JPH0213670B2 - - Google Patents
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- JPH0213670B2 JPH0213670B2 JP56172289A JP17228981A JPH0213670B2 JP H0213670 B2 JPH0213670 B2 JP H0213670B2 JP 56172289 A JP56172289 A JP 56172289A JP 17228981 A JP17228981 A JP 17228981A JP H0213670 B2 JPH0213670 B2 JP H0213670B2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は抗炎症作用を有する薬物に関するも
のである。更に詳しくは、インドメタシンフエニ
ルエステル誘導体に関するものであつて、潰瘍発
現作用が極めて少く、抗炎症作用に優れたインド
メタシンフエニルエステル誘導体を提供せんとす
るものである。インドメタシンはすぐれた抗炎症
作用を有する一方、欠陥として潰瘍を惹き起す性
質を持つた化合物として、従来から知られている
化合物である。 よつて、そのすぐれた性質を損うことなく欠陥
を除くために種々検討が行われている。 本発明者らは、インドメタシンフエニルエステ
ル誘導体殊に、フエニル核上にエステル基を置換
したインドメタシンフエニルエステル誘導体が、
意外にも抗炎症作用を持ち、且つ潰瘍を起こさな
いことを見い出した。本発明はかかる知見に基づ
いてなされたものである。 本発明によつて提供される新規化合物は式 〔式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、置
換フエニル基を示す。〕 で示される。本発明によつて提供される前記式で
示されるインドメタシンフエニルエステル誘導体
は次のようにして造られる。 インドメタシン又はその反応性誘導体と、アル
キルオキシカルボニル基またはアラルキルオキシ
カルボニル基もしくは置換フエニルオキシカルボ
ニル基を置換しているフエノールとを適宜溶媒
中、縮合剤の存在又は不存在下反応させ、必要と
する場合には、得られた反応成績体を加水素分解
することによつて造られる。ここにおいて用いら
れるインドメタシンの反応性誘導体としては、酸
ハライド、活性エステルなどがあげられる。ま
た、アルキルオキシカルボニル基またはアラルキ
ルオキシカルボニル基もしくは置換フエニルオキ
シカルボニル基を置換しているフエノールとして
は、メトキシカルボニルフエノール、エトキシカ
ルボニルフエノール、ｔ−ブトキシカルボニルフ
エノールなどの低級アルコキシカルボニルフエノ
ールや、ベンジルオキシカルボニルフエノール、
フエネチルオキシカルボニルフエノール、アニシ
ルオキシカルボニルフエノールなどのアラルキル
オキシカルボニルフエノールや、ベンジルオキシ
カルボニルフエニルオキシカルボニルフエノー
ル、ヒドロキシカルボニルフエニルオキシカルボ
ニルフエノールなどの置換フエニルオキシカルボ
ニルフエノールがあげられる。 アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基、置換フエニルオキシカルボニル
基の置換位置はオルト、メタ、パラ位のいずれで
もよいがオルト位が好ましい。縮合剤を用いる場
合には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−
ハロピリジニウムアルキルハライド、ハロメチレ
ンジアルキルイミニウムハライドなどが用いられ
る。 インドメタシンのカルボキシル基における反応
性誘導体として酸ハライドを用いるときは、副生
するハロゲン化水素を補えるに充分な量のアミン
を共存させるのが良い。かかる場合におけるアミ
ンとしては、トリエチルアミン、ピリジンジメチ
ルアニリンなど種々の三級アミンがあげられる。
かくして、得られたインドメタシンフエニルエス
テル誘導体はすぐれた抗炎症作用を持ち、インド
メタシン特有の潰瘍誘発作用を持たない薬物であ
る。 本発明に依り得られる化合物は結晶多形となる
ことが窺われる。 以下本発明を具体的に説明するために、化合物
を例示してその合成及び薬理的効果などを説明す
るが、これによつて本発明が何らかの制限を受け
るものではない。 実施例 １ 2′−ベンジルオキシカルボニルフエニル１−
（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−アセテート： インドメタシン35.8ｇ、サリチル酸ベンジル
22.9ｇをピリジン200mlに溶解し、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド22.7ｇを加え室温で15時間反
応した。減圧下に溜出物を除き、クロロホルム
300ml、水100mlを加え塩酸酸性とした。不溶物を
別し、液を分液し、有機層を水洗乾燥濃縮し
た。残渣に酢酸エチルエステルを加え冷却し、析
出した結晶を別したのち、液を濃縮し残渣を
エーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化させて題記化合
物を得た。 得量：37ｇ 融点：123.5〜125℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1665、1720、1760 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 2.38（ｓ、3H） 3.82（ｓ、3H） 3.87（ｓ、2H） 5.30（ｓ、2H） 6.58〜8.16（ｍ、16H） 元素分析： 理論値 Ｃ 69.78、Ｈ 4.61、Ｎ 2.47 測定値 Ｃ 69.81、Ｈ 4.45、Ｎ 2.49 実施例 ２ 2′−エトキシカルボニルフエニル１−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセテート： インドメタシン17.9ｇ、サリチル酸エチル8.3
ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4ｇを用
い、実施例１と同様にして題記化合物を得た。 得量：11.3ｇ 融点：80〜85℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1660、1720、1765 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 1.33（Ｔ、3H） 2.41（ｓ、3H） 3.80（ｓ、3H） 3.98（ｓ、2H） 4.29（ｑ、2H） 6.57〜8.03、7.33（ｍ、ｓ、11H） 元素分析： 理論値 Ｃ 66.47、Ｈ 4.78、Ｎ 2.77 測定値 Ｃ 66.87、Ｈ 4.79、Ｎ 2.71 ddy系マウスを用いて測定したLD50値は200
mg／Kgであつた。 実施例 ３ 2′−ｔ−ブトキシカルボニルフエニル１−（ｐ
−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−３−アセテート： インドメタシン17.4ｇ、サリチル酸ｔ−ブチル
エステル13.5ｇをピリジン100mlにとかし、これ
にジシクロヘキシルカルボジイミド12.0ｇを加え
室温で20時間反応した。不溶物を別したのち、
液を濃縮し、クロロホルム150ml、水50mlを加
え塩酸を加えてPH３とした。不溶物を別したの
ち、クロロホルム層を取り水洗乾燥濃縮し、残渣
をカラムクロマト精製し題記化合物を得た。 得量：15ｇ 融点：100〜101.5℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1690、1720、1760 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 1.50（ｓ、9H） 2.38（ｓ、3H） 3.78（ｓ、3H） 3.94（ｓ、2H） 6.60〜7.84（ｍ、11H） 元素分析： 理論値 Ｃ 67.48、Ｈ 5.29、Ｎ 2.62 測定値 Ｃ 67.54、Ｈ 5.25、Ｎ 2.59 実施例 ４ 2′−（2″ベンジルオキシカルボニル）フエニル
オキシカルボニルフエニル１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン12.84ｇ、サリチルサリチル酸
ベンジルエステル12.5ｇをピリジン40mlにとか
し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド8.15
ｇを加え室温で20時間反応した。不溶物を別し
たのち、クロロホルム層を取り、水洗乾燥のの
ち、クロロホルムを溜去して、残渣をカルムクロ
マト精製し題記化合物を得た。 得量：21.53ｇ 融点：57.5〜60℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1680、1720、1740、1770 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 2.30（ｓ、3H） 3.60（ｓ、3H） 3.90（ｓ、2H） 5.15（ｓ、2H） 6.46〜8.23（ｍ、20H） 元素分析： 理論値 Ｃ 69.82、Ｈ 4.39、Ｎ 2.04 測定値 Ｃ 69.99、Ｈ 4.31、Ｎ 2.00 実施例 ５ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル１−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセテート： 2′−（2″−ベンジルオキシカルボニル）フエニ
ルオキシカルボニルフエニル１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセテート14.3ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、パラジウム−炭素を用い加水分解
を行つた。触媒を別したのち、氷水中に加え
て、析出した結晶を取し、題記化合物を得た。 得量：8.15ｇ 融点：116〜120℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1670、1700、1730、1760 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 2.30（ｓ、3H） 3.60（ｓ、3H） 3.90（ｓ、2H） 5.98（brs、／Ｈ、重水で置換される） 6.60〜8.30（ｍ、15H） 元素分析： 理論値 Ｃ 66.28、Ｈ 4.05、Ｎ 2.34 測定値 Ｃ 66.41、Ｈ 3.91、Ｎ 2.29 実施例 ６ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル−１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン35.8ｇ、チオニルクロリド13.1
ｇを塩化メチレン150ml中還流下0.5時間反応させ
た。溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン100mlを
加え、次いで、ベンジルサリチルサリシレート
38.3ｇ、ピリジン8.7ｇ、塩化メチレン50mlから
成る溶液を加えた。 室温で一夜反応させた。 反応混合物を５％塩酸及び水各100mlで洗浄し
たのち溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムア
ミド300mlを加え、パラジウム−炭素を触媒とし
て、加水素分解した。 触媒を濾別し、濾液を水中に注ぎ析出した結晶
を濾取し、エチルアルコールで洗浄乾燥して題記
化合物を得た。得量53.3ｇ （収率89.1％） 結晶の一部分をアセトニトリルから再結晶し
た。 m.p112−116℃。 実施例 ７ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル−１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン3.58ｇ、チオニルクロリド1.31
ｇをクロロホルム中45℃で、30分間反応させたの
ち、これをサリチルサリチル酸3.87ｇ、ピリジン
3.16ｇ、クロロホルム10mlから成る溶液中に滴加
し、室温で５時間反応した。 反応混合物を３％塩酸、水、各20mlで洗浄した
のち、溶媒を留去し、残渣にメタノール５mlを加
え、結晶化させ題記化合物を得た。得量3.7ｇ収
率61.9％ 結晶の一部分をトリクロルエチレンから再結晶
した。 m.p133〜136℃ 実施例 ８ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル−１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン10.7ｇ、チオニルクロリド4.3
ｇをトルエン中50℃で30分間反応させた。一旦溶
媒を留去し、新たにトルエン100mlを加え均一溶
液とした。 これを、サリチルサリチル酸8.5ｇ、トリメチ
ルクロルシラン3.9ｇ、ピリジン9.5ｇ、トルエン
80mlの中で反応させた溶液の中へ加え、室温で５
時間反応させた。反応混合物を５％塩酸、水、各
100mlで洗つたのち、溶媒を留去し、残渣にメタ
ノール80mlを加え、結晶化させ題記化合物を得
た。得量15.0ｇ収率83.6％ 結晶の一部をエタノールから再結晶した。 m.p148−150℃ 次に実施例で得た化合物の効能等について記述
する。 (1) 抗炎症作用 カラゲニンによる浮腫に対する抑制効果をラ
ツトを用いて実験したところ次の結果を得た。
のである。更に詳しくは、インドメタシンフエニ
ルエステル誘導体に関するものであつて、潰瘍発
現作用が極めて少く、抗炎症作用に優れたインド
メタシンフエニルエステル誘導体を提供せんとす
るものである。インドメタシンはすぐれた抗炎症
作用を有する一方、欠陥として潰瘍を惹き起す性
質を持つた化合物として、従来から知られている
化合物である。 よつて、そのすぐれた性質を損うことなく欠陥
を除くために種々検討が行われている。 本発明者らは、インドメタシンフエニルエステ
ル誘導体殊に、フエニル核上にエステル基を置換
したインドメタシンフエニルエステル誘導体が、
意外にも抗炎症作用を持ち、且つ潰瘍を起こさな
いことを見い出した。本発明はかかる知見に基づ
いてなされたものである。 本発明によつて提供される新規化合物は式 〔式中、Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、置
換フエニル基を示す。〕 で示される。本発明によつて提供される前記式で
示されるインドメタシンフエニルエステル誘導体
は次のようにして造られる。 インドメタシン又はその反応性誘導体と、アル
キルオキシカルボニル基またはアラルキルオキシ
カルボニル基もしくは置換フエニルオキシカルボ
ニル基を置換しているフエノールとを適宜溶媒
中、縮合剤の存在又は不存在下反応させ、必要と
する場合には、得られた反応成績体を加水素分解
することによつて造られる。ここにおいて用いら
れるインドメタシンの反応性誘導体としては、酸
ハライド、活性エステルなどがあげられる。ま
た、アルキルオキシカルボニル基またはアラルキ
ルオキシカルボニル基もしくは置換フエニルオキ
シカルボニル基を置換しているフエノールとして
は、メトキシカルボニルフエノール、エトキシカ
ルボニルフエノール、ｔ−ブトキシカルボニルフ
エノールなどの低級アルコキシカルボニルフエノ
ールや、ベンジルオキシカルボニルフエノール、
フエネチルオキシカルボニルフエノール、アニシ
ルオキシカルボニルフエノールなどのアラルキル
オキシカルボニルフエノールや、ベンジルオキシ
カルボニルフエニルオキシカルボニルフエノー
ル、ヒドロキシカルボニルフエニルオキシカルボ
ニルフエノールなどの置換フエニルオキシカルボ
ニルフエノールがあげられる。 アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキ
シカルボニル基、置換フエニルオキシカルボニル
基の置換位置はオルト、メタ、パラ位のいずれで
もよいがオルト位が好ましい。縮合剤を用いる場
合には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−
ハロピリジニウムアルキルハライド、ハロメチレ
ンジアルキルイミニウムハライドなどが用いられ
る。 インドメタシンのカルボキシル基における反応
性誘導体として酸ハライドを用いるときは、副生
するハロゲン化水素を補えるに充分な量のアミン
を共存させるのが良い。かかる場合におけるアミ
ンとしては、トリエチルアミン、ピリジンジメチ
ルアニリンなど種々の三級アミンがあげられる。
かくして、得られたインドメタシンフエニルエス
テル誘導体はすぐれた抗炎症作用を持ち、インド
メタシン特有の潰瘍誘発作用を持たない薬物であ
る。 本発明に依り得られる化合物は結晶多形となる
ことが窺われる。 以下本発明を具体的に説明するために、化合物
を例示してその合成及び薬理的効果などを説明す
るが、これによつて本発明が何らかの制限を受け
るものではない。 実施例 １ 2′−ベンジルオキシカルボニルフエニル１−
（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−アセテート： インドメタシン35.8ｇ、サリチル酸ベンジル
22.9ｇをピリジン200mlに溶解し、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド22.7ｇを加え室温で15時間反
応した。減圧下に溜出物を除き、クロロホルム
300ml、水100mlを加え塩酸酸性とした。不溶物を
別し、液を分液し、有機層を水洗乾燥濃縮し
た。残渣に酢酸エチルエステルを加え冷却し、析
出した結晶を別したのち、液を濃縮し残渣を
エーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化させて題記化合
物を得た。 得量：37ｇ 融点：123.5〜125℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1665、1720、1760 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 2.38（ｓ、3H） 3.82（ｓ、3H） 3.87（ｓ、2H） 5.30（ｓ、2H） 6.58〜8.16（ｍ、16H） 元素分析： 理論値 Ｃ 69.78、Ｈ 4.61、Ｎ 2.47 測定値 Ｃ 69.81、Ｈ 4.45、Ｎ 2.49 実施例 ２ 2′−エトキシカルボニルフエニル１−（ｐ−ク
ロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−アセテート： インドメタシン17.9ｇ、サリチル酸エチル8.3
ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4ｇを用
い、実施例１と同様にして題記化合物を得た。 得量：11.3ｇ 融点：80〜85℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1660、1720、1765 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 1.33（Ｔ、3H） 2.41（ｓ、3H） 3.80（ｓ、3H） 3.98（ｓ、2H） 4.29（ｑ、2H） 6.57〜8.03、7.33（ｍ、ｓ、11H） 元素分析： 理論値 Ｃ 66.47、Ｈ 4.78、Ｎ 2.77 測定値 Ｃ 66.87、Ｈ 4.79、Ｎ 2.71 ddy系マウスを用いて測定したLD50値は200
mg／Kgであつた。 実施例 ３ 2′−ｔ−ブトキシカルボニルフエニル１−（ｐ
−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−３−アセテート： インドメタシン17.4ｇ、サリチル酸ｔ−ブチル
エステル13.5ｇをピリジン100mlにとかし、これ
にジシクロヘキシルカルボジイミド12.0ｇを加え
室温で20時間反応した。不溶物を別したのち、
液を濃縮し、クロロホルム150ml、水50mlを加
え塩酸を加えてPH３とした。不溶物を別したの
ち、クロロホルム層を取り水洗乾燥濃縮し、残渣
をカラムクロマト精製し題記化合物を得た。 得量：15ｇ 融点：100〜101.5℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1690、1720、1760 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 1.50（ｓ、9H） 2.38（ｓ、3H） 3.78（ｓ、3H） 3.94（ｓ、2H） 6.60〜7.84（ｍ、11H） 元素分析： 理論値 Ｃ 67.48、Ｈ 5.29、Ｎ 2.62 測定値 Ｃ 67.54、Ｈ 5.25、Ｎ 2.59 実施例 ４ 2′−（2″ベンジルオキシカルボニル）フエニル
オキシカルボニルフエニル１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン12.84ｇ、サリチルサリチル酸
ベンジルエステル12.5ｇをピリジン40mlにとか
し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド8.15
ｇを加え室温で20時間反応した。不溶物を別し
たのち、クロロホルム層を取り、水洗乾燥のの
ち、クロロホルムを溜去して、残渣をカルムクロ
マト精製し題記化合物を得た。 得量：21.53ｇ 融点：57.5〜60℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1680、1720、1740、1770 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 2.30（ｓ、3H） 3.60（ｓ、3H） 3.90（ｓ、2H） 5.15（ｓ、2H） 6.46〜8.23（ｍ、20H） 元素分析： 理論値 Ｃ 69.82、Ｈ 4.39、Ｎ 2.04 測定値 Ｃ 69.99、Ｈ 4.31、Ｎ 2.00 実施例 ５ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル１−（ｐ−クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセテート： 2′−（2″−ベンジルオキシカルボニル）フエニ
ルオキシカルボニルフエニル１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセテート14.3ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中、パラジウム−炭素を用い加水分解
を行つた。触媒を別したのち、氷水中に加え
て、析出した結晶を取し、題記化合物を得た。 得量：8.15ｇ 融点：116〜120℃ IR：νc＝ｏ（cm-1）1670、1700、1730、1760 NMR：δTMS CDCl3(ppn) 2.30（ｓ、3H） 3.60（ｓ、3H） 3.90（ｓ、2H） 5.98（brs、／Ｈ、重水で置換される） 6.60〜8.30（ｍ、15H） 元素分析： 理論値 Ｃ 66.28、Ｈ 4.05、Ｎ 2.34 測定値 Ｃ 66.41、Ｈ 3.91、Ｎ 2.29 実施例 ６ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル−１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン35.8ｇ、チオニルクロリド13.1
ｇを塩化メチレン150ml中還流下0.5時間反応させ
た。溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン100mlを
加え、次いで、ベンジルサリチルサリシレート
38.3ｇ、ピリジン8.7ｇ、塩化メチレン50mlから
成る溶液を加えた。 室温で一夜反応させた。 反応混合物を５％塩酸及び水各100mlで洗浄し
たのち溶媒を留去した。残渣にジメチルホルムア
ミド300mlを加え、パラジウム−炭素を触媒とし
て、加水素分解した。 触媒を濾別し、濾液を水中に注ぎ析出した結晶
を濾取し、エチルアルコールで洗浄乾燥して題記
化合物を得た。得量53.3ｇ （収率89.1％） 結晶の一部分をアセトニトリルから再結晶し
た。 m.p112−116℃。 実施例 ７ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル−１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン3.58ｇ、チオニルクロリド1.31
ｇをクロロホルム中45℃で、30分間反応させたの
ち、これをサリチルサリチル酸3.87ｇ、ピリジン
3.16ｇ、クロロホルム10mlから成る溶液中に滴加
し、室温で５時間反応した。 反応混合物を３％塩酸、水、各20mlで洗浄した
のち、溶媒を留去し、残渣にメタノール５mlを加
え、結晶化させ題記化合物を得た。得量3.7ｇ収
率61.9％ 結晶の一部分をトリクロルエチレンから再結晶
した。 m.p133〜136℃ 実施例 ８ 2′−（2″−ヒドロキシカルボニル）フエニルオ
キシカルボニルフエニル−１−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインド
ール−３−アセテート： インドメタシン10.7ｇ、チオニルクロリド4.3
ｇをトルエン中50℃で30分間反応させた。一旦溶
媒を留去し、新たにトルエン100mlを加え均一溶
液とした。 これを、サリチルサリチル酸8.5ｇ、トリメチ
ルクロルシラン3.9ｇ、ピリジン9.5ｇ、トルエン
80mlの中で反応させた溶液の中へ加え、室温で５
時間反応させた。反応混合物を５％塩酸、水、各
100mlで洗つたのち、溶媒を留去し、残渣にメタ
ノール80mlを加え、結晶化させ題記化合物を得
た。得量15.0ｇ収率83.6％ 結晶の一部をエタノールから再結晶した。 m.p148−150℃ 次に実施例で得た化合物の効能等について記述
する。 (1) 抗炎症作用 カラゲニンによる浮腫に対する抑制効果をラ
ツトを用いて実験したところ次の結果を得た。
【表】
各薬物はカラゲニン注射１時間前に経口投
与、浮腫の大きさはカラゲニン投与の３時間後
に測定。 (2) 潰瘍発生 ラツトを用い潰瘍発生状況をインドメタシン
との比較において実験し、次の結果を得た。
与、浮腫の大きさはカラゲニン投与の３時間後
に測定。 (2) 潰瘍発生 ラツトを用い潰瘍発生状況をインドメタシン
との比較において実験し、次の結果を得た。
【表】
潰瘍係数は薬物投与５時間後に胃
を摘出して測定
(3) ラツトを用い一週間連続投与し、腸に発生し
た潰瘍の個数を調べた。
を摘出して測定
(3) ラツトを用い一週間連続投与し、腸に発生し
た潰瘍の個数を調べた。
【表】
【表】
(4) ラツトを用い一回経口投与し、３時間後胃に
発生した潰瘍係数を調べた。
発生した潰瘍係数を調べた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、置換
フエニル基を示す。〕 で示されるインドメタシンフエニルエステル誘導
体。 ２ 特許請求の範囲第１項記載において−COOR
〔Ｒは低級アルキル基、アラルキル基、置換フエ
ニル基を示す。〕がフエニル核上のオルト位に置
換したインドメタシンフエニルエステル誘導体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56172289A JPS5872560A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | インドメタシンフエニルエステル誘導体 |
| EP82305713A EP0080271A1 (en) | 1981-10-27 | 1982-10-27 | Indomethacin phenyl ester derivatives, their use, and compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56172289A JPS5872560A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | インドメタシンフエニルエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5872560A JPS5872560A (ja) | 1983-04-30 |
| JPH0213670B2 true JPH0213670B2 (ja) | 1990-04-04 |
Family
ID=15939165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56172289A Granted JPS5872560A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | インドメタシンフエニルエステル誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0080271A1 (ja) |
| JP (1) | JPS5872560A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0551188U (ja) * | 1991-12-18 | 1993-07-09 | 積水化学工業株式会社 | 浴室ユニット |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU772705B2 (en) * | 1999-01-07 | 2004-05-06 | Vanderbilt University | Converting cox inhibition compounds that are not cox-2 selective inhibitors to derivatives that are cox-2 selective inhibitors |
| JP4560669B2 (ja) | 2002-11-28 | 2010-10-13 | 株式会社フジキン | 流体継手およびその設計方法 |
| CA2562783A1 (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Vanderbilt University | Indoleacetic acid and indenacetic acid derivatives as therapeutic agents with reduced gastrointestinal toxicity |
| WO2007149456A2 (en) | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Vanderbilt University | Methods and compositions for diagnostic and therapeutic targeting of cox-2 |
| WO2013059245A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
| CN119080673B (zh) * | 2024-08-28 | 2025-09-16 | 滁州学院 | 一种吲哚美辛酯类衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1559838A (ja) * | 1968-01-29 | 1969-03-14 | ||
| FR1573925A (ja) * | 1968-02-07 | 1969-07-11 | ||
| CS190723B1 (en) * | 1976-06-30 | 1979-06-29 | Ludmila Fisnerova | 2-phenyl-2-carboxyethylester of 1-/p-chlorbenzoyl/-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl acetic acid and method of producing the same |
-
1981
- 1981-10-27 JP JP56172289A patent/JPS5872560A/ja active Granted
-
1982
- 1982-10-27 EP EP82305713A patent/EP0080271A1/en not_active Ceased
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0551188U (ja) * | 1991-12-18 | 1993-07-09 | 積水化学工業株式会社 | 浴室ユニット |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5872560A (ja) | 1983-04-30 |
| EP0080271A1 (en) | 1983-06-01 |
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