JPH02138277A - ５‐アミノフラボン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗細胞活性を有する新規５−アミノフラボン
誘導体に関する。

従来の技術 フラボン（２−フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オ
ン）の５位にアミノ基を有する誘導体は、６位がヒドロ
キシルである化合物が知られている〔ケミカル・アブス
トラクツ　４１　、１２Ｏｆ（１９４７）　）が、その
抗細胞活性については知られていない。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、５−アミノフラボン誘導体が抗細胞活
性を有するという新しい知見のもとに、新規５−アミノ
フラボン誘導体を提供することにある。

ｍａを解決するための手段 本発明は式（１） （式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルカノイル
、アミノ、低級アルカノイルアミノおよび−（ＣＬ）ｎ
　Ｘ　Ｃ式中、Ｘは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロ
ゲンおよび−ＮＲ’Ｒ’　（式中、Ｒ１およびＲ″は同
一または異なって、水素、低級アルキル、低級アルカノ
イルまたはベンジルを表わす）からなる群から選ばれ、
ｎは１〜６の整数である〕からなる群から選ばれる基を
表わし、Ｑは同一または異なって、ヒドロキシル、低級
アルコキシル、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンおよ
び−０（ＣＨ２）ｍ）Ｉ”（式中、ｘ″は前記Ｘの定義
と同義であり、ｍは１〜６の整数である）からなる群か
ら選ばれる基を表わし、ｑは０〜３の整数であり、ＺＩ
およびＺ２は同一または異なって、水素または前記Ｑの
定義と同義である）で表わされる５−アミノフラボン誘
導体ｃ以下、化合物（１）という。他の式番号の化合物
についても同様である〕およびその薬理上許容される塩
に関する。

式（１）の各基の定義において、低級アルキルおよび低
級アルコキシルにおけるアルキル部分は、直鎖もしくは
分岐状の炭素数１〜６の例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル。

イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチルおよびヘキシルなどを包含する。低級アルカノ
イル、低級アルカノイルアミノおよび低級アルカノイル
オキシにいうアルカノイル部分は、直鎖もしくは分岐状
の炭素数１〜６の例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、イソプロピオニル、ブチリル、インブチリル、
ピバロイル、バレリルおよびヘキサノイルなどを包含す
る。また、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
の各原子を包含する。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩は、薬理上許容され
る酸付加塩が包含され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩あるいはシュウ酸塩
、酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげ
られる。

つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護などの手段に付すことにより容易
に実施することができる。

化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

（式中、Ｒ３は低級アルキルを表わし、Ｌはヒドロキシ
ルの保護基を意味し、Ｒ１口、Ｚｌ、Ｚ２およびｑは前
記と同義である） ここで　Ｒ３で示される低級アルキルは前記と同義であ
り、Ｌとして示されるヒドロキシルの保護基としては、
一般にフェノール類の保護基として知られているものを
用いることができるが、例えば弱酸によって脱保護しつ
るテトラヒドロピラニルおよびメトキシメチルなどが好
適に用いられる。

工程（１） 化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｉｆ）と当量の化合物（１
）とを１〜５当量の塩基の存在下に不活性溶媒中縮合さ
せることにより得ることができる。塩基としては、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ソジウムメトキシド、
ソジウムエトキシド、ポタシウムーｔｅｒｔ−ブトキシ
ドなどが、適当な不活性溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシ
エタン、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル、トルエンなどが単独もしくは混合して用いられる。

反応は、通常加温して行われ４０℃から使用する溶媒の
沸点で、１〜１２時間で終了する。

なに１原料化合物（ｎ）は、公知の方法（特開昭６１’
７Ｂ号公報）に準じて合成することができる。

工程（２） 次いで工程（１）で得られる化合物（ｒＶ）を脱保護反
応に付す。その際、化合物の種類あるいは反応条件によ
って化合物（１）および／また１ま化合物（Ｖ）を生成
する。

保護基として、例えば前記したテトラヒドロピラニルま
たはメトキシメチルなどを用いた場合、反応は、化合物
（ｒＶ）をメタノール、エタノール、プロパツール、イ
ソプロパツールなどの低級アルコール類またはジオキサ
ン、テトラヒドロ７ランなどのエーテル類などの不活性
溶媒が単独または水との混合溶媒として、酸あるいは水
で希釈された酸を用い、０〜５０℃で通常０．５〜ＩＯ
時間で行われる。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸
。

シコウ酸などがあげられ、溶媒中での濃度は０．１〜２
規定が好ましい。

工程（３） 化合物（Ｖ）から化合物（１）への適化反応は、フラボ
ンの合成法として公知の方法［Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊｐｎ、、　６０．１９１９（１９８７）］に
準じ酸性樹脂（アンバーリスト１５；ローム　アンド　
ハース社製）を用いて行うことができる。

反応は、化合物（Ｖ）に対し０．２〜５倍重量のアンバ
ーリスト１５を用い不活性溶媒中、加熱して行われる。

不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、アセトニトリル、エタノール、インプロパツール、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどが単独または混合
溶媒として用いられ、６０℃から溶媒の沸点で通常２〜
２０時間で反応は終了する。

また、工程（２）と同様な酸あるいは水で希釈された酸
を用い、同様な条件で化合物（Ｖ）から化合物（１）へ
の環化反応を行うことができる。

ここに得られる化合物（１）の中には、これを合成中間
体としてさらに新規な誘導体（１）を得ることもできる
。

化合物（１）において、５位がアミノ基（Ｒ＝Ｈ）であ
る化合物〔以下、化合物（Ｉ　ａ）という〕を所望の場
合、Ｒが低級アルカノイル基である化合物を加水分解す
ることにより得ることができる。

例えばＲがピバロイル基である化合物（Ｉ）と塩酸とを
低級アルコールもしくは水と混合しうる不活性溶媒中、
５０℃から溶媒の沸点で通常１〜１０時間で行われる。

低級アルコールとしては工程（２）で記載したものがあ
げられ、水と混合しつる不活性溶媒としては、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどがあげ
られる。塩酸は、４〜ｌＯ規定のものが、溶媒の０．１
〜１倍容量使用される。

化合物（１）において、Ｑ、Ｚ’およびＺ２の少なくと
も１つが−０（Ｃ）１．＞ｍＸ’　（式中、ｍ、！；ヨ
ヒＸ”は前記と同義である）である化合物は、対応する
基がヒドロキシルである化合物と１〜５当量の次式で示
される化合物（ＶＩ） Ｈａ　１−　（ＣＨｚ）ｍＸ’　　　　　　（Ｖｒ）（
式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素のハロゲンを表わし
、ｘｍおよびｍは前記と同義である）もしくは場合によ
りその酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、トリプルオロ酢酸塩、＄）−）ルエンスル
ホン酸塩など。以下の記載においても同様の付加塩をい
う）とを当量〜過剰の塩基の存在下に不活性溶媒中、室
温〜１２０℃で１〜２４時間反応させることにより得る
ことができる。化合物（ＶＴ）のうちＨａｌが塩素また
は臭素の場合、０．０５〜１当量のヨウ化ナトリウムも
しくはヨウ化カリウムを触媒に用いることによって反応
が促進される場合もある。塩基としては、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
などがあげられ不活性溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどがあげられる。

また、化合物（１）においてＲが−（ＣＬ）ｎＸ　（式
中、Ｘおよびｎは前記と同義である）である化合物は、
化合物（Ｉ　ａ）と次式で示される化合物（■） Ｈａｌ　　（ＣＨｉ）ｎＸ　　　（■）（式中、Ｘ、Ｈ
ａｌおよびｎは前記と同義である）もしくは場合により
その酸付加塩とより、前述した化合物（ＶＴ）の反応に
おける条件とほぼ同様にして得ることができる。

化合物（１）においてＲがアミノである化合物〔以下、
化合物（１ｂ＞という〕は、化合物（Ｉ　ａ）を酸性溶
媒中冷却下に１〜２当量の亜硝酸す）ＩＪウムでジアゾ
化し、引き続き適当な還元剤で還元することにより得る
ことができる。酸性溶媒としては酢酸、塩酸、硫酸など
が単独もしくは水との混合溶媒として用いられ、適当な
還元剤としては塩化第１スズ、亜鉛末、鉄粉などがあげ
られ、１〜５当量用いるのが好ましい。ジアゾ化反応は
一１５〜５℃で０．１〜２時間で、また還元反応は０℃
〜室温で１〜１０時間でそれぞれ終了する。

化合物＜１）においてＲが低級アルカノイルまたは低級
アルカノイルアミノ基である化合物は、対応する化合物
（Ｉａ）または（Ｉ　ｂ）を相当する低級脂肪族カルボ
ン酸中で加熱することにより得ることができる。反応は
、４０℃から使用するカルボン酸の沸点下で０．５〜１
０時間で終了する。

以上に記載した方法などを適宜組み合わせて実施するこ
とにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（
Ｉ）を得ることができる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、乾燥
、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して
単離精製することができる。

また中間体に右いては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合にはそのまま精製すればよ（、また
遊離の形で得られる場合には通常の方法により塩を形成
させればよい。

また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩は、
水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

本発明によって得られる化合物（１）の具体例を第１表
に示す。

第　　　　１　　　　表 １（Ｌｌ ２Ｑ４） ３■ ＱＳ Ｇ２１ ７ＱＴ １８Ｑ［Ｄ （ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝０） （ｑ＝０） （卯０） ３’−ＯＣＨ。

４’−０ＣＲ。

３′−ロＣＨ１ ３’−０ＣＨｔ、　４’−０Ｃｆｌｓ ３’−ＱＣ）Ｉｓ、４’−ロＣ）＋３ ４’−０）１ ４’−０１（ ３’−０Ｈ ４’−（ＣＨ，）　ｆｆＮｃＨ，ＣＨ，０３’−（ＣＨ
，）、ＮＣ）１．ｃＨ２０３′−ロＨ、５’−０ｆｆ ３′−ロＣＨ３，４’−０ＣＩＩ。

３′−ロＣ）１．．４’−ＯＨ，５’−０Ｃ）Ｉ。

■ １９０つ ２Ｎ２１） Ｈ２’ＪＣＨ−，４’−ＯＣＨ３Ｈ Ｈ３’−ロＣＨｓ、５’−０ＣＨａ　　　　　　ＨＨ２
’−ＯＨ，４’−ＯＨＨ Ｈ４’−ｏｃＬ　　　　　　　８ 次に、本発明により得られる化合物の抗細胞活性につい
て試験例を示す。

試験例 人結腸癌細胞（Ｗｉ叶）生育阻害試験；９６穴マイクロ
タイタープレートにＭＥＭ培地（日永製薬製）、２ｍＭ
グルタミン、１０％牛脂児血清および１％Ｎｏｎ　ｅｓ
ｓｅｎｔｉａｌ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓキット　（大
日本製薬製）からなる培地（以下、培地Ａという）で３
Ｘ１０’個／ｍｌに調製したＷｉＤｒ細胞を０．１ｍｌ
ずつ芸大に分注した。該プレートを炭酸ガスインキュベ
ーター内で３７℃、２０時間培養後、培地Ａにより適宜
希釈した検体（試験化合物）を０．０５ｍ１ずつ加え、
炭酸ガスインキコベータ内で３７℃、７２時間培養した
。培養上清を除去後、残渣に培地Ａおよび０．０２％ニ
ュートラルレッドからなる培地を０．１ｍｌずつ加え、
３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、
細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣を生理食塩水
で１回洗浄した。ついで、ｏ、ｏｏｔ規定塩酸／３０％
エタノールで色素を抽出後、マイクロプレートリーダー
により５５０ｎｍの吸光度を測定した。無処理細胞と既
知濃度の検体で処理した細胞の吸光度を比較することに
より細胞の増殖を５０％阻害する検体濃度（ＩＣ１゜）
を算出した。

その結果を第２表に示す。

第　　　　２　　　　表 第２表に見られるように、化合物（Ｉ）は抗細胞活性を
示し、抗腫瘍剤としての用途が期待される。

以下に、実施例および参考例を示し、得られた化合物（
１）の物理化学的性質は第３表に示す。

実施例１゜ ２−（４−ヒドロキシ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイ
ル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１
１） 水素化ナトリウム（６０％油状物）０．４６ｇをジオキ
サン１０ｍ１に懸濁させ加熱還流下に、２−ニトキシ力
ルポニルーＮ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシアニリン２．０ｇおよび参考例１で得ら
れる化合物ａ１．２６ｇをジオキサン１０ｍ１に溶かし
た溶液を滴下し、さらに３．５時間加熱還流した。反応
液を冷却し水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を水洗、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後濃縮
して３．３ｇの油状物を得た。

このものは精製することなくエタノール３０ｍ１に溶解
させ濃塩酸１．９　ｍｌを加え５０分間室温で攪拌した
。反応液に食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を５％重曹水、水で順次洗浄、無水硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥、濃縮して１、８０　ｇの油状物を
得た。

このものも精製することなくイソプロパツール３０ｍ１
に溶解させ、アンバーリスト１５１．８ｇを加えて１時
間加熱還流した。濾過によりアンバーリスト１５を除い
た反応液を濃縮した。残渣をクロロホルム／アセトン（
２０／Ｉ　Ｖ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して標記化合物０．５６ｇ（
通算収率２９％）を得た。

実施例２゜ ５−アミノ−２−（４−ヒドロキシ）フェニル−４Ｈ−
ベンゾピラン−４−オン（化合物１２＞実施例１で得ら
れる化合物１１　０．３３ｇをエタノール１０ｍ１およ
び濃塩酸５ｍｌ中で６時間加熱還流した。反応液を冷却
して析出する結晶を戸数し、冷エタノールで洗浄するこ
とにより標記化合物の塩酸塩０．２３ｇ（収率７７％）
を得た。

実施例３゜ ５−アミノ−２−Ｃ３−ヒドロキシ）フェニル−４８−
ベンゾピラン−４−オン（化合物１３）実施例１＄よび
２の方法に準じて標記化合物を得た。

実施例４゜ ５−アミノ−２−（３，５−ジヒドロキシ）フェニル−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１６）実施例１
および２の方法に準じて標記化合物を得た。

実施例５゜ ５−アミノ−２−（４−（２−ジメチルアミノエチル）
オキシ〕フェニルー４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化
合物１４） 実施例２で得られる化合物１２　１００ｍｇおよびＮ、
Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩１１４ｍｇ
をジメチルホルムアミド３■に懸濁させ水素化ナトリウ
ム（６０％油状物）　５５Ｋを加え５０℃で攪拌した。

３時間後人素化ナトリウム１０ｍｇおよびヨウ化ナトリ
ウム１５■を加え、さらに５０℃で２．５時間攪拌した
。反応液に食塩水を加えクロロホルムで抽出し、クロロ
ホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した
。

残渣をクロロホルム／メタノール（４／Ｉ　Ｖ／Ｖ）を
展開溶媒としてシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精
製して標記化合物４９ｍｇ（収率３７．８％）を得た。

このものは常法に従い塩酸塩とした。

実施例６゜ ５−アミノ−２−（３−（２−ジメチルアミノエチル）
オキシ〕フェニルー４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化
合物１５） 実施例３で得られる化合物１３　１５０■より実施例５
の方法に準じて標記化合物７８■（収率４０．７％）を
得た。

実施例７゜ ８−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシ）　フェニル
−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン
−４−オン（化合物９） 水素化ナトリウム（６０％油状物）０．４２ｇをジオキ
サン５ｍｌに懸濁させ加熱還流下に２−エトキシカルボ
ニル−４−メトキシ−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシアニリン２ｇおよび３．４−
ジメトキシアセトフェノン０、９６　ｇのジオキサン溶
液６ｍｌを滴下し、さらに４時間加熱還流した。反応液
に水を加え石油エーテルで油状物を抽出した後、水層を
希塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して１．９３
　ｇの油状物を得た。

このものは精製することなくエタノール２０ｍ１に溶解
させ、濃塩酸１．２＋ｎｌを加え室温で４０分間攪拌し
た。反応液を冷却して析出する結晶を濾過し冷エタノー
ルで洗浄して標記化合物０．６６　ｇ（収率４２．８％
）を得た。

実施例８゜ ５−アミノ−８−メトキシ−２−（３，４−ジメトキシ
）フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１
０） 実施例７で得られる化合物９０．６６ｇにジオキサン２
０ｍ１および濃塩酸１０ｍ１を加え７時間加熱還流した
。反応液を冷却し析出する結晶をＰ遇し、冷エタノール
で洗浄することにより標記化合物の塩酸塩０．４９ｇ（
収率８２．５％）を得た。

実施例９゜ ５−アミノ−８−メトキシ−２−フェニル−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物５）実施例７および８の方
法に準じて標記化合物を得た。

実施例１０゜ ５−アミノ−８−メトキシ−２−（３−メトキシ）フェ
ニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物６） 実施例７および８の方法に準じて標記化合物を得た。

実施例１１゜ ５−アミノ−８−メトキシ−２−（４−メトキシ）フェ
ニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物７） 実施例７および８の方法に準じて標記化合物を得た。

実施例Ｌ　２゜ ５−アミノ−２−（３−メトキシ）フェニルー４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン（化合物８）参考例２で得られる
化合物ｂ２．５１ｇをイソプロパツール３０ｍ１に溶解
しアンバーリスト１５２．５ｇを加え１．５時間加熱還
流した。を過によりアンバーリスト１５を除いた後濃縮
してアモルファスな固体２．４７　ｇを得た。

このうちの０．９３　ｇにエタノール２０ｍ１および濃
塩酸１０＋ｎｌを加え７時間加熱還流した。反応液を冷
却し析出する固体をｐ取し冷エタノールで洗浄した。こ
れをエタノール−クロロホルムで再結晶して標記化合物
の塩酸塩０．４１ｇ（収率５６．４％）を得た。

実施例１３゜ ５−アミノ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−
オン（化合物１） 実施例１２の方法に準じて標記化合物を得た。

実施例１４゜ ５−ヒドラジノ−２−フェニル−４８−ベンゾピラン−
４−オン（化合物２） 実施例１３で得られる化合物１　１．０Ｏｇを酢酸２０
ａ＋１に溶解し、約１０℃に冷却しながら、亜硝酸ナト
リウム０．３５　ｇの３ｍｌ水溶液を滴下した。

１５分間同温度で攪拌した後、塩化第１ｍ２水和物２．
３７　ｇを濃塩酸５ｍｌに溶解した液を滴下し、その後
室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷水１５０ａ＋１
に注入し得られた固体を戸数した。これを飽和重曹水１
００ｍ１に懸濁させ酢酸エチル２００ｍ１で抽出した。

酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
した。残渣をクロロホルム／アセトン（４０／１　ｖ／
ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して標記化合物０．４４ｇ（収率４１．６％
）を得た。

このものは常法に従い塩酸塩とした。

実施例１５゜ ５−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−２−７エニ
ルー４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物３） 実施例１３で得られる化合物１３２６■とＮ。

Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩７９２■を
テトラヒドロフラン１５１に懸濁させ０℃で水素化ナト
リウム（６０％油状物）３３０■を加えさらにヨウ化ナ
トリウム３０ｍｇを加えた後６０℃で７時間加熱攪拌し
た。反応液を塩化アンモニウム水溶液に注入しクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫酸す）
　Ｕラムで乾燥後、濃縮した。残渣をクロロホルム／メ
タノール（９／ｌＶ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して標記化合物６３ｍ
ｇ（収率１４．８％）を得た。

このものは常法に従い塩酸塩とした。

実施例１６゜ ５−（Ｎ’−アセチル）ヒドラジノ−２−７エニルー４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物４）実施例１４で
得られる化合物２５６■を酢酸１．５ｍｌに溶解させ６
５℃で２時間加熱攪拌した。

反応液を水に注入しクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を水次いで飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥し濃縮した。得られた固体をクロロホル
ム／メタノール（９／１　ｖ／ｖ）を展開溶媒としてシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーで精製して標記化合物
４５ｍｇ（収率６８．９％）を得た。

実施例１７゜ ５−アミノ−２−（３，４−ジメトキシ）フェニル−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物ＩＴ）水素化ナト
リウム（６０％油状物）０．４６ｇ、２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシアニリン２．０ｇおよび３．４−ジメトキ
シアセトフェノン１．０３ｇを用い、参考例２と同様に
して１−（３゜４−ジメトキシ）フェニル−３−［２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノコフェニルプロパン−１，３−ジオン２
．０！ｉｇ（収率７４．１％）を得た。

これをエタノール２０７！に溶解し濃塩酸１．２Ｗｄｌ
を加え、室温下３０分間攪拌した。生成する結晶を戸数
し、エタノールで洗浄し、２−（３，４−ジメトキシ）
フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン　４９９■（収−率　３０．９％）
を得た。

これをエタノール６０ｍ１！に溶解し、濃塩酸２０１を
加え加熱還流下６時間攪拌した。反応液を冷却し得られ
る結晶をエタノールから再結晶することにより標記化合
物の塩酸塩１７４■（収率３９．７％）を得た。

実施例１８゜ ５−アミノ−２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シ）フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物
１８） 水素化ナトリウム（６０％油状物）０．５０ｇ、２−エ
トキシカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３＝（２−テトラ
ヒドロピラニル）オキシアニリン２、１８　ｇおよび参
考例３で得られる化合物Ｃ−１，７５ｇを用い、参考例
２と同様にして１−（３，５−ジメトキシ−４−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシ〕フェニル−３−（２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノコフェニルプロパン−１，３−ジオン　
２．３８　ｇ（収率６５．３％）を得た。

これを用い実施例１７と同様にして２−（３，５−シメ
トキシー４−ヒドロキシ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロ
イル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン　１．１
１ｇ（６７，８％）を得た。

さらに、それを用い、実施例１７と同様にして標記化合
物の塩酸塩３７１１１１ｇ（収率３８．０％）を得た。

実施例１９゜ ５−アミノ−２−（２，４−ジメトキシ）フェニル−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物１９）水素化す）
Ｑラム（６０％油状物）０．９２ｇ、２−ニトキシ力ル
ボニルーＮ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシアニリン４．０ｇおよび２．４−ジメトキ
シアセトフェノン２、０６　ｇを用い参考例２と同様に
して１−（２，４−ジメトキシ）フェニル−３−（２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−（Ｎ−ピバ
ロイル）アミノコフェニルプロパン−１，３−ジオン４
．０４ｇ（収率７３．０％）を得た。

これを用い実施例１７と同様にして２−（２，４−ジメ
トキシ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン　６６４■（収率２０，８
％）を得た。

これを用い実施例１７と同様にして標記化合物の塩酸塩
４８２ｍｇ（収率８２．９％）を得た。

実施例２０゜ ５−アミノ−２−（３，５−ジメトキシ）フェニル−４
Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物２０）水素化ナト
リウム（６０％油状物）０．４６ｇ、２−エトキシカル
ボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラ
ニル）オキシアニリン２．０ｇおよび３．５−ジメトキ
シアセトフェノン１、０３　ｇを用い、参考例２と同様
にして１−（３゜５−ジメトキシ）フェニル−３−（２
−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−（Ｎ−ピ
バロイル）アミノコフェニルプロパン−１，３−ジオン
２．０１ｇ（収率７２．７％）を得た。

これをエタノール１５ａｌ！に溶解し、濃塩酸ｌｄを加
え、室温下１時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた残渣
をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／Ｉ　Ｖ／Ｖ）を溶出
溶媒として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでＭ
ａｌし、２−（３，５−ジメトキシ）フェニル−５−（
Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オ
ン０．４７ｇ（収率２９．６％）を得た。

これを用い、実施例１７と同様にして標記化合物の塩酸
塩３３３ｍｇ（収率８１．２％）を得た。

実施例２１゜ ５−７ミノー２−（２，４−ジヒドロキシ）フェニル−
４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン（化合物２１）水素化ナ
トリウム（６０％油状物）０．４６ｇ、２−エトキシカ
ルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシアニリン２．０ｇおよび参考例４で得ら
れる化合物ｄ　１．３８ｇを用い、参考例２と同様にし
て１−（２，４−ジメトキシメチルオキシ）フェニル−
３−［２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ−６−
（Ｎ　−ヒ／＜ロイル）アミノコフェニルプロパン−１
，３−ジオン２．３２ｇ（収率７４．７％）を得た。

これを０．９２　ｇ用い、テトラヒドロフラン１〇−に
溶解し、濃塩酸２ｒＩｄ！、を加え、室温下３時間攪拌
後、反応液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム／メタ
ノール（１５／１　ｖ／ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（２，４−
ジヒドロキシ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミ
ノ−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン０．２２ｇ（収率３
６．４％）を得た。

これをエタノール４５ｍＮに溶解し、製塩ｗ１２０ｍ！
を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応液を冷却して
得られる結晶をクロロホルム／メタノール／水（８０／
３０／３　ｖ／ｖ／ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化
合物１４５ａｇ（収率８６．９％）を得た。

実施例２２゜ ５−アミノ−２−（４−メトキシ）フェニル−４Ｈ−ベ
ンゾピラン−４−オン（化合物２２）水素化ナトリウム
（６０％油状物）０．２７ｇ、２−エトキシカルボニル
−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒドロピラニル）
オキシアニリン１．２ｇおよび４−メトキシアセトフェ
ノン０．５７ｇを用い参考例２と同様にして１−（４−
メトキシ）フェニル−３−［２−（２−テトラヒドロピ
ラニル）オキシ−６−（Ｎ−ピバロイル）アミノコフェ
ニルプロパン−１，３−ジオン　０．５０ｇ（収率３２
．１％）を得た。

これを０．４ｇ用い、実施例１７と同様にして２−（４
−メトキシ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ
−４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン０．３９ｇを得た。

これをジオキサン１０ＩｎＩｌに溶解し、濃塩酸５ａｌ
！を加え加熱還流下５．５時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮後クロロホルム／メタノール（４０／１　ｖ／ｖ）
を溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
、標記化合物１４２ａ＋ｇ（収率４７．９％）を得た。

実施例２３゜ ５−アミノ−２−（４−ブロモ）フェニル−４Ｈ−ベン
ゾピラン−４−オン（化合物２３）水素化ナトリウム（
６０％油状物）をトルエン１ｍｌに懸濁し、２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン５００ｍｇおよび４−ブロ
モアセトフェノン２８５■のトルエン溶液を加え１００
℃で４５分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル
（４／ＩＶ／Ｖ）を溶出溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、１−（４−ブロモ）フェニ
ル−３−Ｃ２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシ６
−（Ｎ−ピバロイル）アミノコフェニルプロパン−１，
３−ジオン４９１■（収率６９．５％）を得た。

これを２３３■用い、イソプロパツール１０ｍ１’およ
びエタノール１０ｔｔ’の混合溶媒に溶解し、アンバー
リスト１５を２５ｈｇ加え加熱還流下７時間攪拌した。

反応液を濾過した後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルム
−エーテル−ｎ−ヘキサンヨリ再結晶シ、２−（４−ブ
ロモ）フェニル−５−（Ｎ−ピバロイル）アミノ−４Ｈ
−ベンゾピラン−４−オン１８１．５■（収率９６．１
％）を得た。

これを１００ｍｇ用い、実施例１７と同様にして標記化
合物の塩酸塩５２．４ｍｇ（収率５７．２％）を得た。

参考例１゜ １−アセチル−４−（２−テトラヒドロピラニル）オキ
シベンゼン（化合物ａ） ４−アセチルフェノール１０．０ｇ、２．３−ジヒドロ
ピランＬ　Ｏ，１ｍｌおよびピリジウム−ｐ−）ルエン
スルホン酸１．５ｇを塩化メチレン１５０ｍ１中で４．
５時間加熱攪拌した。反応液を冷却し水、５％重曹水、
水でそれぞれ１回洗浄した後、塩化メチレン層を活性炭
で脱色、次いで無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。を
過後溶媒を濃縮し、残渣をヘキサンで結晶化して標記化
合物１３．６ｇ（収率８４．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ（ｐｐｍ）　　：１．６５〜１
．９４（６Ｈ，＋ｎ）、　２．５５（３Ｈ，ｓ）、　３
．６１〜３．９０（３Ｈ，ｍ）、　５．５１（ＩＨ，ｂ
ｒｓ）、　７．０７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

７、９１　（２１（、ｄ、　Ｊ＝９．０ｆ（ｚ）参考例
２゜ １−（３−メトキシ）フェニル−３−（２−（２−テト
ラヒドロピラニル）オキシ−６−（Ｎ−ヒバロイル）ア
ミノコフェニルプロパン−１，３−ジオン（化合物ｂ） 水素化す）　ＩＪウム（６０％油状物）０．３４ｇをジ
オキサン３１ｎＩｌに懸濁させ加熱還流下に２−エトキ
シカルボニル−Ｎ−ピバロイル−３−（２−テトラヒド
ロピラニル）オキシアニリン１．５０ｇ＃よび３−メト
キシアセトフェノン０．６４　ｇのジオキサン溶液４ｄ
を滴定し、さらに３０分間加熱還流した。反応液に水を
加え石油エーテルで洗浄し、水層に酢酸エチルを加え抽
出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル（３／１　ｖ／ｖ）を溶出溶媒としてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物
０．９５ｇ（収率４８．８％）を得た。

ＮＭＲ（Ｃ口ｃｐｓ’＞　　　　δ　（ｐｐｍ）　　　
：　　　１．２９（９Ｈ，ｓ）、　　　１．５　〜１．
８３（６）１．　ａ＋）、　３．５７〜３．８６（２１
（、ｍ）、　３．８６（３１（。

ｓ）、　５．５Ｈ１）１．　ｂ）、　６．８６（１Ｎ、
　ｓ）、　６．９４（ＩＨ，ｄｄ）。

７．０３（ＩＨ，ｄｄ＞、　７．２６〜７．５３（４Ｈ
，ｍ）、　８．０９（１）１゜ｄｄ）、　１０．０９（
１８，ｓ）、　１６．１０（１）１．　ｂ）参考例３゜ ３．５−ジメトキシ−４−（２−テトラヒドロキシピラ
ニル）オキシアセトフェノン（化合物Ｃ）３．５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシアセトフェノン５．０ｇを塩化
メチレン５０ｍ１に溶解し２．３＝ジヒドロピラン４．
６５−およびピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸０
．５２　ｇを加え加熱還流下１６．５時間攪拌した。反
応液を５％重曹水および水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／
酢酸エチル（２／１　ｖ／ｖ）を溶出溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物１．
７５ｇ（収率２４．５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｆ　ｓ）　　δ（ｐｐｍ）　　：　　１
．６４〜２．０４（６Ｈ，ｍ）。

２．５７（３）１．　ｓ）、　３．９０（６Ｈ，ｓ）、
　３．４８〜３．７９（２Ｈ。

ｍ）、　５．５８（ＩＨ，ｂ）、　７．２２（２Ｈ，ｓ
）参考例４゜ ２．４−ジメトキシメチルオキシアセトフェノン（化合
物ｄ） サン／酢酸エチル（４／ｌ〜３／１　ｖ／ｖ）を溶出溶
媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
標記化合物３．８０ｇ（収率８０．２％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＩＪ　３）　　δ（ｐｐｍ）　　：　　２
．６Ｇ（３Ｈ，ｓ）、　３．４８（３Ｈ，ｓ）、　３．
５２（３Ｈ，ｓ）、　５．１９（２Ｈ，ｓ）、　５．２
６（２Ｈ，ｓ）、　６．６５〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、
　７．７７（１８，ｄ）発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容さ
れる塩は抗細胞活性を有し、抗腫瘍剤としての利用が期
待される。

２．４−ジヒドロキシアセトフェノン３．０ｇをテトラ
ヒドロフラン５０−に溶解し、水冷下クロロメチルメチ
ルエーテル３．３ｄ＃よび水素化ナトリウム（６０％油
状物）１．７３ｇを加え、水冷下１時間攪拌した。反応
液を氷水に注入し、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、
残渣を、ｎ−ヘキ手続補正書（自発） 平成１年　１０月　６日 １、事件の表示 平成１年特許願第２１２８１１号 ２、発明の名称 ５−アミノフラボン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 郵便番号　１００ 住所　東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称（１０
２）協和醗酵工業株式会社 （置　：　０３−２８２−００３６） のあとに「ジクロロメタン」を追加する。

（２）同書中、第２７頁１３行目の「化合物Ｃ」を「化
合物Ｃ」に訂正する。

（３）同書中、第３２頁下から１行目の「水素化ナトリ
ウム（６０％油状物）」のあとにｒｌ１５ｍｇ」を追加
する。

（４）同書中、第４２頁９〜ｌＯ行目の「２−テトラヒ
ドロキシピラニル」を「２−テトラヒドロピラニル」に
訂正する。

（５）同書中、第４３頁６〜７行目のｒ３．９０　（６
８゜ｓ）　、　３．４８〜３．７９　（２Ｈ，ｍ）　Ｊ
をｒ３．４８〜３．７９　　（２Ｈ，ｍ）　、　３．９
０　（６Ｈ，Ｓ）　Ｊに訂正する。

明細書の発明の詳細な説明の欄 ５、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルカノイル
   、アミノ、低級アルカノイルアミノおよび−（ＣＨ＿２
   ）ｎＸ〔式中、Ｘは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロ
   ゲンおよび−ＮＲ＾１Ｒ＾２（式中、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は同一または異なって、水素、低級アルキル、低級ア
   ルカノイルまたはベンジルを表わす）からなる群から選
   ばれ、ｎは１〜６の整数である］からなる群から選ばれ
   る基を表わし、Ｑは同一または異なって、ヒドロキシル
   、低級アルコキシル、低級アルカノイルオキシ、ハロゲ
   ンおよび−Ｏ（ＣＨ＿２）ｍＸ＾ａ（式中、Ｘ＾ａは前
   記Ｘの定義と同義であり、ｍは１〜６の整数である）か
   らなる群から選ばれる基を表わし、ｑは０〜３の整数で
   あり、Ｚ＾１およびＺ＾２は同一または異なって、水素
   または前記Ｑの定義と同義である）で表わされる５−ア
   ミノフラボン誘導体およびその薬理上許容される塩。