JPH02129122A - 抗癲癇ピラゾロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はその抗痙彎活性のため癲燗の治療に有用なある
種のピラゾロピリジンカルシウムチャンネルｉ４鎖剤の
用途に関するものである。

カルシウムチャンネルの封鎖剤は、抗痙彎活性を有する
ことを示唆する証拠がある。これは真実かもしれないが
、血液脳関門を通過するカルシウムチャンネル封鎖剤は
少ししかない。抗痙彎活性はニフェジピンについて実証
されているが、抗痙筆削としてのその使用は完全には実
証されていない。本発明者は抗痙筆削として有効な、従
って癲廖の治療に有用なカルシウムチャンネル封鎖剤の
類を本発明において発見した。

本発明は式 ％式％ の薬理学的に活性な４，７−シヒドローピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジンの類の抗癲癲用途に間するものである
〔式中 Ｒは水素、（ｃ、−ｃｅ）アルキル、（Ｃ１−Ｃ，）ア
ルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、任意付加的
に１．２叉は３個の（ＣＩ−Ｃ，ｌ）アルキル、（Ｃｔ
−Ｃａ）アルコキシ、シクロ、フルオロ、ブロモ、ニト
ロ、及び（−−Ｃｅ）アルコキシカルボニルから選ばれ
る＃Ｌ喚基て置換されることもあり得るフェニル、又は
フェニル（ＣＩ−Ｃ４）アルキルであって、フェニルが
任意付加的に上記の様に置換されることもあり得るもの
であり、 Ｒ１は水素、（ＣＩ−Ｃ１３）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６
）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ？）シクロアルキル、（Ｃ１
−Ｃ，）アルコキシカルボニル、任意付加的に上記の様
に置換されることもあり得るフェニル、又は任意付加的
に上記の様に置換されることもあり得るフェニル（Ｃ１
−Ｃ４）アルキルであり、 Ｒ２は任意付加的に（Ｃ１−ｃｎ）アルキル、（Ｃｔ−
Ｃ４）アルコキシ、八〇（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８
）アルコキシカルボニル、及び式５（０）ｎ−（Ｃｔ−
Ｃｏ）アルキル（式中ｎはＯ又は整数１又は２を表わす
）から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されるこ
ともあり得るフェニルを表わすか、又はＲ２はペンタフ
ルオロフェニル基、α−又はβ−ナフチル基、フラニル
又はチエニルなとの芳香族５〜６員複素環、式 又は式 の基であり、 Ｒ３は（ｃ、−ｃｏ）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケ
ニル、任意付加的に上記の様に置換されることもあり得
るフェニル、及び上記の様に任意付加的に置換されるこ
ともあり得るフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１
−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃｏ）アルキル、アミノ
（（、−Ｃ，）フルキル、モノ−又はジー（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルアミノ（ＣＩ−Ｃ６）アルキル、ここてｍは
３．４、及び５、から選ばれる整数であり、−ＣＨ２−
基の一つは０、Ｓ、及びＮから選ばれる複素原子によっ
て置き換えることが出来、Ｒ４は水素、（Ｃｔ４４）ア
ルキル又はベンジルである〕又は生理的に受け入れられ
るその塩。

（Ｃ，−ＣＯ）アルキル基には、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、などが含まれる。

（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基及び（Ｃ，−Ｃ，）アルコキ
シ基は、（ＣＩ−Ｃｏ）アルキル基及び（Ｃ１−Ｃｏ）
アルコキシ基の定義にそれぞれ含まれる１〜４個の炭素
原子の基である。

（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及び
シクロへブチル基である。

（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシ
基が含まれる。

「ハロ」という用語はクロロ、ブロモ、及びフルオロか
ら選ばれるハロゲン原子を表わし、一方ハロ（ｃ、−ｃ
４）アルキル基は水素原子の幾つか又は全てがハロゲン
原子で置き換えられている１〜４個の炭素原子のハロゲ
ンアルキル基である。ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の
代表例はトリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル
、ブロモクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１
．１−ジクロロエチル、１．２−ジクロロエチル、ｌ−
クロロ−２，２，２−）ジフルオロフルオロエチル、な
どである。

「生理学的に受け入れられる塩」は化合物の全毒性が卵
塊と比較して増加していない製薬上受け入れられる塩で
ある。これらの酸付加塩は式■の化合物を製薬上受け入
れられる酸で処理することによって得られる。

生理学的に受け入れられる塩の生成に適した酸の代表例
は、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、脂肪族、指環式、芳香族
又は複素環カルボン酸又はスルホン酸、例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、α−ケト
グルタル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸
、安息香酸、バラアミノ安息香酸、アントラニル酸、バ
ラヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、バラアミノサリチ
ル酸又はエンボニックアシッド、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレ
ンスルホン酸、へロベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸又はスルファニル酸であ
る。

新規な化合物のこれら及び他の塩もこれらを塩に転換し
、後者を単離し遊離化合物をそれらから開放することに
よって生しる化合物を精製するために使用することが出
来る。上に概略を示した手順に従ったとき、式■の化合
物は製薬上受け入れられる酸の対応する塩として得られ
、これらアルカリ試薬で処理することによって対応する
遊離塩基に転換できる。

遊離塩基は更に予め決められた製薬上受け入れられる酸
と反応させることによって対応する塩に転換される。遊
離形及びそれらの塩形の新規化合物閑の密接な関係に鑑
みて、上記に述べたもの及び以下に述べる遊離化合物は
対応する塩にも関するものである。

本発明の好ましい化合物群は、Ｒ及びＲ４が独立に水素
、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はフェニル、未置換又は上
記の様に置換されたフェニルであり、Ｒ２が１又は２個
の置換基で置換されたフェニル基であって、置換基がニ
トロ、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ、（ＣＩ−Ｃ４）アル
キル、クロロ叉はトリフルオロメチルであるものであり
、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ，−Ｃ４）ア
ルコキシ（ＣＩ−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４が水素、
メチル又はベンジルである式Ｉのもの、又は対応する生
理学的に受け入れられるその酸付加塩である。

別の好ましい化合物群は、Ｒが水素、メチル又はフェニ
ルであって任意付加的に−Ｆ記の様に置換され得るもの
であり、Ｒ１が水素、メチル、エチル、イソプロピル、
第二ブチル、フェニルであって、上記の様に１玉章付加
的に置換され得るものであり、Ｒ２が２−叉は３−ニト
ロフェニル、２−叉は３−メチルフェニル、又は２−又
は３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ３が（Ｃ
１−ｃｏ）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ，
−Ｃ，）アルキルであり、そしてＲ４が水素である式■
の（ヒ合物、叉はその対応する生理学的に受け入れられ
ろ酸付加塩である。

本発明のより好ましい化合物は、Ｒがメチル、Ｒ４がイ
ソプロピル叉は第二ブチル、Ｒ２が２−メチルフェニル
、Ｒ３がメチル、そしてＲ４が水素である式Ｉの化合物
である。本発明の最も好ましい化合物はＲがメチル、Ｒ
１が第二ブチル、Ｒ２が２−メチルフェニル、Ｒ３がメ
チル、Ｒ４が水素である式ｒの化合物、即ちメチル４．
７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−４−（２−メチルフ
ェニル）−３−（２−メチルプロピル）　−１１＋−ビ
ラ゛ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレー
トである。

本発明で使用される化合物は知られており、例えば１９
８４年８月１日に公開されたヨーロッパ特許出願番号０
１１４２７３に記載される通り造ることが出来る。

本発明の化合物がカルシウムチャンネル封鎖剤として作
用する能力は、モルモットの盲腸のに′″−分極化紐帯
に於けるカルシウム誘発収縮を拮抗するその能力によっ
て実証できる。紐帯の片（直径１〜２Ｉｌｌｆｆｌ、長
さがゆるんだ状態で２〜２．５ｃｍ）を雄のモルモット
（２５０〜３５０１　）の盲腸から切り取り３５℃に保
持され９５％０２及び５％Ｃ０２のガスで充満させたに
１−分極化タイロード溶液を含有している２０ｍのＩｉ
離した臓器の浴中でセットアツプした。に１−タイロー
ド溶液の組成はくミリ【ル／１で）　　：　ＮａＣｌ　
９７ＫＣＩ　４０　；　ＮａＨＣＯ３１ｆ、９　；Ｎａ
１１２ＰＯ４０−４；グルコース５．５　；　ｐＨ７，
１であった。収縮応答をリカデンキ電位差形記録機に連
結したバーバード等電トランスデユーサ−を用いて等電
的条件（ｌｘ負負荷の下で測定した。

累ｆｆｔ的な濃度応答曲線を対数的な増加分に於ける３
分間隔に於けるＣａ２″″濃度増加によってＣａＣｌ。

（３０〜３，０００マイク０モル／リットル）に対して
得たくパンロッサム、　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ、、　１４３．２９９〜３３０．１９
１３３）。２０分の洗浄Ｕ間（浴流体を６回交換）を曲
線の間に行った。１００％応答を第二の濃度応答曲線の
間に組織の最大収縮応答として取り、全てのその後の収
縮をこの値のパーセントとして計算した。投与比率は拮
抗剤の存在下及び非存在下に於ける最大応答の５０％（
ＥＣ５０）を生じるＣａ”の濃度の比率として計算した
。見掛けのρＡ２値はアルンラクシャナ及びシールド、
Ｏｒ、　、１．　Ｐｈａｒｓａｃ。

ＣｈｅｍｏＬｈｅｒ、、　１４１４８〜５８．　（＋９
５９）、の方法によって　　　　ｌｏｇ（拮抗剤のモル
濃度）　　　　に符号を付けたものに対する　　ｌｏｇ
（投与量比率−１）　　をプロットすることによって計
算した。平均値の比較のために学生の試験を使用した。

値を平均±ＳＥＭとして表現した。全ての濃度は浴溶）
αに於ける薬物の最終の濃度であった。

化合物は最初固定濃度で試験した（１０μｇ／ｍｌ）。

これらの条件に於いて本発明の化合物はに３−分極化紐
帯に於けるＣａ２＋誘発収縮を拮抗することをボした。

より詳しくは化合物は メチル４，７−シヒドロー１．３．６−　）ジメチル−
４−（２−ニトロフェニル）−１）１−ピラゾロ［３，
４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 エチル４，７−シヒドロー１．３．６−ドリメチルー４
−（２−ニトロフェニル）　−１０−ピラゾロ［３，４
−ｈｌピリジン−５−カルボキシレート、 エチル４．７−ジヒドロ−１．Ｇ−ジメチル−３−フェ
ニル−４−（２−メチルフェニル）−１１−ピラゾロ［
３，４１＋］ピリジン−５−カルボキシレート、 エチル４，７−ジヒドロ−１．６−ジメチル−３−フェ
ニル−４−（２−ニトロフェニル）−ＩＩ＋−ピラゾロ
［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート、 メチル４．７−シヒドロー１．６−ジメチル−４−（２
−ニトロフェニル）−３−フェニル−１日−ピラゾロ［
３，４−ｂｌピリジン−５−カルボキシレート、 エチル４，７−シヒドロー１．６−ジメチル−３−（１
−メチルエチル）−４−（２−ニトロフェニル）−１８
−ピラゾロ［３゜４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレ
ート、メチル４，７−シヒドロー１，６−ジメチル−３
−（ｌ−メチルエチル）−４−（２−ニトロフェニル）
−１Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｂ］ピリジン−５−カルボ
キシレート、メチル４，７−シヒドロー１．６−ジメチ
ル−３−（ｌ−メチルエチル）−４−（３−ニトロフェ
ニル）−１８−ピラゾロ［３゜４−ｂ］ピリジン−５−
カルボキシレート、メチル４，７−シヒドロー１，６−
ジメチル−３−（２−メチルプロピル）−４−（２−ニ
トロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボキシレート、メチル４．７−シヒドロー
１．６−ジメチル−３−（２−メチルプロピル）−４−
（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン−５−カルボキシレート、及び２−メトキシ
エチル４，７−シヒドロー１．６−ジメチル−３−（２
−メチルプロピル）−４−（２−ニトロフェニル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂｌピリジン−５−カルボキシ
レートの化合物は８．２〜９のｌ］Ａ２値を示し、濃度
依存性の（ａ２＋に対する累積的な濃度応答曲線の右へ
の移動を生し、急激な作用の開始を有し、そして低濃度
（０，０１〜０．１　ｕＭ）に於いてＣａ”″（３００
μＭ）−誘発収縮の急激な弛緩を生じる。

化合物メチル４．７−シヒドロー１．６−ジメチル−４
−　（２−メチルフェニル）−３−（２−メチルプロピ
ル）　−１１＋−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５
−カルボキシレート（メチルエステル）の抗痙彎効果は
次の方法で実証された。

対間としてペンチレンチトラゾール（ＰＴＺ）の痙＊Ｅ
Ｄ５ｏはＰＴＺの種々のｉｖ（静脈内）投与での１０匹
又はそれ以上のマウスの群に投与することによって賦形
剤投与３０分後に測定した。薬物研究のためマウスの群
にメチルエステル又はフルナリジンを８又は１６ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与で与えた。３０分後、阿Ｚに対する投与
応答曲線を対照に記載したように測定した。対照及び各
薬物条件に対するＰＴＺに対する痙筆削ＥＤ５ｏ値（慢
性及び強直性）並びに対照からの差異の有意さを適当な
コンピュータープログラムで計算した。結果を以下に示
す。

脚注−ｐ＜０．０５対対照 °°　投与応答関数は対照と平行でない９５％Ｃ，Ｌ、
なし、投与応答関数は急勾配過ぎる これらのデータはメチルエステル、即ち本発明の代表化
合物に対する抗痙筆活性を示す。本発明者は本発明のピ
ラゾロピリジン類がペチーマール（発作）の処置に於い
て特別の意義を有すると信じる。

脚注 一般的に本発明の化合物は、長い作用期間を有する。事
実、代表例はＥＯ５ｏ値と等しい投与量に於いて８〜１
２時間又はそれ以上の動物に於ける持続時間を有してい
る。

所望の効果を達成するために化合物は種々の方法で投与
できる。化合物は単独又は製剤の形で処置される患者に
経口的又は非経口的、即ち静脈内又は筋肉的投与するこ
とが出来る。適当な製剤処方はこの技術の一般的な知識
に従って当業者によって実施出来、「レミントンズ　フ
ァーマスティカル　サイエンス　ハンドブック」、アメ
リカ合衆国、マツグ　パブリッシングカンパニーなとの
参照ｉ１藉を見て行える。投与される化合物量は痙筆症
状のひどさ及び投与方法によって変化する。経口投与に
ついては化合物の抗痙彎有効量は一日当たり患者体重キ
ログラム当たり約０．０１〜１０ｍｇそして好ましくは
一日当たり患者体重当たり約０．０５ｍｇ〜約５Ｉｗｇ
である。

非経口投与に対し、化合物の抗痙彎有効量は一日当たり
患者体重キログラム当たり約０．ＯＯＩｍｇ〜約５ｍｇ
、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２ｍ３である。

経口投与に対しては単位投与形は例えば０．５０〜１０
０ｍｇの活性成分を含有できる。非経口投与に対しては
単位投与物は、例えば０．０５〜７０１１１８の活性成
分を含有で、きる。本発明の化合物は一般に長期間持続
する作用を有するので、これらは−日１叉は２回投与す
るのが好ましいが、少なくともある場合には繰り返しの
毎日の投与が望ましく、患者の症状及び投与方法によっ
て変化する。本明細書で使用する「患者」という用語は
温血動物を意味し人を含む。

経口投与については化合物は固体又は液体製剤、例えば
カプセル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁液
又は乳化液に処方できる。固体単位投与形は通常のゼラ
チン型であり得ろカプセルであり得、硬質又は軟質の例
えば潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、庶糖及びコ
ーンスターチを含むものであり得る。

別の具体例に於いて本発明の化合物は、慣用の錠剤基剤
、例えば乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例
えばアラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊
剤、例えば馬鈴薯１澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、
例えはステアリン酸又はスチアリン酸マグネシウムと紺
み合わせてこれらと共に錠剤化することが出来ろ。

非経口投与については、化合物は表面活性剤及び他の製
薬上受け入れられる助剤を添加して又は添加することな
しに水及び油の様な滅菌液体であり得ろ製薬担体を有す
る。生理的に受け入れられる希釈剤中の化合物の溶液又
は懸濁液の注射可能な投与物として投与できる。これら
の製剤で使用することの出来る油の例は、鉱油、動物油
、植物油又は合成起源の油である。例えば、ピーナツ油
、大豆油及び鉱油である。一般に、水、塩水、デキスト
ロース水溶液及び関連糖溶液、エタノール及びグリコー
ル類、例えばプロピレングリコール又はポリエチレング
リコールが注４１ｒＭ　ｉｎとしての液体担体として使
用できる。

直腸内投与については、化合物は慣用の賦形剤、例えは
カカオバター、ワックス、鯨蝋、ポリビニルビロリトン
、又はポリオキシエチレングリコール類及びそれらの誘
導体頚なとの慣用の賦形剤と混合した産婆の形態で投与
される。

化合物はデボ−注射剤又は移植製剤の形態で投与出来、
これらは活性成分の持続放出を可能とする方法で処方さ
れ得る。活性成分はペレット又は小円筒に圧縮出来、皮
下又は筋肉内にデボ−注射剤又は移植片として移植され
る。移植片は不活性物質、例えば生物分解可能な重合体
又は合成シリコン類、例えばジュラスチック、ｕＩＪち
ダウ−コーニング　コーポレーションにより製造される
シリコンゴムなとを使用することが出来る。経口経路が
本発明の化合物の一般的に好ましい投与経路である一方
、カプセルは一般的に好ましい製剤処方である。

本発明を実施するのに使用することの出来る例示的な製
剤処方は次のものである。

カプセルを次のものから造った。

４．７−シヒドロー１．６−ジメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−ＩＩ＋−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジ
ン−５−カルボン酸メチルエステル　　　　　５０ｍｇ
庶　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０ｍｇポリビニルピロリドン　　　　　
　　　　２ｍｇジオクチルスルホコハク酸ナトリウム　
　０　、５　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　２・５ｎｇとうもろこし澱粉１５０Ｉ１１にするの
に十分な改錠剤を次のものから造った。

４．７−シヒドロー１．６−ジメチル−４−（２−メチ
ルフェニル）−ＩＮ−ピラゾロ［３，４−ｂｌピリジン
−５−カルボン酸メチルエステル　　　　　５０ｍ８ポ
リビニルピロリドン　　　　　　　　　２ｍｇナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース　１．５ｍｇアビセル（
登録商標）　　　　　　　　　５清ｇ二酸化チタン　　
　　　　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　２　、５　ｍｇコーンスターチ　　　
　　　　　　　　８ｔｇアラビアゴム　　　　　　　　
　　　　　５１１８滑　　石　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１０剛８カオリン　　
　　　　　　　　　　　　２ｍｇ手続 補正 書 特許請求の範囲を以下の通り訂正する。

１、式 ３　補正をする者 事件との関係 Ｉｔ所

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中 Ｒは水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）アルケニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル
   、任意付加的に１、２又は３個の（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、シクロ、フル
   オロ、ブロモ、ニトロ、及び（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコ
   キシカルボニルから選ばれる置換基で置換されることも
   あり得るフェニル、又はフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキルであって、フェニルが任意付加的に上記の様に置
   換されることもあり得るものであり、 Ｒ＿１は水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２
   −Ｃ＿６）アルケニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアル
   キル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシカルボニル、任意
   付加的に上記の様に置換されることもあり得るフェニル
   、又は任意付加的に上記の様に置換されることもあり得
   るフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり、 Ｒ＿２は任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、ハロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   アルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、シアノ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシカルボニル、及び式Ｓ
   （Ｏ）ｎ−（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル（式中ｎは０又
   は整数１又は２を表わす）から選ばれる１、２又は３個
   の置換基で置換されることもあり得るフェニルを表わす
   か、又はＲ＿２はペンタフルオロフェニル基、α−又は
   β−ナフチル基、フラニル又はチエニルなどの芳香族５
   〜６員複素環、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、 Ｒ＿３は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿２−Ｃ＿
   ６）アルケニル、任意付加的に上記の様に置換されるこ
   ともあり得るフェニル、及び上記の様に任意付加的に置
   換されることもあり得るフェニル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿６）アルキル、アミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、
   モノ−又はジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルアミノ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６）アルキル、又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼アルキルの基であり、 ここでｍは３、４、及び５、から選ばれる整数であり、
   −ＣＨ＿２−基の一つはＯ、Ｓ、及びＮから選ばれる複
   素原子によって置き換えることが出来、Ｒ＿４は水素、
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル又はベンジルである〕の化
   合物又は生理的に受け入れられるその塩の抗痙攣有効量
   を含む必要とする患者の癲癇を治療する薬剤。 ２、ＲとＲ＿１が独立に水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アル
   キル又は特許請求の範囲第１項のように未置換又は置換
   されたフェニルであり、Ｒ＿２が１又は２個の置換基で
   あつて、ニトロ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）アルキル、クロロ又はトリフルオロメチ
   ルから選ばれたものによって置換されたフェニル基であ
   り、Ｒ＿３は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり
   、Ｒ＿４は水素、メチル又はベンジルである特許請求の
   範囲第１項に記載の薬剤又は化合物が対応する生理学的
   に受け入れられる酸付加塩である薬剤。 ３、上記式中Ｒが水素、メチル又は任意付加的に特許請
   求の範囲第１項に記載の通り置換されることもあり得る
   フェニルであり、Ｒ＿１が水素、メチル、エチル、イソ
   プロピル、第二ブチル、又は特許請求の範囲第１項の様
   に任意付加的に置換されることもあり得るフェニルであ
   り、Ｒ＿２が２−又は３−ニトロフェニル、２−又は３
   −メチルフェニル、又は２−又は３−トリフルオロメチ
   ルフェニルであり、Ｒ＿３が（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキ
   ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）
   アルキルであり、又はＲ＿４が水素である特許請求の範
   囲第１項に記載の薬剤、又は化合物が対応する生理学的
   に受け入れられる酸付加塩である特許請求の範囲１項に
   記載の薬剤。 ４、Ｒがメチル、Ｒ＿１がイソプロピル又は第二ブチル
   、Ｒ＿２が２−メチルフェニル、Ｒ＿３がメチル、そし
   てＲ＿４が水素である特許請求の範囲第３項に記載の薬
   剤又は対応する生理的に受け入れられるその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲３項に記載の薬剤。 ５、Ｒがメチルであり、Ｒ＿１が第二ブチルであり、Ｒ
   ＿２が２−メチルフェニルであり、Ｒ＿３がメチルであ
   り、そしてＲ＿４が水素であり、即ち化合物がメチル４
   ，７−ジヒドロ−１，６−ジメチル−４−（２−メチル
   フェニル）−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラ
   ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートで
   あるか、又は対応する生理的に受け入れられるその酸付
   加塩である特許請求の範囲第４項に記載の薬剤。