JPH02138213A

JPH02138213A - 注射剤

Info

Publication number: JPH02138213A
Application number: JP21198389A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Mikura; 三倉　泰; Akihiro Nagai; 永井　昭博; Hisayoshi Shimizu; 久義清水
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-08-18
Filing date: 1989-08-16
Publication date: 1990-05-28
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JP2536173B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、抗潰瘍剤として有用な下式で示されるピリジ
ン誘導体（以下、化合物（１）と略称することもある。

）を含有してなる注射剤に関する。

〔式中、Ｒ１は水素、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルを、Ｒ’およびＲ３は同一または異なって水素または
メチルを、Ｒ４は炭素数２ないし５のフッ素化された低
級アルキルをそれぞれ示す。〕従来の技術抗潰瘍作用を有するオメブラゾールナトリウム塩を滅菌
水に溶解後、ろ過・凍結乾燥して得られた凍結乾燥品を
、注射用ポリエチレングリコール４００、リン酸二水素
ナトリウムおよび滅菌水の混液をろ過滅菌したものに溶
解することにより得られることか知られている。（ヨー
ロッパ特許公開第１２４４９５号公報参照）発明が解決しようとする課題化合物（１）の注射剤を開発するにあたり、その特性に
起因する問題点かある。

例えば化合物（１）のうち、２−（３−メチル４−トリ
フルオロエトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル
ベンツイミタゾール（以下、化合物（［−１）と省略す
る）は水に対してｐ　８１１以上の強アルカリ性領域で
はある程度の溶解度を有するが、それ以下のｐ　Ｈ領域
では溶解度は極めて小さい。（ｐＨ１３・・・・・・３
３ｍｇ／ｍＩ。

ｐＨ１１−−・−・１　ｍｇ／Ｐ、　　ｐ）１９〜３に
おいて０．０６〜Ｏ，Ｏ１ｍｇ／−ｃ）また、化合物（
Ｉｌ）の水溶液中における安定性はアルカリ性では良好
であるが、中性ないし酸性へとｐ　Ｈを下げるに従い、
安定性は低下し、また、水溶液の外観も短時間に暗紫色
に変化する。

すなわち注射剤は、溶血性、疼痛性あるいは局所刺激性
等の点てｐ　Ｈが中性より大きくかけ離れていないこと
が好ましいが化合物（１）は上記した事情により製剤的
工夫をほどこすことなく単に水のみを溶媒に用い生理的
に許容できるｐ　Ｈ領域で注射剤化することは困難であ
った。

課題を解決するための手段上記の様な事情に鑑み、本発明者らは種々検討した結果
、化合物（Ｉ）はエタノール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール等の溶剤に対して溶解性が良く
、該溶媒中での安定性も良好であること、化合物（１）
のアルカリ水溶液を凍結乾燥した粉末は経時による着色
がなく、しかも」−記溶剤に対する溶解性も良好である
ことを見出し、さらに研究した結果、本発明を完成した
。

すなわち本発明は、（１）　　（ａ）式（１）〔式中、Ｒ’は水素、メトキシまたはトリフルオロメチ
ルを、Ｒ１およびＲ３は同一または異なって水素または
メチルを、Ｒ４は炭素￥！２ないし５のフッ素化された
低級アルキルをそれぞれ示す。〕で表わされる化合物と
（ｂ）エタノール、プロピレングリコールおよびポリエ
チレングリコールのうち少なくとも一種を含有してなる
注射剤および、（２）化合物（１）のアルカリ性水溶液
の凍結乾燥物を、（ａ）酸性物質と（ｂ）エタノール、
フロピレンゲリコールおよびポリエチレングリコールの
うち少なくとも一種との混液で溶解してなる注射剤に関
する。

上記式中、Ｒ４で表わされる炭素数２ないし５のフン素
化された低級アルキルとしては、たとえば２，２．２−
１−リフルオロエチル、２，２，３゜３．３−ペンタフ
ルオロプロピル、２，２．３３−テトラフルオロプロピ
ル、ｌ、１．１−１リフルオロメチル−２２，２−トリ
フルオロエチル、２，２，３，３，４，４．４−ヘプタ
フルオロブチル、２　２，３．３，４，４．５．５−オ
クタフルオロペンチルなどが挙げられる。上記式中、Ｒ
１およびＲ３は水素　Ｒ２はメチル　Ｒ４は２，２．？
トリフルオロエチルであることが好ましい。

なお上記化合物（ｆ）はヨーロッパ特許公開第１７４７
２６号公報に記載される公知化合物である。

該ポリエチレングリコールとしては、各種の平均分子量
のものが使用できるか、好ましくは平均分子量が５０〜
２０００、より好ましくは平均分子量が１００〜６００
のものが有利に用いられる。

本発明においてエタノール、プロピレングリコールおよ
びポリエチレングリコールの二種以上を混合して用いる
場合、相互の混合比はいかなる比率であってもよい。

なお溶剤中に水を含有させる場合には、水の溶剤全容量
に対する割合が大きいと化合物（１）の溶解度が小さく
なり、又特にエタノールと水からなる溶剤に溶解する場
合、溶解した化合物（１）が経時的に析出することがあ
るため、溶剤全容量に対する水の割合は８０％（Ｖ／Ｖ
）以下、であることか望ましい。

本発明の注射剤は、無晶形粉末状または結晶形粉末状の
化合物（１）を前記溶剤に溶解することにより得られる
が、化合物（１）のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物を、
酸性物質と前記溶剤との混液で溶解することが好ましい
。

化合物（１）のアルカリ性水溶液としては、化合物（１
）と、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、アルギニン等の強塩基性物質との混合物を水に溶
解し、該水溶液のｐ　Ｈか１１以上、好ましくは１２以
上としたものが挙げられる。

該強塩基物質のなかでは、水酸化ナトリウムが特に好ま
しい。

該アルカリ性水溶液中の化合物（１）の濃度は、凍結乾
燥可能な濃度であれば良いが、好ましくは２〜３０　ｍ
　ｇ　／　−、より好ましくは５〜３０ｍｇ／−である
。この化合物（１）のアルカリ性水溶液には凍結乾燥物
の成形性を高めるために糖類、例えばマンニトール、イ
ノシトールなどの６価アルコール、マルトース、シュク
ロースマタハラクトース等のヘキソースを構成成分とす
る三糖類。

グリシン、アラニン、プロリン、バリンまたはメチオニ
ン等の中性アミノ酸類、コハク酸ナトリウム等のコハク
酸のアルカリ金属塩類等を配合することが好ましい。こ
れらの成形剤のなかではマンニトールやグリシンが好ま
しく特にマンニトールが好ましい。

該凍結乾燥物は、化合物（１）のアルカリ性水溶液を自
体公知の方法で凍結乾燥することにより得られるが、一
般に一２５°Ｃ以下に凍結した後、乾燥庫内真空度を約
Ｑ、ｌ　　ｔｏｒｒ　　以下に保ちなから棚温を５〜２
０’Ｃ／時間の速度で２５°Ｃないし４０°Ｃに到達す
るまで昇温させつつ乾燥する方法で凍結乾燥するのが好
ましい。

このようにして得られる凍結乾燥物は白色の塊状もしく
は粉末状の外観を有し、経時的に外観変化をほとんど生
じないため、化合物（１）を長期間安定に保存できると
いう有利な特徴を有する。

該凍結乾燥物には強塩基性物質が配合されているため前
記の溶剤で溶解した溶液は強アルカリ性を示す。従って
その溶液のｐ　Ｈを生理的に許容できる範囲に調節する
ため前記溶剤中にｐＨ調節剤として酸性物質を所定量配
合することか好ましい。

酸性物質としては、たとえば塩酸、リン酸等の無機酸お
よびコハク酸、酒石酸等の有機酸の他にリン酸二水素ナ
トリウム、グリシン等が挙げられる。

これらの酸性物質の中では特に塩酸またはリン酸二水素
ナトリウムが望ましい。また、本発明の注射剤のｐＨが
、最終的に７〜１１に調節されるように酸性物質を配合
することが好ましい。

前記酸をｐＨ１節剤として加えた該溶剤により、化合物
（１）含有凍結乾燥物は、すみやかに溶解することがで
きるが、開時溶解もしくは開時希釈することが好ましい
。

また本発明の注射剤としては、化合物（１）を前記と同
様の強塩基性物質と共に、前記溶剤に溶解した液状組成
物を、前記酸性物質を加えた溶剤により開時希釈し、生
理的に許容されるｐＨ（約７〜１１）に調製したものを
用いてもよい。

かくして調製される本発明の注射剤における化合物（１
）の濃度は、０．１〜２０ｍｇ／Ｐ、　　とりわけ２〜
ｌ０ｍｇ／−であることが好ましい。

なお本発明の注射剤には、そのｐ）ｌを安定化するため
のアルギニン、Ｎ〜メチルグルカミン、グリ７ン、リン
酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム等の緩衝
液、浸透圧を調節するための食塩等の等張化剤、亜硫酸
水素ナトリウム等の安定化剤、ブドウ糖、ソルビトール
、マンニトール。

ヘンシルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キンロカ
イン等の無痛化剤、およびパラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、クロロブ
タメール等の防腐剤等の添加剤を必要に応じて配合する
ことが好ましい。

これらの化合物は通常、化合物（Ｉ）１ｍｇ当り０．１
ｍｇ〜ｌ　Ｏｍｇを添加することが好ましく特に０．５
ｍｇ〜５ｍｇ添加することが好ましい。

また、化合物（１−１）の溶解度を高めるため食塩、塩
化マグネシウムや塩化カリウムを配合することもできる
。これらの塩は通常、化合物（Ｉ）１ｍｇ当り１ｍｇ〜
３０ｍｇを添加することか好ましく、特に３ｍｇ〜１８
ｍｇ添加することが好ましい。

本発明の注射剤は、通常、自体公知の無菌調製法により
調製されることが好ましい。

なお本発明の注射剤は、通常静脈内に投与されるのが好
ましく、その投与量は、たとえば成人男子１日あたり化
合物（１）が５ｍｇ＝１００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ
〜５０ｍｇとなるように選択することが好ましい。

火−施一刊以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、こ
れらにより本発明の範囲が限定されるものではない。

実施例Ｉ化合物（＋−１）をエタノールまたはプロピレングリコ
ールのそれぞれに２　ｍ　ｇ　／　７１のＡＵになるよ
うに溶解し、常法により除菌ろ過後、５−容量のアンプ
ルに各々５−ａずつ充填し溶閉した。これらのアンプル
に充填した検体につき、製造直後、および２５°Ｃ１２
４時間保存後に、外観、溶状および化合物（ｉｌ）の含
１の各項目につき調査した。結果を第１表に示す。エタ
ノールもしくはプロピレングリフールにて溶解した検体
は２５℃。

２４時間保存後において若干の外観変化は認められたか
その変化は注射剤として問題とならない程度のものであ
った。また、含量的には安定であった。

（以下余白）第１表　化合物（１−１）の溶液状態にあける安定性自
高速液体クロマトグラフィー〇ｔｐＬＣ）法を用い測定
。製造直後の含量を１００．０％とした。（なお、以下
の実施例においても同様の方法で測定した。）ＨＰＬＣ条件　：　担　体　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　　５Ｃ＋ｓ（
ガスクロ工業（株））４．０ｍｍＸ１５０ｍｍ溶　媒　メタノール：水ニトリエチルアミン（６０：　４０　：　ｌ、ｐＨ７）検出法　
ＵＶ　　２８５ｎｍ実施例２エタノール、ポリエチレングリコール４００゜プロピレ
ングリコールおよび水を下記第２表に示す組成比で混合
し、得られる溶剤Ｉｎあたり化合物（Ｉ　　Ｉ）２ｍｇ
を溶解し５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９０に
調整した。なお、対照として水１ｍｌあたり化合物（１
−１）２ｍｇを懸濁させ５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
でｐ　Ｈを９．０に調整した懸濁液また０、０１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液１ｍｌあたり化合物（１−１）２ｍ
ｇを溶解した水溶液をＸＨｉ’Ｊした。これらの溶液を
常法により除菌ろ過し、５−容量のアンプルに各々５−
ずつ充填し溶閉した。（対照の懸濁液については除菌ろ
過をしなかった）これらのアンプルに充填した検体につ
き製造直後および２５°Ｃ１２４時間保存後に外観、ｐ
　Ｈおよび含量の各項目につき調査した。得られた結果
を第２表に示す。

第２表から明らかなように対照以外の検体はいずれも、
２５°Ｃ１２４時間保存後において若干の外観変化は認
められるもののその変化は注射剤として問題とならない
程度のものであった。また含量変化は少なかった。対照
の検体においては他の検体と同じｐＨに設定すると化合
物（１−１）は十分溶解せず、溶解させるためにはｐ　
Ｈを１１以上に設定する必要があった。

（以　　下　　余　　白　　）第２表　化合物（＋−１）の溶液状態における安定性実
施例３エタノール　ポリエチレングリコール４００プロピレン
グリフールおよび水を下記第３表に示す組成比で混合し
て、得られた溶剤１−あたり化合物（１−１）５ｍｇを
溶解し５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐ＋（を９０に
調整した。なお、対照として、水ｌ−あたり化合物（１
−１）５ａ＋ｇを懸濁させ５Ｎ−水酸化ナトリηム水溶
液でｐ　Ｆｌを９０に調整した懸濁液および００２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１−あたり化合物（１−１）５ｍ
ｇを溶解した水溶液を調製した。これらの溶液を常法に
より除菌ろ過し５−容量のアンプルに各々５−ずつ充填
し溶閉した。（なお対照の懸濁液については除菌ろ過を
しなかった。）これらのアンプルに充填した検体につき、製造直後およ
び２５°Ｃ１２４時間保存後に外観、ｐＨおよび溶状を
調査した。得られた結果を第３表に示す。第３表から明
らかなように、対照以外の検体はいずれも、２５°Ｃ１
２４時間後において若干の外観変化は認められるものの
その変化は注射剤として問題とならない程度のものであ
った。また溶状に変化は認められなかった。一方、対照
の検体においては他の検体と同じｐＨに設定すると化合
物（１−１）は十分溶解せず、溶解させるためにはｐＨ
を１１以−Ｌに設定する必要があった。

第３表　化合物（１１）の溶液状ｊＱにおける安定性（以下余白）実施例４化合物（１−１）　１０（ｌｈｇを注射用蒸留水に分散
し、ＩＮ−水酸化ナトリウム３−を添加して化合物（１
１）を溶解した後、全量が５０−になるように水を加え
た後、常法により除菌ろ過した。得られたろ過液を１Ｉ
ｌｉＩずつ１２ｃｏ＋’容量のバイアルに分注した後、
常法により凍結乾燥した。

このバイアル入りの凍結乾燥粉末を、溶剤Ａ（Ｎメチル
グルカミン５０ｍｇ、ＩＮ−塩酸領２７−１１およびプ
ロピレングリコール２ｄを含有しエタノールで全量を４
−とじたもの）、溶剤Ｂ（Ｎ−メチルグルカミン５０ｍ
ｇ、ＩＮ−塩酸０．２７Ｐ、　　ポリエチレングリコー
ル４００，１．２−およびエタノール１２−を含有し注
射用蒸留水で全量を４−としたもの）、溶剤Ｃ（Ｎ−メ
チルグルカミン５０ｍｇ。

ＩＮ−塩酸領２７−、エタノール１．２−およびプロピ
レングリコールｌ　２−を含有し注射用蒸留水で全量を
４−とじたもの）または溶剤Ｄ（Ｎ−メチルグルカミン
５０ｍｇ、ＩＮ−塩酸０２７−およびポリエチレングリ
コール４００，２．５−を含有し注射用蒸留水で全量を
４−とじたもの）で溶解しその溶解性をコ１ｑ査すると
共に溶解直後と２５°Ｃ１２４時間保存後における外観
、溶状およびＵｉｔについて調査した。

得られた結果を第４表に示す。いずれの溶剤で溶解した
場合もその溶解性は良好であり、すみやかに溶解させる
ことができた。加えて溶解直後、２４時間保存後におい
て若干の外観変化か認められるもののその変化は注射剤
として問題とならない程度のものであった。また溶状変
化は認められず化合物（ＩＩ）の含量低下は少なかった
。

実施例５１−ａ中に化合物（Ｉ−１）、マンニトール又水酸化ナ
トリウムを第５表に示す組成で含有する３種類の水溶液
をそれぞれ＋００−ずつ調製した。各々の水溶液を常法
により除菌ろ過し、得られたろ過液を２−ずつ１８ｃｍ
３容量のバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥し
て第６表に示す処方の３種類の凍結乾燥バイアル（Ｎｏ
、Ｖ　ｌ、Ｖ２．Ｖ３）を得た。

次に、ｌ〇−中にポリエチレングリコール４００（ＰＥ
Ｇ−４００）、食塩、Ｎ−メチルグルカミン。

ノン酸二水素ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウムのそ
れぞれを第７表に示す組成で含有する５種類の水溶液を
それぞれ５００−ずつ調製した。各々の水溶液を常法に
より除菌ろ過をし、得られたろ過液を１０−ずつアンプ
ルに充填した。アンプルを溶閉後１１５°Ｃで３０分高
圧莫気滅菌して、第７表に示す処方の５種類の溶解液（
Ｎｏ、Ｓ　１．Ｓ２．Ｓ３，５４Ｓ５）を得た。

次に第８表に示す組合わせにより、凍結乾燥バイアルを
、溶解液で再溶解し、薬液につき直後及び２５°Ｃで２
４時間保存後にｐ　Ｈ及び溶状を評価した。

その結果は第８表に示したかいずれの組合わせにおいて
もｐＨは安定しており溶状ち良好であった。なお、いず
れの組合わせて溶解した場合も凍結乾燥バイアルの溶解
性は良好であった。

（以下余白）を可溶化し、しかも所望の安定性を付与することか可能
である。従って化合物（１）の有するすぐれた抗潰瘍作
用を十分に発揮させることかできる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、メトキシまたはトリフルオロメ
チルを、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なって水素
またはメチルを、Ｒ＾４は炭素数２ないし５のフッ素化
された低級アルキルをそれぞれ示す。〕で表わされる化合物と（ｂ）エタノール、プロピレング
リコールおよびポリエチレングリコールのうち少なくと
も一種を含有してなる注射剤。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、メトキシまたはトリフルオロメ
チルを、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なって水素
またはメチルを、Ｒ＾４は炭素数２ないし５のフッ素化
された低級アルキルをそれぞれ示す。〕で表わされる化合物のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物を
、（ａ）酸性物質と（ｂ）エタノール、プロピレングリ
コールおよびポリエチレングリコールのうち少なくとも
一種との混液で溶解してなる注射剤。
（３）アルカリ水溶液が、さらに糖類を含有してなる請
求項（２）の注射剤。
（４）糖類がマンニットである請求項（３）の注射剤。
（５）酸性物質が塩酸またはリン酸二水素ナトリウムで
ある請求項（２）乃至（４）の注射剤。
（６）混液がさらにＮ−メチルグルカミンを含有してな
る請求項（２）乃至（５）の注射剤。
（７）混液がさらに食塩を含有してなる請求項（２）乃
至（５）の注射剤。
（８）混液がさらにＮ−メチルグルカミンと食塩を含有
してなる請求項（２）乃至（５）の注射剤。
（９）ポリエチレングリコールがポリエチレングリコー
ル４００である請求項（１）乃至（８）の注射剤