JPS59167587A - オメプラゾ−ル化合物 - Google Patents

オメプラゾ−ル化合物

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JPS59167587A
JPS59167587A JP59038921A JP3892184A JPS59167587A JP S59167587 A JPS59167587 A JP S59167587A JP 59038921 A JP59038921 A JP 59038921A JP 3892184 A JP3892184 A JP 3892184A JP S59167587 A JPS59167587 A JP S59167587A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知化合物オノプラゾールの新規塩類に関する
。
欧州特許第０００５１２９号明細書に記載されている構
造式 を有する、一般名オノヲラゾールとして知られている化
合物は胃酸分泌抑制剤として臨床的に広く研究されつつ
ある。
オノツラゾールは哺乳動物および人にオイテ胃腸細胞保
護作用を与えるのみならず胃酸分泌を抑制するのに有用
である。より一般的な意味においでオノプラゾールは哺
乳動物および人において胃腸炎症、たとえば胃炎、胃潰
瘍および十二脂腸潰瘍の予防および治療のために使用さ
れうる。さらにオノプラソールはたとえば胃の＠　ｍ　
（ｇａｓｔｒｉｎｏｍａｓ　）の患者、急性上部胃腸出
血の患者および慢性かつ過剰のアルコール消費の病歴を
有する患者において細胞保護および／または胃の非分泌
作用が望まれる他の胃腸病の予病および治療のために使
用されうる。
本明細書中に使用される「オメプラＹ゛−ル」の用語は
中性形態の式（１）の化合物、すなわち存在する塩生成
成分なしの式（１）で示されるような形態を意味する。
オメツラ／゛−ルに関する問題はそれの安定特性にある
。何らかの特別な予防措置もせずに貯蔵するとそれは所
望するものよりも高い割合で劣化する。促進粂件中、す
なわち６ケ月間＋６７℃および相対湿度８０％の下に貯
蔵すると約６％の物質が劣化生成物に変換される。通常
の貯蔵条件下におけるオノプラゾールの分解速度はより
小さいが、それにもかかわらず改良された安定性を示す
オメヲラゾールの物理的：形態・を５．得ることが望ま
しい。活性物質の製剤への混入、調剤への最終製品の分
配などによる活性物質の合成から患者による製剤の消費
までを含むしばしばかなりな時間になる期間を考慮する
とよシ安定な形態のオノプラゾールに対する必要性は明
らかである。本発明は改良された貯蔵安定性を示すオノ
ブラゾールのかかる新規形態を提供するものである。
本発明によれは構造式 （式中、ｎは１．２または４であり、そしてＡｎ＋は　
Ｌｉ十、Ｎａ”、Ｋ十、Ｍ　ｇ２＋、　Ｃａ２”、　Ｔ
ｉ”、Ｎ”（Ｒ’　）、＋（式中、Ｒ１は１〜４個の炭
素原子を有するアル有するオノプラゾール゛の新規なア
ルカリ塩は貯蔵中オノプラゾールの対応する中性形態よ
りも安定であるということが見出された。また式■の塩
は製薬投与量単位の製造において中性形態よりも処理し
易い。
好ましい群の式Ｉを有するオノプラゾール塩は式中、Ａ
ｎ＋がＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋である塩
である。さらに好ましい塩はＡｎ十がＮａ”、Ｍｇ２＋
およびＣａ２＋であるものである。たとえば静脈投与用
溶液のような液体製剤の調製にはＮａ”塩が特に好まし
い。錠剤の調製にはＭｇ２＋塩およびＣａ２＋塩が特に
好ましい。そのうちＭｇ２＋塩が特に好ましい。
アルキル基Ｒ１の例としてはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ
３Ｈ７およびｎ−Ｃ４Ｈｑがあけられる。
本発明の新規な塩類■は式 のオノプラゾールを陽イオンを放出することのできる塩
基 Ａ”　　　　　　　　　（ｉｉ　） （式中、Ａｎ＋は前述の定義を有する〕と反応させて式 の塩を得、その後その塩を単離させることにより製造さ
れる。
陽イオンＡｎ＋を放出することのできる塩基および反応
条件の例を以下に示す。
Ｊ　　ＡがＬｉ、ＮａｌたはＫである式■の塩はオノプ
ラゾールを水性または非水性の媒体中においてＬｉＯＨ
，ＮａＯＨまたはＫＯＨで処理するかまたは非水性媒体
中においてＬｉＯＲ，ＬｉＮＲ２、ＬｉＮＲ２、ＮａＯ
Ｒ。
ＮａＮＲ２、ＮａＮＲ２、ＫＯＲＳＫＮＨ２またはＫＮ
Ｒ２（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基である）で処理することにより製造される。
’ｂ）ＡがＭｇ、Ｃａ　４たはＴｉである式Ｉの塩はオ
ノプラゾールをアルコール（アルコレート類のためのみ
）たとえばＲＯＭのような非水性溶媒中またはたとえば
テトラヒドロフランのようなエーテル中においてＭｇ（
ＯＢ）２、Ｃａ（ＯＲ）２、ＣａＨ２、Ｔｉ（ＯＲ）４
またはＴｉＨ４（式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基である）で処理することにより製造される
。
ゾールをたとえばアルコールのような溶媒中にり製造さ
れる。
ｄ）式Ｉの塩は陽イオンを交換することにより同一式の
別の塩に変換されうる。出発物質および最終生成物とし
て得られる塩の両方が充分に可溶性である場合にはかか
る交換は生成物中に望まれる陽イオンで飽和された陽イ
オン交換樹脂を使用することにより実施されうる。甘た
交換は所望される塩の低い溶解度を使用することによっ
ても実施されうる。この原則によればたとえば対イオン
としてのＮａ＋はＣａ２＋または塊２１と交換されうる
。
θ）また化合物（１）と化合物（ＩＩ）との間の反応も
イオン対抽出により実施されうる。たとえば本発明のテ
トラブチルアンモニウム塩は硫酸テトラブチルアンモニ
ウムを含有する水中にＮａ＋塩を溶解しついでそのテト
ラブチルアンモ、＝ラム塩■をノチレンクロライド相中
に抽出しその後テトラブチルアンモニウム塩Ｉを単離啓
せることにより製造できる。凍たこの方法で他のテトラ
アルキルアンモニウム塩が製造でキル。
Ｒ基の例としてはたとえばＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｎ−Ｃ３
Ｈ７、ｎ−Ｃ４Ｈ９，１−Ｃ４Ｈｑ、５ｅｅ−Ｃ４Ｈ９
およびｔｅｒｔ−Ｃ４Ｈ９があげられる。
また、本発明は活性成分としてオノプラゾールの新規な
塩を含有する製薬組成物、哺乳動物および人における胃
腸細胞保護作用をもたらすためｃＤ　新ｍ　’ｆＺオノ
プラゾール塩の利用、哺乳動物および人における胃腸炎
症の予防および治療の際の新規なオノプラゾール塩の利
用、哺乳動物および人における胃酸分泌を抑制するため
の新規なオノゾラゾール塩の利用、式■の化合物を投与
することによる哺乳動物および人における胃酸分泌を抑
制するための方法、式Ｉの化合物を投与することによる
哺乳動物および人における胃腸炎症の治療法および式１
の化合物を投与することによる哺乳動物および人におけ
る胃腸細胞保護作用をもたらす方法にも関する。
臨床用として本発明化合物は経口投与、＠腸投与、非経
口投与または他の投与用の製剤に調製される。製剤は本
発明化合物を製薬的に許容しうる担体と一緒に含有する
。担体は固体、半固体または液体希釈剤あるいはカプセ
ルの形態であることができる。これらの製剤は本発明の
さらに別の目的である。通常、活性化合物の量は製剤の
０．１〜９５重量受であるが、非経口用製剤の場合には
０．２〜２０重量％そして経口投与用製剤の場合には１
〜５０重量％である。
経口投与のために投与量単位剤形の本発明化合物を含有
する製剤の調製では選択された化合物をたとえばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリ
ウムステリルフマレートおよびポリエチレングリコール
ワックスのような減摩剤と同様にたとえはラクトース、
サッカロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉、ア
ミロはクチン、セルロース誘導体またはセラチンのよう
な固体粉末担体と混合させることができる。ついでその
混合物を加工して顆粒にするかまたは圧搾して錠剤にす
る。本発明化合物は酸から中性の媒体において劣化し易
いので前記の顆粒寸たは錠剤は投与量剤形が胃にある限
り活性化合物を酸劣化から保護する腸溶皮で被覆するの
が好ましい。腸溶皮はもし好ましいならば適当な可塑剤
と一緒にしてたとえばみつろう、シェラツクまたはたと
えばセルロースアセテートフタレート重合体、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート重合体、部公的
に、メチルエステル化されたメタクリル酸重合体などの
ような陰イオンフィルム形成性重合体のような製薬的に
許容しうる腸溶皮物質中で選択される。錠剤または顆粒
に含有する活性化合物の内容または存在する活性化合物
の量を区別するためにこの剤皮に種々の染料を加えるこ
とができる。
ソフトセラテンカプセルは活性化合物または本発明化合
物、植物性油、脂肪ｔｒｉはソフト七うチンカプセル用
のその他の適当なビヒクルからなる混合物を含有するカ
プセルで調製されうる。ソフトセラチンカプセルは前記
の腸溶皮テ被覆されるのが好ましい。ハードセラチンカ
プセルは活性化合物の腸溶皮で被覆された顆粒を含有し
うる。また−ヘード七ラテンカプセルはたとえばラクト
ース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬
鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロＲクチン、セルロー
ス誘導体せたはセラチンのような固体粉末担体と一緒に
活性化合物を含有することができ、これら−・−ドゼラ
チンカプセルは前述のように腸溶皮で被覆されるのが好
ましい。
直腸用投与量単位は中性脂肪塩基と混合された活性物質
を含有する生薬の形態で調製されうるかあるいはそれら
は植物性油、パラフィン油または七うチン直腸カプセル
用の他の適当なビヒクルとの混合物で活性物質を含有す
るセラチン直腸カプセルの形態で調製されうるかあるい
はそれらは既製の小浣腸剤の形態で調製されうるかある
いは投与直前に適当な溶媒中で再調製されうる乾燥小浣
腸剤の形態で調製されうる。
経口用液体製剤はたとえば０．２〜２０重量係の活性成
分を含有しそして残りは糖または糖アルコールおよび、
エタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール
およびポリエチレングリコールからなる混合物からなる
溶液または懸濁液のようなシロップまたは懸濁液の形態
で調製されうる。所望によりかかる液体製剤は着色剤、
香味剤、サッカ１月ンおよびカルボキシメチルセルロー
スおよび糊稠剤を含有しうる。また経口投与用の液体製
剤は使用前に適当な溶媒で再調製されうる乾燥粉末の形
態で調製されうる。
非経口投与用溶液は好ましくは０．１〜１０重量係の濃
度における、製薬的に許容しうる溶媒中の本発明化合物
の溶液として調製されうる。またこれらの溶液は安定剤
および／または緩衝剤を含有することができそして単位
投与量のアンプルまたはバイアル中に調製されうる。ま
た、非経口投与用溶液は使用直前に適当な溶媒で再調製
されうる乾燥製剤として調製されつる。
本発明のナトリウム塩は非経口製剤の調製において使用
するのが好ましい。
活性物質の典型的な一日の投与量は広い範囲で変わるが
、それはたとえば各患者の個々の要求、投与法および疾
患のような種々の因子によるであろう。一般に、経口な
いし非経口の投与量は１日当たり５〜４００ｒｎｇの活
性物質である。
以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。
実施例１５−メトキシ−２−（Ｃ（４−メトキシ−３，
５−ジメチルー２−ピリジ ニル）−メチル〕スルフィニル〕＝ １Ｈ−ベンズイミダゾールナトリウ ム塩（オノプラゾールナトリウム塩） の製造 オノプラゾール（１０００Ｓ’、２．９０モル）を脱イ
オン化水Ｃ２５ｔ）中におけるＮａ０Ｈ（１１６ｆ、２
．９０モル）の溶液に加えた。５分間攪拌後にメチレン
クロライド（５ｔ）を加えそして１０分間攪拌を続けた
。２相を分離させた。その水性相をメチレンクロライド
（５ｔ）で洗浄し、すっかり濾過しくセライト）ついで
減圧下での蒸発により濃縮して約２ｔの全容量にした。
無水エタノール（６ｔ）を加えそして乾固するまで蒸発
を続けた。酢酸エチル（７ｔ）を加え、その混合物を３
０分間還流下で攪拌した。冷却しそして一夜放置した後
に生成するスラリーを別の量（２ｔ）の酢酸エチルと共
に攪拌（７ついで濾過した。このフィルターケークをジ
エチルエーテルで洗浄しついで一夜、４０℃で減圧下に
おいて乾燥させてオノプラゾールナトリウム塩（９７５
２，９２％）を得た。ｍｐ、２０８−２１　Ｄ　Ｃ，Ｎ
ＭＲ：δ（Ｄ２す：　１．８５　（ｓ、　６Ｈ）、２．
１　（ｓ、　３ＨＪ、３．５（ｓ。
３Ｈ）、５．８５（ｓ、３Ｈ）、４．７５　（Ｓ、　２
Ｈ）、６．８５（ｄａ。
ＩＨ）、７．２（ｃｌ、　ＩＨ）、７．５５（ｄ、　Ｉ
Ｈ）、８．１５　（ｄ　ＩＨ）。
実施例２　オノプラゾールナトリウム塩の製造テトラヒ
ドロフラン（１ｅｔ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２
９６！ｉ’、３．７モル）の混合物にオノプラゾール（
１３０１１，６，７７モル）を激しい磁気攪拌の下で加
えついで４５分間攪拌を続けた。
トリクロロエチレン（５，７１）を加えそして室温で一
夜攪拌を続けた。混合物を＋５℃に冷却しついで６時間
攪拌した。沈殿を戸去しそして沢過ケークをトリクロロ
エチレン（５ｔ）で洗浄しついで５０℃で減圧下におい
て乾燥させてオノプラゾールナトリウム塩（１３１４ｆ
、９５％）を得た。ｍｐ、２０８〜２１０℃。
実施例３　オノプラゾールカリウム塩の製造オノプラゾ
ール（ｉｏ、ｏｒ、０．０２９０モル）を脱イオン化水
中におけるＫＯＨ（１，６Ｏｆ、　０．０２８５モル）
の溶液に加えついてメチレンクロライド（５０ｍｌ）を
加えた。混合物を１５分間激しく攪拌した。各相を分離
させそして七の水性相をメチレンクロライド（５０ｍ１
）で洗浄しついですっかり濾過した（セライト）。これ
を蒸発乾固させて結晶性残留物を得た。酢酸エチルから
再結晶させてオノプラゾールカリウム塩を得た。ｍｐ。
１４８〜１５０℃（水溶性）。
実施例４　ジーオノゾラゾールカルシウム塩二水和物の
製造 脱イオン化水（１２５０ｍｇ）中におけるオノプラゾー
ルナトリウム塩（１２５５’、０．３４０モル）の溶液
に脱イオン化水（２０Ｍ）に溶解した無水ＣａＣ１２（
１７，９ｆ、　０．１６１モル）を激しく攪拌しながら
滴加し、ついで室温で１時間攪拌を続けた。沈殿を遠心
分離しそしてＣｔ−が全く検出されなくなるまで（Ａｇ
ＮＯ３で検査）脱イオン化水で洗浄１−た。風乾させつ
いで粉砕した後に結晶を２０時間４０’で真空乾燥させ
てオノプラゾール力ルシウム塩三水和物（１ｏ４ｐ、８
０％）を得た。ｍｐ。
１８２〜１８４℃、ＮＭＲ：δ（ＣＤＣｔ３＋　１滴の
ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０．（ｓ、　　ろＨ）、　２．１
　５　　（８，３Ｈ）、　ｂ、６　ｃｅ、＋　　ろＨ）
、　６．７（ｓ、　６Ｈ）、４．５（ｓ、　２Ｈ）、６
．７（ｄｃｌ、　ＩＨ）、７．１（ｄ。
１Ｈ）、７．６（ａ、ＩＨ）、’８．１５　（ｓ、　１
Ｈ）。
実施例５　ジーオメプラゾールマグネシウム塩二水和物
の製造 脱イオン化水（１５６０ｍｌ中におけるオノプラゾール
ナトリウム塩（１２Ｆｌ、［１，３４０モル）の溶液に
脱イオン化水（６２５ｍ１）に溶解した無水Ｊ、Ｃ７２
（１ｔｓ、　２９．０．１７モル）を激しく攪拌し−な
がら滴加しついで室温で１時間攪拌を続けた。
沈殿を遠心分離しついでＣｔ−が全く検出されなくなる
まで（Ａ２；ＮＯ３で検査〕脱イオン化水で洗浄した。
これを風乾させ、粉砕しついで２４時間４０°で真空乾
燥させてオノプラゾールマグネシウム塩二水和物（１１
１ｆ、８７％つを得た。
ｍｐ、１７７〜１７８℃。
実施例６　ジーオメゾラゾールマグネシウム塩の製造 マグネシウム（０，３５ｒ、０．０１４５モル）を（１
滴のｃｃｔ４の存在下において）無水メタノール（１０
ｒｎｌりと反応させてメタノール溶液中におけるＭｇ　
（０ＣＨ５）　２の溶液を得た。さらに別のメタノール
（ＬＯｄ）を加えそしてその溶液をメタノール（２ｏｏ
ｍ／り中におけるオノプラゾール（１０７、ｏ：　０２
９モル）の溶液に滴加しついでその混合物を室温で６０
分間攪拌した。蒸発させて結晶性固体のジーメツプラゾ
ールマグネシウム塩ヲ得た。　ｍｐ、１７８〜１８０℃
。
実施例７　オメプラゾールテトラブチルアンモニウム塩
の製造 脱イオン化水（１５ｍｇ）中における硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム（３，５？、０．０１０モルンおよび
Ｎａ０Ｈ（０，４２？、（１，０１０５モルつの混合物
にオノプラゾールナトリウム塩（３，８ｆ、０．０１０
モル）を加えた。これにメチレンクロライド（１０ｒｎ
ｅ）を加えそして混合物を分液漏斗中で振盪させた。各
相の分離後その有機相を乾燥させそして溶媒を蒸発させ
てオノプラゾールテトラブチルアンモニウム塩（３，５
グ、６０％）ｆ：ｍｆｃ−０ＨＭＲ：δ（ＣＤＣｔ５）
　：　０．８−１．１５　（ｍ、　１２Ｈ）、１．１５
〜１．６（ｍ、　１６Ｈ）、２．２５（ｓ、　３Ｈ）、
２．３　（ｓ、　５Ｈ）、２゜７５〜３、１５　（ｍ、
　　８Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ
人４．７（ｄ、　ＩＨ）、５．０５　（ｃｌ、、　ＩＨ
）、６．８（ｄｄ、　ＩＨ）、７．３（ｄ。
ＩＨ）、７．７（ｔｉ、　ＩＨ）、８．３５（日、１Ｈ
）。
実施例８　オノプラゾールグアニジニウムＣＣ（ＮＨ２
）３　〕塩の製造 エタノール（５Ｍ）中におけるグアニジン（０，００２
９モル）〔硝酸グアニジニウムおよびＫＯＨから製造〕
の溶液をオノプラゾール（ｉ、ｏｙ、０．００２９モル
）の溶液に加えそして生成する溶液を１５分間攪拌した
。溶媒を蒸発させてオノプラゾールグアニジニウム塩ヲ
得り。ｍｐ、１１０〜１１２℃（水溶性〕。
実施例９　テトラーオノプラゾールチタニウム塩の製造 乾燥インゾロパノール（２５０＋ｎｇ）中におけるオノ
プラゾールの溶液にチタニウムテトライソプロビレ−）
　（１，０３ｆｆ、０．００３６モル〕を加え、その混
合物を４時間室温で窒素下において攪拌した。（白色沈
殿が生成）。溶媒を蒸発させついで石油エーテルで６回
洗浄しそして真空中で乾燥させて白色の結晶性粉末であ
るテトラオメゾラゾールチタニウム塩を得た。ｍｐ、＞
２６０℃。
実施例１０　オメプラゾールリチウム塩の製造脱イオン
化水中におけるｂｌｏＨ（０，２０７ｙ。
０．００８６５モル）の溶液にオノプラゾール（３，［
ｌｆ、０、００８９モル）を加えついでメチレンクロラ
イド（２５ｄ）を加えｆｃ、。この混合物を１５分間激
しく攪拌した。各相を分離しそしてその水性相をメチレ
ンクロライド（２５ｄ）で洗浄しついですっかり濾過し
ｆｃ（セライト）。蒸発乾固させて結晶性オノプラゾー
ルリチウム塩ヲ得り。ｍｐ。
１９８〜２００℃（水溶性）。ＮＪＩ％Ｒ：１５（ＣＤ
Ｃ７５）　：　１．６５（ｓ、　３Ｈ）、１．８（ｓ、
　３Ｈ）、３．４５（ｓ、　３Ｈ）、３．４（ｓ。
ろＨ）、　４．２　（ｅ、　　２Ｈ）、　６．６（ｃｌ
ａ、　　ＩＨ）、　６．９５　　（４，’ｌｌ−１）、
７、４５　（ａ、　ＩＨ）、７．７５（ｓ、　ＩＨ）。
前記実施例中に記載のＮＭＲチーターは９０ＭＨｚにお
いて測定されている。
製剤中への本発明の新規なオノプラゾール塩の混入を以
下の例で説明する。
実施例１１　シロップ １％（容量当たりの重量〕の活性物質を含有するシロッ
プは以下の成分から調製された。
■、オノプラゾールナトリウム塩ｉ、　ｏ　９糖、粉末
　　　　　　　　　　　３０．０　ｒ■、サッカリン　
　　　　　　　　　　０．６２グリセロール　　　　　
　　　　　５．０７香味剤　　　　　　　　　　　　　
０．０５　ｆエタノール　　　　　　　　　　　　５．
０７ソルビン酸　　　　　　　　　　　　０．５２ｐＨ
＝９．０にするりん酸二水素ナトリウム　　　適当量適
嶺量の蒸留水を加えて１００−の最終容量にする。
１、粉末状オノプラゾールナトリウム塩を注意深く、乾
燥収態で粉末糖と混合し、−夜、真空オーブン中で乾燥
させそして各々が３１．　Ｏｒの粉末混合物を含有する
ように瓶の中に分配した。
■、サッカリン、グリセロール、香味剤、エタノール、
りん酸二水素ナトリウム、ソルビン酸および水からなる
溶液を調製しそしてバイアル中に分配した。オノプラゾ
ールナ）　ＩＪウム塩と糖との粉末混合物と混合した場
合その最終容量は１００ｍｇであった。
溶媒バイアル■は使用直前に粉末混合物バイアルＩに添
加されるべきである。生成される懸濁液は冷凍温度で貯
蔵される場合１０日間安定である。
前記塩は本発明の別の塩で置換されうる。
実施例１２　腸溶皮で被覆される錠剤 ２０■の活性化合物を含有する腸溶皮で被覆された錠剤
は以下の成分から調製された。
１、　オノプラゾールマグネシウム塩　　　２００２ラ
クトース　　　　　　　　　　　７００２メチルセルロ
ース　　　　　　　　　６１交叉結合されたポリビニル
ピロ’）ドア　　　　　５０５’ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　１５１蒸留水　　　　　　　　　　　
　　適当量■、　セルロースアセテートフタレート　　
２００ｆセチルアルコール　　　　　　　　　１５１イ
ソプロパツール　　　　　　　２０００グメチレンクロ
ライド　　　　　　　２００（Ｉｌ、オノプラゾールマ
グネシウム塩の粉末をラクトースと混合しそしてメチル
セルロースの水溶液で顆粒状にした。その湿潤物を篩に
通しそしてその顆粒をオーブン中で乾燥させた。乾燥後
顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネ
シウムと共に混合した。乾燥混合物を６咽直径穴あけ器
を使用する錠剤機で各錠剤が２０ｍ２の活性物質を含有
するように圧搾して錠剤の芯（１００００錠剤）にした
。
■、インプロパツール／メチレンクロライド中における
セルロースアセテートフタレートおよびセチルアルコー
ルの溶液をアクセラコタ（Ａｃｃｅｌａ　Ｃｏｔす■マ
ネステイーコーティング装置中で前記錠剤上に噴霧した
。１１０ｍｇの最終の錠剤重量が得られた。
実施例１６　静脈内投与のための溶液 １−幽たジ４■の活性化合物を含有する静脈内投与用の
非経口製剤は以下の成分から調製された。
■、　オノプラゾールナトリウム塩　　　　４．２６ｒ
滅菌水　　　　　　　　　　　　２０［］ｒｄ■、注射
用のポリエチレングリコール４００　　４００　ｆりん
酸二水素ナトリウム　　　　　　　１．５２滅菌水を加
えて１０００ｍ７！の最終容量にする。
１．４．Ｏｒのオノプラゾールに相当するオノプラゾー
ルナトリウム塩４．２６ｆを滅菌水中に溶解して２００
−の最終容量にした。この溶液を０．２２μフイルター
に通して濾過しそして滅菌バイアル中に、各バイアルが
２．０−を含有するように分配した。これらのバイアル
を一４０Ｃの貯蔵温度を有する凍結乾燥機中に置いた。
バイアル中の溶液が凍結した時に溶液は速結乾燥された
。
乾燥後バイアルに栓をした。
■、滅菌水中におけるポリエチレングリコールおよびジ
ん酸二水素ナトリウムの溶液を調製し、υ、２２μフィ
ルターを通して濾過し、滅菌バイアル中に分配しそして
それらのバイアルをゴム栓で閉じた。これらのバイアル
を２０分間１２０℃でオートクレーブ中において滅菌し
た。使用直前に１０．０ｒｎ１．の溶媒■をバイアル１
に加える。
この澄んだ溶液は１−当たり４　ｍｇのオノプラゾール
を含有する。
本発明のオノプラゾール塩の安定性にグいての試験 実施例１にしたがって得られた本発明のオノプラゾール
ナトリウム塩の安定性を中性形態のオノプラゾールの安
定性と比較した。両方の試験化合物は８０％の相対湿度
および＋６７℃において６ケ月間貯蔵された。その後生
成した劣化生成物の量を測定した。結果は下記表１に示
されている。
表１８０％相対湿度および＋６７℃において６ケ月間貯
蔵後の中性オノプラゾー ルおよびオノプラゾールナトリウム塩 の安定性 中性オノプラゾール　　　　　　　６ オノプラゾールナ　　　　　　０．４ トリウム塩 表１かられかるように本発明のオノプラゾールナ）　Ｉ
Ｊウム塩は中性形態のオノプラゾールよりも実質的に少
ない量の劣化生成物を生成した。
このことは本発明の新規なオノプラゾール塩ノ改良され
た安定性を示すものである。
Ｃ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、ｎは１．２または４でありそしてＡｎ＋はＬｉ
    ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｔ１４＋、Ｎ
    ＋　（Ｒ１）４（式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有
    するアの化合物。 ２）式中Ａｎ＋がＮａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋　ｉたはＣａ
    ２＋である前記特許請求の範囲第１項の記載による化合
    物。 ６）式中Ａｎ＋がＮａ＋である前記特許請求の範囲第１
    項の記載による化合物。 ４）式中Ａｎ＋がＭｇ２＋である前記特許請求の範囲第
    １項の記載による化合物。 ５）式 のオメプラゾールを陽イオン Ａｎ＋　　　　　　　　　　　（Ｉｔ　）を放出するこ
    とのできる塩基と反応させて式（式中、ｎは１．２また
    は４であり、そしてＡｎ＋はｂｉ＋５ＩＪａ＋、Ｋｉ、
    Ｍｇ　２　＋、Ｃａ２＋、Ｔ１４＋、Ｎ＋　（Ｒ１）４
    （式中、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    である）ま餌まＨ２Ｎ−ｃ”／：七である）の塩を得、
    これをその後単離させることを特徴とする式Ｉの化合物
    の製法。 ６）陽イオンＡｎ＋を放出する塩基がＮａＯＨ、ＮａＮ
    Ｒ２またはＮａＮＲ２（式中Ｒは１〜４個の炭素原子を
    有するアルキ・ル基である）である前記特許請求の範囲
    第５項の記載による方法。 ７）陽イオンＡｎ十を放出する塩基がＭｇ（ＯＲｈ（式
    中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である
    ）である前記特許請求の範囲第５項の記載による方法。 ８）活性成分として前記特許請求の範囲第１〜４項のい
    ずれか１項の記載による化合物を含有する・製薬組成物
    。 ９）哺乳動物および人における胃酸分易を抑制するのに
    使用する前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項
    に定義された化合物。 １０）哺乳動物および人における胃腸細胞保雁剤として
    使用するための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
    か１項に定義された化合物。 １１）哺乳動物および人における胃腸炎症の治療に使用
    するための前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１
    項に定義された化合物。 １２）＠乳動物および人に前記特許請求の範囲第１〜４
    項のいずれか１項に定義された化合物を投与することに
    よる胃酸分泌の抑制法。 １６）＠乳動物および人における胃腸炎症を前記特許請
    求の範囲第１〜４項のいずれか１項に定義された化合物
    を投与することにより治療する方法。 １４）前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に
    定義された化合物を投与することにより哺乳動物および
    人に胃腸細胞保穫作用を与える方法。 １５）前記特許請求の範囲第１〜１４項に記載されかつ
    本明細書中に実質的に記載されている化金物、製剤、そ
    れらの製法およびそれらの医薬としての用途。
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