JPS5839150B2 - リジノ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） （式中Ｒ１は置換もしくは非置換フェニル基又はベンジ
ルオキシ基を示す。

）で示される新規リシノール誘導体又はその酸付加塩に
関する。

本発明の目的化合物は優れた抗消化性潰瘍作用を呈し、
医薬として有用な化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、例えば式（ＩＩ） （式中Ｒ１は前記に同じ。

Ｒ２は低級アルキル基を意味する。

）で示される化合物又はその酸付加塩を原料化合物とし
てこれに一般的還元方法を適宜選択して適用することに
より製しうる。

その場合、例えば式（ＩＩ）の原料化合物又はその酸付
加塩と適当な還元剤を適当な溶媒中接触させる等の方法
がとられる。

還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等の水
素化金属錯化合物、ナトリウム・ジヒドロ・ビス−（２
−メトキシエトキシ）アルミネート等の水素化有機金属
錯化合物あるいはジボランなどを挙げうるが、とくにこ
れらに限定されることはない。

場合により、これらの還元剤とともに添加剤、例えば塩
化カルシウム、塩化アルミニウム又は三沸化ホウ素等の
ハロゲン化合物を併用することも可能である。

とくに塩化カルシウムの添加は良好な結果を与える場合
がある。

還元の溶媒としては、反応に関与しない溶媒例えばエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類あるい
はベンゼン等の芳香族類などが繁用される。

水素化ホウ素ナトリウムの場合。アルコール類又は含水
アルコール類などの溶媒中で反応が可能であり、還元剤
としてとくに好適である。

場合により、これ等の溶媒とともに添加剤、例えハヒリ
ジン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン。

γ−コリジン又はジエチルアミン等のアミン類を併用す
ることにより反応を有利に進行させることも可能である
。

本発明の反応は一般に室温でも進行するが、所望により
適度に加熱又は冷却して反応を有利に進行させうる。

このようにして生成した式（Ｉ）で示される目的化合物
は公知の分離操作、例えば各種の繁用溶媒による抽出、
洗滌、濃縮等により反応液から単離しうる。

所望によりさらに再結晶、クロマトグラフィー等の精製
手段により精製することも可能である。

なお、本発明の目的化合物はいずれも不斉炭素原子が存
在するので光学活性体として分離することも可能である
。

かくして製される本発明の目的化合物（Ｉ）におイテ、
置換フェニル基又はベンジルオキシ基としては低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基等
が１ないし複数個置換されたフェニル基又はベンジルオ
キシ基が代表的なものとして挙げられる。

本発明の目的化合物は優れた抗消化性潰瘍作用を呈し医
薬として有用な化合物であり、その優れた抗消化性潰瘍
作用は、高木、間部等の酢酸潰瘍法（ジャパニーズ・ジ
ャーナル・オン・ファーマコロジイ、１９巻４１８頁（
１９６９）：薬局、２５巻１４５３頁（１９７４）参照
）に準拠した抗潰瘍作用試験等により確認された。

即ち、一群１０匹のラット（容態系、雄、体重２３０〜
２７０ＳＦ）を２４時間絶食したのちエーテル麻酔下に
開腹し、胃の莱膜下に１０％酢酸０．０５ｍ１を各々注
入して実験的胃潰瘍を作成した後、本発明の目的化合物
を１３日間連続経口投与した。

潰瘍作成１５日日日開腹し、胃を摘出、腺胃部に生じた
潰瘍部の長径と短径を計測し、その積をもって潰瘍係数
とした。

潰瘍係数をもとにして、それぞれ対照群（薬物無処置群
）に対する治癒効果を算出した。

対照として公知の著名な抗潰瘍剤グルタミン（１０００
■／ｋｇ／日、経口投与）を使用したときの治癒効果を
１ｏのとして対比治癒効果を求めた。

又本発明の目的化合物についてマウスによる急性毒性試
験（経口投与）を行なった結果、ＬＤ５ｏは２９７ｋｇ
以上であった。

なお、比較のためグルタミン以外にも著名な市販抗潰瘍
剤ゲファルナートの治癒効果も対比検討した。

結果は表１の通りであり、本発明の目的化合物が極めて
優れた抗潰瘍作用を有することが明白である。

本則の投与に際しては、種々の剤型、例えばカプセル、
錠剤、散剤、注射剤、坐剤等の任意の型に公知の製剤技
術により加工して使用することが可能である。

又、潰瘍の症状によっては本則は他の抗潰瘍剤、例えば
制酸剤、抗ペプシン剤又は抗コリン剤と併用することも
可能であり、これらと併用する場合には相乗的効果が期
待できる。

本則の投与量は投与方法によっても異なるが、２００〜
１２００■／ ｄａｙの投与量で十分有効である。

なお、本発明で使用される式（Ｉ［）で示される原料化
合物を製造するには、例えばビー・ベザス等の方法（ジ
ャーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイア
テイ・８３巻、７１９頁、１９６１年の記載参照。

）に準じて、先ずＮε−ベンジリデン−リジンにＲ１Ｃ
０ＯＨ（Ｒ１は前記に同じ。

）で示されるカルボン酸の反応性誘導体例えば酸クロリ
ド（Ｒ１Ｃ０Ｃｌ）等を反応させ、次で示されるリジン
誘導体を製造する。

次にこの式（ＩＩＩ）の化合物をエステル化することに
より容易に式（Ｉ［）の原料化合物又はその酸付加塩を
製しうる。

参考例 メタノール２４０Ｍを−１０〜−１２℃に冷却し、これ
に塩化チオニル１４．３Ｐを滴下する。

次いでＮα−ベンジルオキシカルボニル−リジン（上記
ビー・ベザス等の文献に記載の化合物）１６．８ｆを加
え、室温で一夜攪拌する。

反応液を減圧濃縮し、濃縮物を冷水１００ｒＩＬｌにと
かし、冷却した５％炭酸ソーダ水溶液２４０Ｔｌｌを加
えた後、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を食塩水で洗浄、乾燥後濃縮する。

得られたＮα−ベンジルオキシカルボニル−リジンメチ
ルエステルをメタノール・塩酸で処理してＮα−ベンジ
ルオキシカルボニル−リジンメチルエステル・塩酸塩を
油状物として得る。

元素分析 Ｃ１５Ｈ２□Ｎ２Ｏ４・ＨＣｌ−Ｈ２０とし
て計算値 Ｃ５１，６５、Ｈ７，２３、 Ｎ８．０３ 実測値 Ｃ５１，５２、Ｈ７，０５、 Ｎ８．０６ 実施例 １ 水素化ホウ素ナトリウム１５２ηを氷冷下５０☆☆％メ
タノール３ｒＩｌｌに溶解し、これにＮα−ベンジルオ
キシカルボニル−リシンメチルエステル・塩酸塩３３１
■の５０％メタノール溶液３ｍ１ｉを滴下する。

１時間水浴攪拌後、室温３時間攪拌する。析出した結晶
性物質を濾過し、その濾液からメタノールを減圧で留去
すると固形物が析出する。

これを酢酸エチルから再結晶し、Ｎα−ペンジルオキシ
力ルポニルーリジノール１４０ｍ９を得る。

無色針状晶、融点１２２．５〜１４４．５°ｃ。

元素分析 Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２０３として 計算値 Ｃ６３，１３、Ｈ８，３３、 Ｎ１０．５２ 実測値 Ｃ６３，０４，Ｈ８，４４、 Ｎ １０．４５ 実施例 ２ 実施例１と同様にしてＮα−ベンゾイル−リジンメチル
エステル・塩酸塩からＮα−ベンゾイル＋）シノールを
得る。

ベンゼンで再結晶し、融点１５７〜１５８℃。

これをメタノール・塩酸に溶かし、メタノールを留去し
、ベンゼンで結晶化してＮα−ベンゾイル−リシノール
塩酸塩を得る。

融点１５０〜１５３．５℃。

元素分析 Ｃ１ｓ Ｈ２０Ｎ２０２ ・ＨＣｌ とし
て計算値 Ｃ５７，２４、Ｈ７，７６、 Ｎ１０．２７ 実測値 Ｃ５７，２４、Ｈ７，６７、 Ｎ １０．０５ 実施例 ３〜５ 実施例１および２と同様にして下記の化合物を製した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中、Ｒ１は置換もしくは非置換フェニル基又はベン
   ジルオキシ基を示す。 ）で示されるリシノール誘導体およびその酸付加塩。