JPH02138218A - 血糖降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血糖降下剤に関する。

（従来技術） 従来より、わ９尿病の治療にビグアナイド系化合物やス
ルホニルウレア系化合物等の血糖降下剤が用いられてい
る。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸アシ
ド−シス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血糖
という副作用があり、このような欠点のない新しい血糖
降下剤の開発が望まれている。

（発明の構成及び効果） 本発明は一般式 υ （但し、Ｒ１はフェニル基又は置換チアゾリル基、Ｒ２
は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は低級
アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその薬理的に許
容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下剤に関する。

本発明の血糖降下剤の有効成分であるベンゾオキサジン
誘導体（１）及びその塩は、いずれも新規化合物であり
、また、インシュリン感受性増強作用に基づく優れた血
糖降下作用を有し、糖尿病の治療、予防、特にインシュ
リン非依存型糖尿病の患者の治療に有用な医薬化合物で
ある。

本発明の有効成分化合物（１）のこのような治療効果は
、細胞のインシュリン感受性を高めることによるものと
考えられ、正常動物にはほとんど影響を及ぼさないとい
う、従来の血糖降下剤にない特長を有する。さらに、こ
の化合物（１）は毒性も低く、例えば、２−〔（２−フ
ェニルチアゾール−４−イル）メチル）−６−〔（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］−３オ
キソー１，４−ベンゾオキサジンのＣＭ　Ｃ懸濁液をマ
ウスに経口投与（投与ｍ　１０００　ｍ　ｇ　／　ｋｇ
）後７２時間観察したが、死亡例は認められなかった。

本発明の血糖降下剤の有効成分であるベンゾオキサジン
誘導体の具体例としては、一般式（１）においてＲ１が
フェニル基又は２−フェニルチアゾール−４−イル基の
如き置換チアゾリル基であり、１？２が水素原子又は、
炭素数１〜４のアルキル基であり、口が単結合手又は炭
素数１〜３のアルキレン基である化合物などがある。

特に優れた治療効果を奏する化合物としては、−＆［（
１）に於いて　Ｒ１が２−フェニルチアゾール−４−イ
ル基であり、Ｒ２が水素原子又はメチル基であり、Ωが
単結合手又はメチレン基である化合物をあげることがで
きる。

これらの化合物（１）は、遊離の形でも、又その薬理的
に許容しうる塩の形のいずれでも本発明の目的に用いる
ことができる。塩としては例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き
酸付加塩等を使用できる。

本発明の血糖降下剤は、経口的にも非経口的にも投与す
ることができ、常法により例えば錠剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、ｆｉｌＣ剤、注射剤のような適宜の医薬製剤とし
て用いる。

本発明の有効成分化合物の投与量は、投与方法、患者の
年齢、体重及び状態によっても異なるが、通常、１日当
たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇトリワけ０．１〜５
０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ程度とするのが好ましい。

尚、化合物（１）は、光学活性体の形でも本発明の有効
成分として使用することができる。

本発明の有効成分化合物（１）は、一般式（但し、記号
は前記と同一意味を有する。）で示される化合物をハロ
ゲン化水素酸の存在下、ジアゾ化後、銅触媒（例えば酸
化銅（Ｉ））の存在下、アクリル酸メチルエステルと反
応させて一般式 （但し、×１はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物とし、ついでこれを塩基（例えば酢酸
ナトリウム）の存在下チオウレアと反応させ一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
イミン化合物を得、さらに適当な溶媒（例えばエチレン
グリコールモノメチルエーテル）中、酸（例えばｐ−）
ルエンスルホン酸）の存在下、加水分解することにより
製することができる。

第　　１　　表 実験例 （マウスにおける血糖降下作用） 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本タレア）に混合
（混合量：５０．２５、ｌＯ及び５ｍｇ％）し、ＫＫ−
Ａ’マウス（東京実験動物、１．５１１ケ月令、１群４
匹）に自由に５日間摂取させた。圧部先端より採血し、
血糖値をグルコースオキシダーゼ法により測定した。血
糖値より下式にて低下率を算出した。

血糖低下率が２０％以上である場合を有効とし、その最
小有効量（粉末飼料中１００■に含まれる被検化合物の
ｍｇ数）を下記第１表に示す。

製造例　１ （１）　６−アミノ−２−ベンジル−３−オキソ−１，
４−ベンゾオキサジン４．８ｇ、濃塩酸３ｍｌ及びアセ
トン６０ｍ１の混合物に亜硝酸ナトリウム１．３ｇの水
３ｍｌ溶液を水冷下に滴下する。室温で３０分間撹拌後
、アクリル酸メチル１０．６ｍｌを加え、３５〜４０’
Ｃに加温して酸化銅（１）５００ｍｇを少量ずつ加える
。３０分間撹拌後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチル抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香をシ
リカゲルカラムクロマト（溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１）にて精製することニヨリ粗製の３−
（２−ベンジル−３−オキソ１．４−ベンゾオキサジン
−６−イル）−２−クロロプロピオン酸メチル４．９５
ｇを得る。

収率　７３％ ｍ、ｐ、　１２４−１２７°Ｃ（ｎ−ヘキサン）Ｍａｓ
ｓ（ｍ／ｅ）３６１，３５９（Ｍ”　　）、３２３（２
）　本島４．９ｇ、ヂオウレア２．０７ｇ。

酢酸ナトリウム１．３ｇ及びエチレングリコールモノメ
チルエーテル３０ｍ１の混合物を１００°Ｃで７時間加
熱する。冷却後、反応液を水に注ぎ、析出する結晶を濾
過、水及びエーテルで洗浄、乾燥することにより２−ベ
ンジル−６−〔（２−イミノ−４−オキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕−３−オキソ−１．４−ヘンゾオ
キサジン３７８ｇを得る。

収率　７６％ ｍ、ｐ、２５１−２５４°Ｃ（分解） Ｒ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３６７（Ｍ”　）、２５２（３）　
本島３．７８ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸・モノハイド
レート２．８６ｇ、水６ｍｌ及びエチレングリコールモ
ノメチルエーテル３０ｍ１の混合物を４時間加熱還流す
る。反応液を水にぎ、酢酸エチル抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残香をシリカ
ゲルカラムクロマト（？容媒；クロロボルム二メタノ−
ル＝１０：１）にて精製することにより２−ベンジル−
６−［（２，４−ジオキソデアシリジン−５−イル）メ
チル］−３−オキソ−１．４−ベンゾオキサジン３．２
ｇを淡褐色泡状物として得る。

収率　８４％ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）３６８（Ｍ”　）、２５３．２５２
製造例　２〜Ｂ 対応原料化合物を製造例１と同様に処理して下記第２表
記載の化合物を得る。

第２表 〔原料化合物の調製〕 参考例１ （１）３−フェニルプロピオン酸１２．０ｇをチオニル
クロリドで酸クロリドとし、これをＮブロモスクシンイ
ミドでブロモ化して２−ブロモ−３−フェニルプロピオ
ン酸クロリドを得、ついで、これを２−アミノ−４−二
トロフェノール１２．３ｇとＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
の存在下縮合反応させる。さらに、炭酸カリウムの存在
下加熱閉環させて２−ヘンシル−６−ニトロ−３−オキ
ソ−１，４−ベンゾオキサジン１２．２５ｇを得る。

ｍ、ｐ、１９４．５−１９７．５°Ｃ （２）　本島６．５ｇをヨウ化メチルでアルキル化シて
２−ベンジル−４−メチル−６−二トロ３−オキソ−１
，４−ベンゾオキサジン５．８６ｇを得る。

ｍ、ｐ、１６６−１６９　”Ｃ （３）　本島６．２ｇをパラジウム−カーボン触媒の存
在下接触、還元して、６−アミノ−２−ベンジル−４−
メチル−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジンを得る
。

ｍ、ｐ、８２−８５°Ｃ（エーテル−〇−ヘキサン）参
考例　２〜８ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第３表
記載の化合物を得る。（但し、参考例２゜４．５．７は
参考例１−（１）及び（３）、参考例３，６．８は参考
例１−　（１）〜（３）に従って処理した。） 第３表 （ＩＩ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、Ｒ＾１はフェニル基又は置換チアゾリル基、Ｒ
   ＾２は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは単結合手又は
   低級アルキレン基を表す。） で示されるベンゾオキサジン誘導体又はその薬理的に許
   容しうる塩を有効成分としてなる血糖降下剤。 ２、Ｒ＾１がフェニル基または２−フェニルチアゾール
   −４−イル基であり、Ｒ＾２が水素原子またはメチル基
   であり、Ｑが単結合手またはメチレン基である請求項１
   記載の血糖降下剤。 ３、Ｒ＾１が２−フェニルチアゾール−４−イル基であ
   る請求項２記載の血糖降下剤。 ４、２−〔（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチ
   ル〕−６−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
   ル）メチル〕−３−オキソ−１，４−ベンゾオキサジン
   またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる
   血糖降下剤。