JPH02124898A - プリン塩基を有する新規化合物、その用途及び中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の新規化合物は、抗ウィルス作用を有し医薬品と
して期待される。

〔従来の技術〕

プリンヌクレオシドであるアデノシンから、８、−アジ
ドおよび８−アミノアデノシンを合成する方法（Ｊ、　
Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　８７．１７７２　（
１９６５））が知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ウィルス怒染症分野においては、その性質が千差万別で
あるため、その治療には常に新規物質が要望されている
。

（課題を解決するための手段〕 本発明者らは種々研究した結果、式（１）（式中、Ｒは
アジド基またはアミノ基を示す、）で表されるプリン塩
基を存する新規化合物及びその薬理学上許容される塩が
抗ウィルス作用を有し、抗ウィルス剤の有効成分となる
ことを見出し本発明を完成した。

（式中、Ｘは臭素、塩素等のハロゲン原子を、Ｙはアセ
チル基等のアシル基を示す）で表される化合物に関する
。

化合物（１）は酸と塩を形成するが、塩を形成するため
の酸としては、薬理学上許容される酸であればよ（、例
えば、塩酸、硫酸、リン酸などが好ましい。

本発明化合物（１）は、アデニン塩基を有する化合物（
２）（特開昭６１−２９３９９２号参照）を原料として
、例えば下記に示す反応経路を経て合成することができ
る。

−〉 即ち、化合物（２）をトリエチルアミン存在下で無水酢
酸と反応させて化合物（３）を得、次いでクロロホルム
中Ｎ−ブロムアセトアミドで臭素化して本発明化合物（
４）を得る。

次にエタノール中アジ化ナトリウムを反応させて化合物
（５）とした後、メタノール中アンモニアを反応させて
水酸基の保護基を除去することにより、本発明化合物の
１つである化合物（１ａ）を得ることができる。もう１
つの本発明化合物（１ｂ）は、化合物（１ａ）を水−メ
タノール中、パラジウム−炭素触媒存在下、水素ガスで
還元することにより得ることができる。

なお、上記反応は一興体例として挙げたが、化合１７１
（２）の水酸基は常法どおりアシル化して保護基を導入
し、更に８位をハロゲン化することにより本発明化合物
（４′）を得ることが出来、これを更に同様に反応させ
ると化合物（ｌａ）　、（ｌｂ）を得ることが出来る。

この様にして得られた化合物（１）（以下、その塩も含
む）は、後記の如く抗ウィルス作用を有する医薬品とし
て極めて有用である。医薬品として使用する場合の製剤
化および投与方法は従来公知の種々の方法が適用できる
。即ち、投与方法としては注射、経口、直腸投与などが
可能である。

製剤形態としては注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、坐剤
などの形態がとり得る。

製剤化の際には化合物（１）に悪影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の補助剤、即ち、担体やその他
の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化荊、乳化剤等が
必要に応じて使用されうる。

製剤において、化合物（１）の含量は製剤形態等により
広範囲に変えることが可能であり、一般には化合物（り
を０．０１〜１００％（重量）、好ましくは０．１〜７
０％（重量）含有し、残りは通常医薬用に使用される担
体その他の補助剤からなる。

化合物（１）の投与量は症状等により異なるが、成人１
人１日当り０．０１〜８００　ｒｒｔ程度である。遠投
を必要とする場合には用量をおさえることが好ましい。

化合物（１）の製剤化には通常、塩酸塩や硫酸塩などの
医薬用に許容される塩の形で用いられる。

本発明の抗ウィルス剤は次のようなウィルスに対し使用
できる。

ポックスウィルス ヘルペスウィルス（サイトメガロウィルスなど）アデノ
ウィルス バボバウイルス ヘパドナウィルス（Ｂ型肝炎ウィルスなど）パルボウイ
ルス ラブドウィルス バラミクソウィルス アレナウイルス レトロウィルス（ＨＩ　Ｖウィルスなど）コロナウィル
ス プニャウイルス トガウィルス ピコルナウィルス レオウィルス 〔作用〕 次に本発明化合物（１）の抗ウィルス活性及び急性致死
量について示す。

（１）サイトメガロウィルス抑制作用 人胎児線維芽細胞の単層を存する３５ｍ５＋デイシエ（
ｄｉｓｈ）にサイドメガロンウィルス（ＡＯ１６９株）
！００Ｐ　Ｆ　Ｕ　（Ｐｌａｑｕｅ　ＦｏｒｍｌｎｇＵ
ｎｉｔ）を感染させ、１時間吸着後、各）】度の化合物
（１）を含む培地〔０，５％アガロース（ａｇａｒｏｓ
ｅ）、２％生胎児血清（ｆｅｔａｌｃａｌｆ　ｓｅｒｕ
ｍ）　）で重層し、３７℃、５％（ｖ／ｖ）の炭酸ガス
フ卵器中にてｌＯ日間培養した後プラーク（Ｐｌａｑｕ
ｅ）形成を測定し、５０％抑制値（ＩＣｓ’）を求めた
。その結果を表１に示した。

表１　化合物（１）の抗サイトメガロウィルス活性 （２）Ｂ型肝炎ウィルス抑制作用 活性Ｂ型肝炎ウィルスを産生放出する培養肝細胞株ＨＢ
６１１（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｌ
、　ＵＳＡ、　８４゜４４４　（１９８７））をＤａｌ
ｂｅｃｃｏに従い−ｏｄｉｆｉｅｄ　Ｉｌ：ａｇｌｅ培
地（ＧＩＢＧＯ）中にて１０％子牛脂児血清、２００　
μｇ／ｄ０４１Ｂ、ペニシリンおよびストレプトマイシ
ン（各１００　μ／−）存在下に３７℃、５坏ＣＯ，を
用いて培養する。６穴プレートに５　Ｘ　ｌｏ’ｃｅｌ
ｌ／穴（３５１１１）となるよう接種し、１〜２日後５
０％コンフルエントとなったところで各濃度の化合物（
１）を加えて培養、以降３日毎に同じ濃度に薬剤を含む
培地と交換しつつ１５日間培養を続けた後培地を除去す
る。

細胞を０，５−のリシスバ７　バー　（ＬＹ！ｌｓ　ｂ
ｕｆｆｅｒ）（１０ｓＭ　Ｔｒｌｓ　ＨＣＩ　ｐＨ７，
８１５ｍＭ　ＮａｔＥＤＴＡ　、　　１％５ＯＳ１０、
ＩＱｒ／　ｍｌ　Ｐｒｏｎａｓｅ　Ｋ）　　にて３７℃
ｌｈｒ処理して溶解し、得られたＤＮＡをＲＮａｓｅ処
理、フェノール・クロロホルム処理エタノール沈澱法に
より純化した４次いで５μ、　ＤＮＡをＨｉｎｄ　ｍ処
理し、サザン法ニヨって２１ｐ　−標ｆｉＢ型肝炎ウィ
ルスＤＮＡをプローブとしてＤＮＡのパターンを分析し
た。

その結果を表２に示した。

表２ 化合物（１ の抗Ｂ型肝炎ウイルス活性 （３）急性致死量 雌性ＣＤＦ　、マウス（体重２２−２５ｇ）を用い、化
合物（ｌａ）、化合物（１ｂ）の腹腔内投与における急
性致死量を求めた。

両物質を２０％に希釈した溶媒（体積比３５：６５のＤ
ＭＳＯとＴｗｅｅｎ　８０の混和溶液）に溶解し、それ
ぞれ公比２で１５０■／ｋｇから１２００■／ｋｇまで
の投与量を単回投与し、１４日目間観察した結果、化合
物（１ａ）では３００ｇ／ｋｉｒ以下に、化合物（１ｂ
）では６００　ｔｔ　／　ｋ＋ｒ以下に死亡を認めなか
った。

〔発明の効果〕

上記の結果から明らかなように本発明の式（１）で示さ
れる化合物は抗ウィルス活性を有し、又、低毒性であり
、かつ従来の核酸系抗生物質とその化学構造を異にする
ことから、新たな作用機作を有する新規抗ウィルス剤と
して期待されるものである。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例を挙げて具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ９−　（（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−３’、４’−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−２′−オキセタニル］８−ア
ジドアデニン〔化合物（ｌａ）　）の合成９−　（（２
’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−３’、４’−ビス（アセトキ
シメチル）−２′−オキセタニル〕８−アジドアデニン
〔化合物（５））０．４ｇをアンモニア飽和メタノール
２０−に溶解させ室温で１６時間攪拌した０反応終了後
、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。

クロロホルム／メタノール＝９　溶出部より化合物（ｌ
ａ）　を０．２９ｇ得た。

腸、ｐ、　１８２℃（分解） ＩＲ（Ｋｌｌｒ、ｃｍ−’）　　３４１０．　３３２５
．　３１２５．　２１７０．　１６５７゜１６０Ｂ、　
　１５１５．　１４０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ、Ｐｐｌｍ）　　８．１４（ｓ、Ｉ
Ｈ）、　　６．２９（ｄ、ＬＨ）。

４．６４（ｍ、ＬＨ）、　　４．２３（ｍ＋ＩＨ）、　
３．９６（ｍ、２Ｈ）。

３．７６（ｄ、２Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）　　　２９３（門＋１ｌ）−、２６７、
１５１実施例２ ９−　（（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−３’、４’−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−２′−オキセタニル〕８−ア
ミノアデニン〔化合物（ｌｂ）　）の合成化合物（ｌａ
）　０．１７ｇを５０％メタノ〜ル水溶液６〇−に溶解
し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加えて室温で水
素ガスを１時間吹込んだ０反応終了後、反応液を濃縮し
残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール−２，Ｒｆ−０，２３）で精
製し化合物（１ｂ）を０．１１ｇ得た。

曽、ｐ、　　１９６〜１９７　℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋ｍ−’）　３４２５（ｓｈ）、　
３３２５．３１８５．１６４５゜１５６０、　１４０５ ＮＭＲ（ＣＤｓＯ［１，ｐｐｍ）　　７．９９（ｓ、Ｌ
Ｈ）、　　６．５１（ｄ、ＩＨ）。

４．６５（ｄｔ、ＩＢ）、　　４．１４（ｍ、ＩＢ）、
　　３．９６（ｄｄ、ＩＨ）３．７８（ｎ＋、２８）、
　　３．３１（ｍ、ＩＨ）ＭＳ（ＦＡＢ）　　２６７（
Ｍ＋１”　、　１５１実施例３ （Ａ）　９−　（（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−３’、
４’−ビス（アセトキシメチル）−２′−オキセタニル
〕−アデニン〔化合物（３）〕の合成 ９−　（（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−３’、４’−ビ
ス（ヒドロキシメチル）−２′−オキセタニル〕アデニ
ン〔化合物（２）　）　２．５１ｇ、　４−ジメチルア
ミノピリジン０．０９ｇ、　　）リエチルアミン２．６
ｇおよび無水酢酸２．４ｇをアセトニトリル１４０ｄ中
に加えて室温で３時間攪拌した０反応終了後、反応液を
濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、クロロホルム／メタノール−４９溶出部より化合
物（３）を３゜３４ｇ得た。

鋼、ｐ、　８０〜８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　３４５０（ｓｈ）、　３３
２０．３１７５．１７４５１６Ｂ０．　１６４０．　１
６０５．　１２４ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１ｚ、ｐｐｍ）８．
３７（ｓ、ＩＨ）、　　８．２０（ｓ、１）１）。

６．４６（ｄ、ＩＨ）、　　５．８４（ｂｒ、ｓ、２Ｈ
）、　　４．７９（ｓ、ＬＨ）。

４．５３（ｄｄ、２Ｈ）、　　４．４３（ｄｄ、０１）
、　　４．３３（ｄｄ、１）１）。

３．９８（ｍ、１８）、　　２．１７（ｓ、３Ｈ）、　
　２．１１（ｓ、３８）ＭＳ（ＦＡＢ）　　　３３６（
Ｍ＋Ｈ）４　　１３６（Ｂ）　９−　（（２’Ｒ，３’
Ｒ，４’５）−３’、４’−ビス（アセトキシメチル）
−２′−オキセタニル〕−８−ブロムアデニン〔化合物
（４）〕の合成化合物（３）　３．３ｇおよびＮ−ブロ
ムアセトアミド４．５ｇをクロロホルム５０１Ｒ１中で
１６時間還流した０反応終了後、反応液を濃縮し残渣を
酢酸エチル１５〇−に溶解して、１０％ハイドロサルフ
ァイドナトリウム水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後無水ｆｉ？酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製し、クロロホルム／メタノール−９
９溶出部より化合物（４）を２．７ｇ得た。

ＴＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　３４２０．１？４２．１６
４０．１５９７．１２４ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、　ｐｐ
ｍ）　　８．３６（ｓ、ＬＨ）、　　６．４１（ｄ、Ｉ
Ｈ）。

５．８８（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、　５．００（ｍ、ＬＨ）
、　４．８５（Ｉｌ、ＩＨ）。

４．７２（ｍ、ＩＨ）、　　４．６２（ｄｄ、ＩＨ）、
　　４．３８（ｄｄ、ＩＨ）。

４．３０（ｄｄ、ＩＨ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．
０８（ａ、３Ｈ）月５（ＦＡＢ）　　　４１６，４１４
　　（月十Ｈ）′″　、２１６，２１４（Ｃ）　９−　
（（２’Ｒ，３’Ｒ，４’Ｓ）−３’　、４’−ビス（
アセトキシメチル）−２′−オキセタニル〕−８−アジ
ドアデニン〔化合物（５）〕の合成化合物（４）　１．
３６ｇをエタノール４ｏ−に溶解し、アジ化ナトリウム
０．２２ｇの水０．５−溶液を加えて２４時間還流後、
溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解して水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム／メタノール−９９溶出部より化合物
（５）を０．９ｇ得た。

翔、ｐ、　１２９〜１３１　℃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　３４２０．３３２０．３１
８０．２１６０．１？４０゜１６４５、１５２３．１３
８２．１２５ＯＮＭＲ（Ｃ［１Ｃ１ｓ、　ｐｐｍ）　８
．３１（ｓ、　ＩＨ）、　６．２４（ｄ、　ＬＨ）。

５．４１（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、　４．７９（ｄｄ、　１
Ｍ）、４．６９（＋、２Ｈ）。

４．５８（ｄｃｌ、ＩＨ） ４．２９（ｓ、２１（）。

２．１２（ｓ、３Ｈ）。

２．０９（ｓ、３Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ） ３７７　（Ｍ　＋　Ｈ）”

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアジド基またはアミノ基を示す。）で表さ
   れるプリン塩基を有する新規化合物及びその薬理学上許
   容される塩。 ２、第１項記載の新規化合物又はその薬理学上許容され
   る塩を有効成分とする抗ウィルス剤。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはアシル基を示す）で
   表される化合物。