 1＝80 ε＝4100 IRスペクトル Ｃ＝NOR：1141cm-1 CHF2：1145cm-1−1117cm-1 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ジフルオルメトキシイミノ）酢
酸、syn異性体 51mgの上で得た生成物を0.05c.c.のジオキサン、
0.35c.c.の100゜エタノール及び0.1c.c.の1N水酸化ナ
トリウムをかきまぜる。微量のガム状物が生成す
るが、これを0.1c.c.の100゜エタノールで溶解する。
密封し、40℃に2.5時間加熱し、良くかきまぜな
がら周囲温度で一液放置する。生じた沈殿を分離
し、数滴のジオキサン／エタノール混合物（１：
７）、次いでエーテルで洗い、25mgのNa塩を得、
これを１c.c.のクロロホルムと１c.c.の水で溶解し、
1N塩酸をPH２までで加える。激しくかきまぜ、
クロロホルムをデカンテーシヨンし、水洗し、乾
燥し、蒸発乾固し、16mgの白色樹脂状物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3） CHF2：5.4−6.6−7.8ppm チアゾール（syn）のH5：6.72ppmシングレツ
ト OH及びNH：9.33及び10.25ppm 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
ジフルオルメトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル、syn異
性体 氷浴中で820mgの工程Ｂにおけるようにして得
た生成物、492mgの３−アセトキシメチル−７−
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル及び16c.c.のクロロホルムをかきまぜる。390mg
のジシクロヘキシルカルボジイミドを含有する２
c.c.のクロロホルム溶液を滴下する。周囲温度で１
時間半放置し、次いで生じたジシクロヘキシル尿
素を分離する。液を減圧下に蒸発し、シリカで
クロマトグラフイーし、塩化メチレン／酢酸エチ
ル混合物（94：６）で溶離する。574mgの白色樹
脂状物を得る。 NMRスペクトル（CDCl3） ｔ−ブチル：1.54ppmシングレツト OAc：2.0ppmシングレツト CHF2：5.6−6.8−8.0ppm チアゾール（syn）のH5：6.92ppmシングレツ
ト UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max262nm E1 1＝217 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオ
ルメトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、syn異性体 0.32ｇの上で得た生成物と1.6c.c.の純トリフル
オル酢酸塩を周囲温度で３分間かきまぜる。16c.c.
のイソプロピルエーテルとエチルエーテルとの冷
混合物（１：１）上に注加し、15分間かきまぜ
る。分離し、エーテル混合物、次いで純エチルエ
ーテルで洗い、130mgの白色生成物を得る。MP
（分解）176℃。 NMRスペクトル（（CD3）2SO） OAc：2.03ppmシングレツト CHF2：5.95−7.13−8.23ppm チアゾール（syn）のH5：7.05ppmシングレツ
ト UVスペクトル（EtOH−HCl Ｎ／10） Max278nm E1 1＝265 IRスペクトル（ヌジヨール法） β−ラクタム：1777cm-1 OAc：1726cm-1 −CC＝NOR：1031cm-1 例 10 下記の処方の注射用調合剤を調製した。 Ａ ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（アミ
ノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（syn異性体）…500mg 無菌水性補助剤…５c.c.とするに要する量 Ｂ ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオル
メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（syn異性体）…500mg 無菌水性補助剤…５c.c.とするに要する量 例 11 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調製
した。 Ａ ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔２−（アミ
ノ−イミノメチルチオ）エトキシ〕イミノ〕ア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
（syn異性体）…250mg 補助剤…１個400mgまでのカプセルとするに要
する量 Ｂ ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオル
メトキシイミノ〕アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（syn異性体）…250mg 補助剤…１個400mgまでのカプセルとするに要
する量 本発明の化合物の薬理学的研究 インビトロでの活性 液体媒質中での希釈法 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C（μｇ／cm3で表わされ
る）を決定せしめる。 下記の結果が得られた。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 インビボでの活性 Ａ Escherichia Coli TO26B6による実験的感染 例１の化合物の活性をマウスにおける
Escherichia Coliの実験的感染について研究し
た。蒸留水で1/5まで希釈した、パスツール研究
所からのEscherchia Coli TO26B6株の栄養肉汁
中の22時間経時培養物0.5c.c.を平均体重21.5ｇの
10匹を一群とするマウス群に腹腔内注射すること
により感染させた。 注射してから１時間、５時間及び24時間後に所
定量の化合物を皮下注射により投与した。 死亡数を８日間記録した。 結果は次の通りであつた。 【表】 Ｂ Proteus Mirabilisによる実験的感染 例１の化合物の活性をマウスでのProteus
Mirabilisによる実験的感染について研究した。 平均体重21.5ｇの10匹を一群とするマウス群
に、1/10まで希釈したProteus Mirabilis A235
株のオキソイド肉汁の22時間培養物0.5c.c.を腹腔
内注射により感染させた。 注射してから１時間、４時間及び24時間後に所
定量の化合物を皮下注射により投与した。 結果は次の通りであつた。 【表】 Ｃ Proteus Morganii A236による実験的感染 例１の化合物の活性をマウスでのProteus
Morganii A236の実験的感染で研究した。平均
体重20.5ｇの10匹を一群とするマウスのパツチ
に、1/10まで希釈したPH７の培地での培養物0.5
c.c.を腹腔内注射で投与した。 注射してから１時間、５時間及び24時間後に所
定量の化合物を皮下注射により投与した。 下記の結果が得られた。 【表】 Ｄ Klobsiella Pneumoniaeによる実験的感染 例１の化合物の活性をマウスでのKlobsiella
PneumoniaeNo.25145の実験的感染について研究
した。平均体重21ｇの10匹を一群とするマウスの
パツチに、1/1500まで希釈したPH６の培地での培
養物0.5c.c.を腹腔内注射により感染させた。 注射してから１時間、５時間及び24時間後に所
定量の化合物を皮下注射により投与した。 下記の結果が得られた。 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔ここで、ＲはRa（ここでRaは基−（CH2）o−
    Ｓ−R2（ここでR2は次の基【式】又は 【式】（これらの基はプロトン化さ れた形であつてよい） を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
    す）を表わすか、或るいは ＲはRb（ここでRbは基−（CH2）o−Ｓ−CN（こ
    こでｎは１〜４の整数を表わす）か又は基−
    CHF2を表わす）を表わし、 R1は、 CH2−Ｓ−R′（ここでR′は低級アルキル基で置
    換されていてもよいチアジアゾリル又はテトラゾ
    リル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、 又は アジドメチル基 を表わし、 Ａは、水素原子又は容易に解裂できるエステル
    基を表わすか、或るいはＲがRaを表わすときは
    基CO2Aは陰イオン−CO2 -を表わすこともでき、
    或いはＲがRbを表わすときはＡは等価のアルカ
    リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
    ニウム又は有機アミノ塩基も表わすことができ
    る〕 の化合物、syn異性体及び式の化合物の有機又
    は無機酸との付加塩。 ２ R1が 基−CH2−Ｓ−R″（ここでは１−メチル−１
    （Ｈ）−テトラゾリル又は２−メチル−１，３，４
    −チアジアゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、又は アジドメチル基 の表わす特許請求の範囲第１項記載の式の化合
    物及びその有機又は無機酸との付加塩。 ３ Ｒがプロトン化されていてもよい基
    【式】か又は基−CHF2を表 わし、R1が１−メチル−１（Ｈ）−テトラゾリル
    チオメチル若しくは２−メチル−１，３，４−チ
    アジアゾリルチオメチル基、アセトキシメチル基
    又はアジドメチル基を表わす特許請求の範囲第１
    項記載の式の化合物。 ４ ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−ア
    ミノチアゾール−４−イル）−２−［２−（アミノ
    −イミノメチルチオ）］エトキシイミノ］アセト
    アミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸（syn
    異性体）、その分子内塩、その無機又は有機酸と
    の塩及びその容易に解裂できる基を持つエステル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ３−アセトキシメチル−７−［［２−（２−ア
    ミノチアゾール−４−イル）−２−ジフルオルメ
    トキシイミノ］アセトアミド］セフ−３−エム−
    ４−カルボン酸、（syn異性体）、そのアルカリ金
    属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
    ム及び有機アミノ塩基との塩、並びにその容易に
    解裂できる基を持つエステル、並びにこれらの無
    機又は有機酸との塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ６ 次の一般式 ［ここで、ＲはRa（ここでRaは基−（CH2）o−
    Ｓ−R2（ここでR2は次の基【式】又は 【式】 （これらの基はプロトン化された形であつてよ
    い） を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
    す）を表わすか、或るいは ＲはRb（ここでRbは基−（CH2）o−Ｓ−CN（こ
    こでｎは１〜４の整数を表わす）か又は基−
    CHF2を表わす）表わし、 R1は、 基−CH2−Ｓ−R′（ここでR′は低級アルキル基
    で置換されていてもよいチアジアゾリル又はテト
    ラゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、 又は アジドメチル基 を表わし、 Ａは、水素原子又は容易に解裂できるエステル
    基を表わすか、或るいはＲがRaを表わすときは
    基CO2Aは陰イオン−CO2 -を表わすこともでき、
    或いはＲがRbを表わすときはＡは等価のアルカ
    リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
    ニウム又は有機アミノ塩基も表わすことができ
    る］ の化合物、syn異性体及び式の化合物の有機又
    は無機酸との付加塩を製造する方法であつて、 次式 ［ここで、R′2は水素原子又はアミノ基の保護
    基を表わし、 A1は水素原子又は容易に解裂できるエステル
    を表わし、 R1は上で記載の意味を有し、 R3は水素原子か又はR′3（ここでR′3は基−
    （CH2）o−Hal（ここでｎは１〜４の整数を表わ
    し、Halはハロゲン原子を表わす）を表わす）を
    表わす］ の化合物を、 (i) R3が水素原子を表わすときは、式 Hal1−CHF2 （ここでHal1は塩素又は臭素原子を表わす）
    の化合物で処理して次式 （ここで、A1，R1及びR′2は上記の意味を有
    する） の生成物をえるか、或るいは (ii) R3がR′3を表わすときは、チオ尿素又は次式 （ここで、R4はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又は次式 Ｎ≡Ｃ−Ｓ−R5 （ここで、R5はアンモニウム基又はアルカ
    リ金属原子を表わす） の化合物で処理して次式′ （ここで、R1，R′2及びA1は上記の意味を有
    し、Rcは基【式】 【式】 又はニトリルを表わす） の生成物を得、ここでR′2及びA1がそれぞれ水
    素原子を表わす式の生成物並びにR′2及びA1
    がそれぞれ水素原子を表わし且つRcが基 と異なる式′の生成物は、Ａが水素原子を表
    わし且つＲが基 を表わさない式の化合物に相当するものであ
    り、所望ならばこれらをエステル化し或るいは
    塩基又は酸で塩形成し、また置換基R′2又はA1
    の少なくとも１個が水素原子と異なる式又は
    ′の生成物並びにRcが基 を表わす′の生成物は、加水分解剤、水添分
    解剤及びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種
    又はそれ以上の試剤で処理して次の一般式′ （ここで、Ｒ及びR1は上で記載の意味を有
    する）の生成物（これは、Ａが水素原子を表わ
    す式の化合物に相当する）を得、所望ならば
    式′の生成物をエステル化し或るいは塩基又
    は酸で塩形成することを特徴とする、式の化
    合物及びその付加塩の製造法。 ７ 置換基R2がトリチル、クロルアセチル、ｔ
    −ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
    カルボニル及びベンジルオキシカルボニル基より
    なる群から選ばれる化合物が用いられることを特
    徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ 次の一般式 ［ここで、ＲはRa（ここでRaは基−（CH2）o−
    Ｓ−R2（ここでR2は次の基【式】又は 【式】 （これらの基はプロトン化された形であつてよ
    い） を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
    す）を表わすか、或るいは ＲはRb（ここでRbは基−（CH2）o−Ｓ−CN（こ
    こでｎは１〜４の整数を表わす）か又は基−
    CHF2を表わす）表わし、 R1は、 基−CH2−Ｓ−R′（ここでR′は低級アルキル基
    で置換されていてもよいチアジアゾリル又はテト
    ラゾリル基を表わす）か、 アセトキシメチル基か、 又は アジドメチル基 を表わし、 Ａは、水素原子又は容易に解裂できるエステル
    基を表わすか、或るいはＲがRaを表わすときは
    基CO2Aは陰イオン−CO2 -を表わすこともでき、
    或いはＲがRbを表わすときはＡは等価のアルカ
    リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
    ニウム又は有機アミノ塩基も表わすことができ
    る］ の化合物、syn異性体及び式の化合物の有機又
    は無機酸との付加塩を製造する方法であつて、 次式 ［ここで、R′2は水素原子又はアミノ基の保護
    基を表わし、R3は水素原子か又はR′3（ここでR′3
    は基−（CH2）o−Hal（ここでHalはハロゲン原子
    を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす）を表わ
    す）を表わす］ の化合物を、 (i) R3が水素原子を表わすときは、式 Hal1−CHF2 （ここでHal1は塩素又は臭素原子を表わす）
    の化合物で処理して次式 （ここで、R′2は上記の意味を有する） の生成物を得るか、或るいは (ii) R3がR′3を表わすときは、チオ尿素又は次式 （ここで、R4はアミノ基の保護基を表わす） の化合物又は次式 Ｎ≡Ｃ−Ｓ−R5 （ここで、R5はアンモニウム基又はアルカ
    リ金属原子を表わす） の化合物で処理して次式′ （ここで、R′2は上記の意味を有し、Rcは基
    【式】【式】又はニト リルを表わす） の生成物を得、式及び′の生成物をそのま
    まで又は官能性誘導体の形で次式 （ここで、A1は水素原子又は容易に解裂で
    きるエステルを表わし、R1は上で記載の意味
    を有する） の化合物と反応させて、それぞれ次式及び
    ′ （ここで、R1，R′2，Rc及びA1は上記の意
    味を有する） の生成物を得、ここでR′2及びA1がそれぞれ水
    素原子を表わす式の生成物並びにR′2及びA1
    がそれぞれ水素原子を表わし且つRcが基 と異なる式′の生成物は、Ａが水素原子を表
    わし且つＲが基 を表わさない式の化合物に相当するものであ
    り、所望ならばこれらをエステル化し或るいは
    塩基又は酸で塩形成し、また置換基R′2又はA1
    の少なくとも１個が水素原子と異なる式又は
    ′の生成物並びにRcが基 を表わす式′の生成物は、加水分解剤、水添
    分解剤及びチオ尿素よりなる群から選ばれる１
    種又はそれ以上の試剤で処理して次の一般式
    ′ （ここで、Ｒ及びR1は上で記載の意味を有
    する）の生成物（これは、Ａが水素原子を表わ
    す式の化合物に相当する）を得、所望ならば
    式′の生成物をエステル化し或るいは塩基又
    は酸で塩形成することを特徴とする、式の化
    合物及びその付加塩の製造法。 ９ 置換基R′2がトリチル、クロルアセチル、ｔ
    −ペンチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシ
    カルボニル及びベンジルオキシカルボニル基より
    なる群から選ばれる化合物が用いられることを特
    徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。
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