SU1424732A3 - Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей - Google Patents

Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1424732A3
SU1424732A3 SU813358051A SU3358051A SU1424732A3 SU 1424732 A3 SU1424732 A3 SU 1424732A3 SU 813358051 A SU813358051 A SU 813358051A SU 3358051 A SU3358051 A SU 3358051A SU 1424732 A3 SU1424732 A3 SU 1424732A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dimethoxy
diamino
compounds
mol
mixture
Prior art date
Application number
SU813358051A
Other languages
English (en)
Inventor
Мэри Далюг Сюзан
Марсель Сконези Пол
Original Assignee
Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма) filed Critical Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1424732A3 publication Critical patent/SU1424732A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных пиримидинов (ЗП) , в частности сое- Т динений общей формулы (1): НС СН-Y-X-C C-CRt CR ,, где К (NH4)-N CNHi; R, С,-С,-алкил или С,-С4-алкоксил;К4-С, -алкоксил; ди(С,-€4-алкил)аминогруппа; CX-Y) - С-О-СН - или , или их солей, которые обладают антимикробной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из гуанидина или его соли соединени  общей формулы (II): CH CH-Y-X-C C-CRt CR - CR,-CH-C-CHj-R,R,, Rj, X, Y - указаны выще, R CH(CN)-CH(OR,)j или -C(CN)CHR4; Rj С,-С,-алкил; R - С,-С -алкокси, анилино, морфо- лино, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Антибактериальна  активность к Saureus CN 491-6,5 мг/кг на эквивалент основани  (против 27,7 мг/кг дл  триметоприма), что позвол ет снизить смертность тел т при заражении сальмонеллё зом.2 табл. С/) 4 ю 4 ОС ю

Description

сн
Изобретение отноглгтс  к способа получени  новых биологически активных соединений, в частности 2,4- -диаминп-5-(замещенных)пиримидинов или их солей, которые могут быть применены в медицине и биологии.
Цель изобретени  - способ получни  новых производных пиримидина, малотоксичных и обладающих более высокой антимикробной активностью. Пример 1 .
A.Метил-3,А-диметокси-5-(2-про- пинилокси)бензоат.
Метил-3,4-диметокси-5-оксибензо- ат (0,54 г, 2,54 ммоль), пропаргил- хлорид (0,23 г, 3,04 ммоль), иодид натри  (3 мг, 2,54 ммоль) и карбона кали  (0,53 г, 2,81 ммоль) кип т т с обратным холодильником в ацетоне (10 нп) в течение 18 ч, охлаждают, отфильтровывают и концентрируют. Полученное масло раствор ют в этил- ацетате (20 мл) и промывакгг водой (3x10 мл). Органический слой сушат над сульфатом натри , концентрируют и перекристаллизовывают из спирта (2,5 мл), гексана (20 мл) до получени  метил-3,4-диметокси-5-(2-прр- пинилокси)бен оата (0,29 Г|49%), т.пл. 72-73,5 С.
Вычислено: С 62,39; Н 5,64.
С,, Н,4 Oj
Найдено,%: С 62,28; Н 5,68.
B.Метил-7,8-диметокси-2Н-1-бен- эопиран-5-карбоксилат.
Метил-3,4-диметокси-5-(2-пропи- нилокси)бензоат (390 г, 1,56 ммоль) в Ы,Н-диметиланилине (0,4 л) кип т т с обратным холодильником в течение 40 мин. Раствор охлаждают и разбавл ют метиленхлоридом (2 л). Органический раствор экстрагируют 1 к. сол ной кислотой (5x1 л), сушат над сульфатом магни  и концентрируют до получени  указанного соединени  (390 г, 100%).
,У образца, перекристаллизованного из смеси эфир - гексан, т.пл. 88,.
Вычислено,X: С 62,39; Н 5,64.
С, ,
Найдено,%: С 62,35; Н 5,68.
В. 7,8-Диметокси-5-формил-2Н-1- -бензопиран.
Метил 7,8-диметокси-2Н-1-бензо- пиран-5-карбоксилат (390 j,1,56 моль) в толуоле (1,6 л) охлаждают до -15 С и добавл ют раствор натрийбис(2-метоксиэто1 си )апюж1нийгидрида (908 нп, 3,5 М) в толуоле (3,18 моль) и мор- фолин (277 г, 3,18 моль) в толуоле
с (900 мл) за 45 мин. После перемешивани  в течение дополнительных 30 мин добавл ют 2 н.раствор гидроокиси натри  (2,85 л). Органический слой отдел ют, промывают 0,8 н,сол ной
10 кислотой (3x1 л), 5%-ным бикарбонатом натри  (500 мп) и водой (1 л), высушивают над сульфатом магни  и концентрируют до получени  7,8-ди- метокси-5-формил-2Н-1-бензопирана
15 (344 г, 86%).
У образца, перекристаллизованного из смеси эфир - гексан, т.п. 82 - 82,5 С.
Вычислено,%: С 65,44; Н 5,49. 20 C,iH,.j04
Найдено,%: С 65,42; Н 5,51.
Г. 2-(7,8-Диметокси-2Н-1-бензо- пиран-5-илметил)-3-морфолиноакрило- нитрил.
5 I
0
5
0
5
0
5
7,8-ДиметоксИ-5-формил-2Н-1-бен- зопиран (362 г, 1,64 моль) в растворе спирт - диметилсульфоксид (1,5л) добавл ют к кип щему с обратным холодильником морфолинопропионитрилу (299 г, 2,13 моль) и метилату натри  (116 г, 2,13 моль) в смеси спирт- диметилсульфоксид (800 мп) в течение более 45 мин. Всю эту реакционную смесь разбавл ют водой (100 мп), концентрируют в вакууме до одной четверти исходного объема и снова разбавл ют водой. Полученный раствор экстрагируют дихлорметаном (2x2 л) и органическую фазу промывают водой (2 л). Органический слой концентрируют и сушат SD3A азеотро- пом. Папученное масло используют непосредственно на следующй стадии. Спектр ЯМР соответствовал предполагаемой структуре. Тонкослойна  хроматографи  показала наличие смеси Е и Z-изомеров,
Д, 2,4-Диамино-5-(7,8-диметокси- -2Н-1-бензопиран-5-илметил)пиримидин
2-(7,8-Диметокси-2Н-1-бензопиран- -5-ипметил)-3-морфолиноакрилонитрил (562 г, 1,64 моль) и анилингидро- хлорид (234 г, 1,80 моль) кип т т с обратным холодильником в 2,4 л SD1A (этанол) в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют гуанидин- гидрохлорид (313 г, 3,28 моль) и ме- тилат натри  (275 г, 5,08 моль). Поеле кип чени  с обратным холодильником продукт перекристаллизовывают из охлажденной реакционной , После фильтра1;ии с последующей промывкой водой {2 п) получают 2,4-диами- но-5-(7,8-диметокси-2Н-1-бензопиран- -5-илметил)пиримидин (220 г,42,7%). После перекристаллизации из смеси этанол-вода получают указанное в соединении с т.пл. 235-238 С.
Пример 2.
Л. 3-(7,8-Диметокси-2Н-1-бензопи- ран-5-ил)-2-метоксиметилпропеннитрил.
Смесь метилата натри  (7,02 г, 0,13 моль) 7 ,8-диметокси-5-формил- -2Н-1-бензопирана (57 г,О,26 моль) и 3-этоксипропаниитрила (28,35 г, 0,286 моль) в метаноле (150 ь-ш) нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и разбавл ют водой (150 мл) и этиловым эфиром (5,0 мл). Слои раздел ют и эфирную часть промывают водой (3x250 и 1x100 мл) и сушат над сульфатом магни . Эфирный раст- вор концентрируют до получени  55 г (73%)  нтарного масла, которое используют далее без дополнительной очистки.
Б. 2,4-Диамино-5-(7,8-димeтoкcи- -2H-1-бeнзoпиpaи-5-илмeтил)пиpими- ДИн
Гуанидингидрохлорид (11,46 г, 0,12 моль) в метаноле (25 мл) до- бавл ют к метилату натри  (6,55 г, 0,12 моль) в метаноле (40 мп), по- лученьгый натрийхлорид отфильтровывают и промывают метанолом (ЪО мл), Гуанидиновьй раствор добавл ют к 3- -(7,8-диметокси-2Н-1-бензопиран-5- -нл)-2-метоксиметилпропеннитрилу (11,5 г, 0,ОА моль), полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени  смеси до 3 С получают 5,38 г желтого твердого продукта. Высокоэффективна  хроматографи  дала выход 28,6%. Температура плавлени  образца , перекристаллизованного из смеси спирт - вода, составила 232-4°С.
П р и м е р 3.
А. 3-(7,8-Диметокси-2Н-1-бензо- иран-5-ил)-2-диметоксиметилпропан- итрил. .
Смесь метилата натри  (8,86 г, 0,164 моль) и 3-(7,8-диметокси-2Н- -1-бензопиран-5-ил)-2-метоксиметил- пропеннитрила (пример 2А, 23,0 г.
0
5
5
0
0,080 моль) в метаноле (60 нп) кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч; оставл ют остыть и разбавл ют водой (200 мл). Полученную смесь экстрагирую толуолом (1x200 и 2x100). Объединенные толуолыше фракции экстрагируют водой (3x100 мл) и сушат над сульфатом магни . Раствор толуола концентрируют. В остатке получают коричневое масло, которое отгон ют при пониже нном давлении до получени  15,9 г (62%) желтого масла, используемого без дальнейшей очистки.
Б. 2,4-Диамино-5-(7,8-диметокси- -2Н-1-бензопиран-5-илметил)пири- мидин .
Гуанидингидрохлорид (11,94 г, 0,125 моль) и метилат натри  (6,81 г, 0,126 моль) объедин ют в метаноле (100 мл) и полученный хлорид натри  отфильтровывают. Метанольный гуани- диновый раствор добавл ют к 3-(7,8- -диметокси-2Н-1-бензопиран-5-нл)-2- -диметоксиметилпропаннутрилу (15,9 г, 0,05 моль), и полученную смесь кип т т с обратным холодильником в течение еще 2 ч. После охлаждени  отфильтровывают и высушивают 2,85 г (18%) 2,4-диамино-5-(7,8-ди- метокси-2Н-1-бензопиран-5-илметил)пиримидина , т.пл. 233-234 с. Полученный фильтрат концентрируют до 70 С. Нагревают дополнительно 2,5 ч, добавл ют 75 мл метанола и полученный твердый продукт отфильтровывают, получают 10,4 г светлоокрашенного твердого продукта. Полный анализ высокоэффективной хроматографией дал выход 60,3%. Образец перекристалл - зовывают из смеси спирт - вода, . т.пл. 236°С.
Пример 4. 2,4-Диамино-5-(8- g диметиламино-7-метил-5-хинолилме- тил)-пиримидин.
А. /Ь -Морфолинопропионитршт (0,85 г), диметилсульфоксид (1 мл) и сухой метилат натри  (40 г) нагревают и перемешивают при 65 С под током азота. Добавл ют раствор 8-ди- метиламино-7-метилхинолин-5.-карбо- ксальдегида/(1 г) в диметилсульфоксй- де (2 мл) и смесь нагревают до 75 С. J- Через 2,5 мин анализ газожидкостной хроматографией (3% 210 + 22 OV 101, 152 см колонка, 200°С) показал, что весь альдегид прореагировал. Продукт вливают в воду н затем экстра5
0
0
гируют этилацетатом. Органический слой промывают водой,сушат над сул фатом магни  и затем упаривают под вакуумом, получа  2-(8-диметш1ами- но-7-метилхинолин-5-илметил)-3-мор- фолиноакрилонитрил (1,3 г) в виде светло-коричневого твердого вещества , которое перекристаллиэовыва- ют из изопропанола.
6 ОМН, Н ЯМК (CDC1,): 2,5S (ЗН,
S. -сн,); 3,1 (бн, S, ы/сн„г );
3,1-3,35 (4Н, m. 3 48 - - СН2
/СН2 , 3,7 (4Н,тО,ц |)Р,9 (2Н, bS,
); 6,71 (1Н, S, -алкен, про- тон);-7,16-7,44 (1Н, ш, Н-4); 7,35 (1Н, S, Н-6); 8,03-8,23 (1Н, т,Н-3) 8,8-9,6 (1Н, т, Н-2).
ИК (п-т)„, см- : 2185, 1660, 1240, 1120.
В. Продукт по примеру 6А (0,3 г) гуанидин карбонат (0,313 г) и диме- тилсульфоксид (0,6 мл) вместе нагревают на масл ной бане при 180 С в течение 1 ч. Смесь затем охлаждают и раздел ют между водой и этилацетатом . Органический слой отдел ют, сушат над сульфатом магни  и концентрируют на силикагеле. Загружают полученный порошок в верх силикагель- ной колонки и элюируют хлороформом с последующим элюированием 5%-ным метанолом в хлороформе, получа  соединени  в виде желтого твердого вещества (181 мг, 68,5%).
6 ОМН, Н ЯМР (CDC1,): 2,48 (ЗН, S, СН,); 3,08 (6Н, S, N/CH,/); 4,03 (2Н, bS, ); 5,74 (2Н, bS, Ш) 6,23 (2Н, BS, NHi); 7,07-7,6 (ЗН, т, Н-4); 6 (1Н-6); 8.2 -8.5 (1Н ш, ,Н-3 ); 8,74 -8,92 (1Н. т. Н-2) ( Сигнал исчезает после дог бавлени  окиси дейтери ).
Кристаллизаци  из 95Х-ного эта- нола, содержащего НС1, дает дигид- рохлорид соединени , т.пл. 250 - 252°С (разлож.).
Вьгчислено,Х: С 52,92; Н 5,88;
N 21,78; С1 18,38,
Сп HtNb- 2НС1 0,25 Найдено,%: С 52,77; Н 5,90;
N 21,74; С1 18,22.
0
0
5
0 5 0
5
0
Пример 5. 2,4-Диамино-5- -18-диметиламино-7-метил-5-хинолин- метилпиримидин.
К перемешиваемой смеси 5-формил- -7-метил-8(Ы,Ы-диметиламино)хинолина (2,52 г), 3-метоксипропионитрила (1,1 г) и диметилсульфоксида (0,4мл) добавл ют 29%-ный метанольный раствор метилата натри  (5,2 мл) больше 6 мин. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 17 ч, добавл ют метанол (6 мл) и гидро- хпорид гуанидина (2,1 г), смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривают с помощью паровой бани при 140 С в течение более 30 мин. Вьще- ленный растворитель вновь добавл ют к остатку и это нагревают еще в течение 30 мин. Суспейзию охлаждают до 20°С и твердое вещество отфильтровывают , промывают метанолом (2 мп) и водой (3x50 мл), затем сушат в вакууме при 80 С. Получают твердое вещество желтого цвета (1,58 г, 44%), 2,4-диамино-5-(8-ди- метиламино-7-метил-5-хинолинметил)пиримидин , т. пл. 221-225 с. Пример 6.
А. 8-Метоксихинолин-5-карбоксаль- дегид.
К раствору 0,76 г (4,39 ммоль) 8-оксихинолин-5-карбоксальдегида в 5 мл диметилсульфоксида добавл ют 0,24 г (4,4 ммоль) метилата натри , вьдержива  смесь в атмосфере азота. После перемешивани  в течение 5 мин добавл ют 0,56 г (4,4 ммоль) диме- тилсульфата.- Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и растворитель удал ют под вакуумом. Остаток раздел ют между дихлорметаном (100 мл) и 0,5 Н. гидроокисью натри  (50 мл); органический слой пpo a вaют водой (100 мл), сущат над безводным сульфатом магни  и концентрируют, получа  0,61 г (74%) 8-метоксихинолин-5-кар- боксальдегида, т.пл. 121-122 С после перекристаллизации из смеси этанол - гексан (2:25).
Вычислено,: С 70,58; Н 4,85; N 7,48.
С„ HgNOi
Найдено,%: С 70,55; Н 4,91; N 7,44.
Б. 3-Анилино-2-(8-метокси-5-хи- нолилметил)акрилонитрил.
Продукт по примеру 1 А (0,)1 г, 3,79 ммоль) раствор ют в 2 мл диме- тилсульфоксида вместе с 3-анилико- пропионитрилом. 0,21 г (3,89 ммоль) метилата натри  добавл ют к этому раствору, нагревают при 130°С в течение 15 мин, после чего охлаждают и разбавл ют смесью вода - этанол 8:1, Полученный твердый продукт вьдел - ют, экстрагир тот кип щим этилацета- том и снова выдел ют. Получают 0,28 г (23%) 3-анипино-2-(8-метокси-5-хи- нолилметил)акрилонитрила, Дополнительные 0,26 г (22%) получают из фильтрата путем хроматографировани  на силикагеле.
В. 2,4-Диамино-5-(8-метокси-5- -хинолилметил)пиримидин-дигидрохло- рид.
К 10 мл этанопьного раствора гуанидина, полученного из 0,20 г (2,1 ммоль) гуанидингидрохлорида и 0,12 г (2,2 ммоль) метилата натри , добавл ют 0,52 г (1,65 ммоль) 3-ани- лино-2-(8-метокси-5-хинолилметил)ак- рилонитрила. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 0,5 ч, а затем добавл ют 5 мп 2-метоксиэтаиола . Температура внутри реактора постепенно повышаетс  до 120 С путем перегонки этанола, прспе чего его нагревают при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем гор чую смесь отфильтровывают, а полученный осадок (0,19 г, 41% неочищенного продукта) перекристаллизовывают из 95Z-Horo этанола в присутствии сол ной кислоты , в результате чего получают дигид- рохлорид 2,4-диамино-5-(8-метокси- -5-хинолилметил)-пиримидина (19 г), т.пл. 252-255 С (разлож.).
В1 ислено, %: С 47,26; Н 5,29;
18,37; С1 18,60. C,,H,5NsO -. 2НС1 1 ,5 Найдено,%: С 47,19; Н 5,33;
18,35; С1 18,58. N
N
Проведены биологические испытани , полученных в услови х описыва - емого способа производных пиримидина.
Установлено, что эти соединени  относ тс  к категории малотоксичных (LDjo,внутрибрюшинно мышам 500 610 мг/кг),
В табл.1 показана антибактериальна  активность испытуемых соединений.
-Таблица 1
Средн   эффективна  доза по отношению к бактери м S.aureus CN 491 у мышей (мг/кг - эквивалент основани )
6,510,7
4,7±0,8
27,7±2,1
Примечание. Соединени  ввод т мышам в водном растворе в виде прин.удительного корма через 1 и 6 ч после внутрибрю- шинного заражени  бактери ми S.aureus Р370 в количестве 100 X среднюю летальную дозу.
Проведенные испытани  показали, что соединени , полученные по предлагаемому способу, имеют более низкую эффективную дозу в сравнении с три- метопримом (в 4-6 раз) .
Проведено сравнение триметоприма (ТМП) и 2,4-диамино-5-(7,8-диметокси- 2Н-1-бензопиран-5-илметил)пиримиди-, ном (соединение по примеру 1) при экспериментальном сальмонеллезе у . тел т.
26 трехнедельньм тел там орально ввели дозы культуры Salmonella dub- lin по способу, который вызывает симптомы,близкие к встречающемус  в естественных услови х острому с аль- монеллезу у тел т, со степенью смертности около 90%. Тел т разделили на четыре группы, в каждой по 6-7 тел т . Через два дн  после инфицировани  и до 5 консервативных дней, тел там в группах 1-3 вводили ежедневно инъекции сульфадиозина (СДЗ) плюс либо Триметоприм (ТМП), либо соединение по примеру 1 в дозах, которые указаны в табл.2, в которой также приведены и результаты смертности .
СДЗ даже при дозах 40 мг/кг/день не оказывает вли ни  на смертность при этом заболевании, поэтому низка  смертность в группах 1-3 св зана с одновременным введением бензил- пиримидина. В этом отношении соеди9142
некие по примеру 1 в дозах 1 мг/кг (группа 2) npeBOcxoflHt ШП в дозах
1мг/кг (группа 1). Тел та в группе
2выздоравливали гораздо быстрее, чем тел та в группе 1. Даже 0,5 мг/кг соединени  по примеру 1 (группа 3) привело к снижению смертности по
2
10
сравнению с группой (ТМП, 1 мг/кг), Следовательно, соединение по примеру 1 приблизительно вдвое эффективнее ТМП дл  этого синдрома заболевани  у тел т.
Результаты приведены в табл.2.
Полученные результаты показали, что предлагаемые соединени  малотоксичны , обладают в 4-6 раз более высокой антибактериальной активностью, чем триметоприм и, кроме того, значительно снижают смертность тел т при заражении их сальмонеллезом.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  2,4-диамино-5- -(замещенных)пиримидинов общей формулы
    N H2N4,
    О
    R, R.
    С -Сц-алкш1 или С,-С,-алкок- си; 50
    С,-С -алкокси или ди-(Су - €4-алкил)аминогруппа;
    Таблица 2
    (X-Y)- -0-CHj- или , или их солей, отличающий- с   тем, что гуанидин или его соль ввод т во взаимодействие с соединением формулы
    В,
    Вг
    где R,, R, и(X-Y) имеют указанные значени 
    CNили CN
    (I
    -CH-CH(OR3),-C CH-R4
    где R, - С,-Сц-алкил;
    R - С -С -алкокси анилино или
    морфолино,
    и ч елевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли.
SU813358051A 1980-11-11 1981-11-10 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей SU1424732A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8036135 1980-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1424732A3 true SU1424732A3 (ru) 1988-09-15

Family

ID=10517217

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813358051A SU1424732A3 (ru) 1980-11-11 1981-11-10 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов или их солей
SU833543245A SU1318148A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-27 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов
SU833547444A SU1306473A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-31 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
SU874028793A SU1535379A3 (ru) 1980-11-11 1987-01-14 Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833543245A SU1318148A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-27 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных)пиримидинов
SU833547444A SU1306473A3 (ru) 1980-11-11 1983-01-31 Способ получени 2,4-диамино-5-(замещенных) пиримидинов
SU874028793A SU1535379A3 (ru) 1980-11-11 1987-01-14 Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (35)

Country Link
US (4) US4438267A (ru)
EP (1) EP0051879B1 (ru)
JP (1) JPS57114581A (ru)
KR (1) KR880001736B1 (ru)
AR (1) AR245447A1 (ru)
AU (1) AU549449B2 (ru)
CA (1) CA1186310A (ru)
CS (1) CS273153B2 (ru)
CY (1) CY1419A (ru)
DD (1) DD201896A5 (ru)
DE (1) DE3173752D1 (ru)
DK (1) DK172884B1 (ru)
EG (1) EG16107A (ru)
ES (5) ES8307759A1 (ru)
FI (1) FI76333C (ru)
GB (1) GB2087881B (ru)
GR (1) GR81317B (ru)
HK (1) HK23388A (ru)
HU (1) HU188762B (ru)
IE (1) IE52128B1 (ru)
IL (1) IL64256A (ru)
IT (1) IT1210589B (ru)
MC (1) MC1418A1 (ru)
MY (1) MY8600678A (ru)
NO (2) NO160137C (ru)
NZ (1) NZ198932A (ru)
PH (2) PH25053A (ru)
PL (4) PL139523B1 (ru)
PT (1) PT73960B (ru)
RU (1) RU1819264C (ru)
SG (1) SG62686G (ru)
SU (4) SU1424732A3 (ru)
YU (5) YU42444B (ru)
ZA (1) ZA817780B (ru)
ZM (1) ZM9481A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use
US4590271A (en) * 1982-05-01 1986-05-20 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
DK190983A (da) * 1982-05-01 1983-11-02 Wellcome Found 2,4-diamino-5-(substituerede)pyrimidiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og mellemprodukter derfor
ZA833067B (en) * 1982-05-01 1984-12-24 Wellcome Found Antibacterial compounds
US4587341A (en) * 1982-05-07 1986-05-06 Burroughs Wellcome Co. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
GB8603962D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Wellcome Found Chemical compositions
GB8603964D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Cooper Animal Health Ltd Compositions
LU86703A1 (fr) * 1986-12-08 1988-07-14 Oreal Composition cosmetique photostable contenant un filtre uv-a et un filtre uv-b,son utilisation pour la protection de la peau contre les rayons uv et procede de stabilisation du filtre uv-a par le filtre uv-b
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
GB8903978D0 (en) * 1989-02-22 1989-04-05 Coopers Animal Health Chemical compositions
GB9000241D0 (en) * 1990-01-05 1990-03-07 Coopers Animal Health Pharmaceutical use
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
KR100224135B1 (ko) * 1993-01-28 1999-10-15 다께다 구니오 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도
US5707996A (en) * 1995-11-06 1998-01-13 Macleod Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof
CA2238521C (en) * 1995-12-04 2005-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines, pharmaceutical compositions containing them and their use as antibacterial
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
WO2003003006A2 (en) * 2001-06-29 2003-01-09 Ab Science New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
PT1401416E (pt) 2001-06-29 2007-02-28 Ab Science Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii)
ATE330608T1 (de) * 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
ES2274993T3 (es) * 2001-06-29 2007-06-01 Ab Science Utilizacion de inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de enfermedades alergicas.
DE60225590T2 (de) * 2001-09-20 2008-09-25 Ab Science C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen
CA2460845A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Ab Science Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis
EP1461032B1 (en) * 2001-09-20 2008-07-16 AB Science Use of c-kit inhibitors for promoting hair growth
CN100443482C (zh) 2003-07-11 2008-12-17 阿皮德公开股份有限公司 苯并呋喃衍生物及其在制备治疗由细菌引起的感染的药物中的用途
CN101115746A (zh) * 2005-02-18 2008-01-30 阿皮德公开股份有限公司 用于制备苯并呋喃的新方法
AU2006286576B2 (en) * 2005-09-01 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as P2X3 and P3X2/3 modulators
WO2010003084A2 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
EP2440533B1 (en) * 2009-06-12 2015-09-23 Socpra-Sciences Et Génie S.E.C. Guanine riboswitch binding compounds and their use as antibiotics
CN102649786B (zh) * 2011-02-28 2014-08-27 郑州福源动物药业有限公司 一种2，4-二氨基-5-(8-二甲氨基-7-甲基-5-喹啉基甲基)-2，4-(1h，3h)嘧啶的制备方法
CN103755684B (zh) * 2014-02-10 2015-09-09 青岛蔚蓝生物股份有限公司 一种巴喹普林的制备方法
US12595261B2 (en) 2019-06-06 2026-04-07 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. P2X3 and/or P2X2/3 receptor antagonist, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
CN110818694B (zh) * 2019-11-18 2023-04-21 上海医药工业研究院有限公司 艾拉普林中间体及其应用
WO2022217295A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Control of protein expression with tmp-protac compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3956327A (en) * 1969-03-06 1976-05-11 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
GB1468374A (en) 1974-03-06 1977-03-23 Wellcome Found Process for preparing a pyrimidine derivative
US4039543A (en) 1974-12-24 1977-08-02 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidines
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2730467A1 (de) * 1977-07-06 1979-01-18 Basf Ag Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4258045A (en) * 1979-11-30 1981-03-24 Merck & Co., Inc. Inhibitor of dihydrofolate reductase
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB 1133766, кл. С 2 С,опублик. 1968. Патент GB № 1261455, кл. С 2 С, опублик. 1972. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141322C1 (ru) * 1997-08-12 1999-11-20 Голощапов Николай Михайлович Иммуномодулятор с антимикобактериальной активностью "изофон", способ его получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
SU1535379A3 (ru) 1990-01-07
NZ198932A (en) 1985-05-31
YU144288A (en) 1990-04-30
YU198383A (en) 1984-04-30
RU1819264C (ru) 1993-05-30
PL139427B1 (en) 1987-01-31
ZA817780B (en) 1983-06-29
YU42444B (en) 1988-08-31
PL239278A1 (en) 1983-08-01
SU1306473A3 (ru) 1987-04-23
YU46697B (sh) 1994-04-05
US4603136A (en) 1986-07-29
MC1418A1 (fr) 1982-10-18
ES8405378A1 (es) 1984-06-01
FI813546L (fi) 1982-05-12
ES8405377A1 (es) 1984-06-01
GR81317B (ru) 1984-12-11
ES521204A0 (es) 1984-06-01
PH22654A (en) 1988-10-28
IE52128B1 (en) 1987-06-24
PT73960B (en) 1983-11-23
NO160137C (no) 1989-03-15
ES521203A0 (es) 1984-06-01
IE812631L (en) 1982-05-11
AR245447A1 (es) 1994-01-31
CS825781A2 (en) 1990-07-12
US4587342A (en) 1986-05-06
DK496681A (da) 1982-05-12
MY8600678A (en) 1986-12-31
US4761475A (en) 1988-08-02
FI76333C (fi) 1988-10-10
GB2087881B (en) 1985-05-15
SG62686G (en) 1987-03-27
KR880001736B1 (ko) 1988-09-10
NO1994029I1 (no) 1994-12-29
GB2087881A (en) 1982-06-03
NO813804L (no) 1982-05-12
DD201896A5 (de) 1983-08-17
ES521201A0 (es) 1984-06-01
KR830007628A (ko) 1983-11-04
PL233754A1 (en) 1983-08-01
EP0051879B1 (en) 1986-02-05
YU266381A (en) 1984-04-30
AU549449B2 (en) 1986-01-30
PL139828B1 (en) 1987-02-28
SU1318148A3 (ru) 1987-06-15
US4438267A (en) 1984-03-20
PL239280A1 (en) 1983-08-01
DK172884B1 (da) 1999-09-06
PL239279A1 (en) 1983-08-01
PL139523B1 (en) 1987-01-31
IL64256A (en) 1988-01-31
YU198283A (en) 1984-04-30
PT73960A (en) 1981-12-01
YU43551B (en) 1989-08-31
HU188762B (en) 1986-05-28
IT1210589B (it) 1989-09-14
EP0051879A2 (en) 1982-05-19
ES8405380A1 (es) 1984-06-01
ZM9481A1 (en) 1983-11-21
ES506969A0 (es) 1983-07-01
DE3173752D1 (en) 1986-03-20
ES8405379A1 (es) 1984-06-01
FI76333B (fi) 1988-06-30
JPH0474351B2 (ru) 1992-11-26
ES8307759A1 (es) 1983-07-01
EP0051879A3 (en) 1982-08-04
ES521202A0 (es) 1984-06-01
EG16107A (en) 1987-10-30
NO160137B (no) 1988-12-05
CS273153B2 (en) 1991-03-12
IL64256A0 (en) 1982-02-28
AU7733481A (en) 1982-05-20
CA1186310A (en) 1985-04-30
PH25053A (en) 1991-01-28
HK23388A (en) 1988-04-08
IT8149676A0 (it) 1981-11-10
JPS57114581A (en) 1982-07-16
PL139827B1 (en) 1987-02-28
YU198183A (en) 1984-04-30
CY1419A (en) 1988-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1535379A3 (ru) Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей
FI63244C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriska erytromysinderivater
CA1213595A (fr) Acides ¬oxo-4-4h-(|-benzopyran-8-yl| alcanoique sels et derives, preparation
DE69021444T2 (de) Pteridin-4 (3H)-onen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Medikamente.
US6506911B2 (en) Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones
CZ293482B6 (cs) DihydropyrimidinyŹ způsob jejich výrobyŹ léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
EP0013960B1 (de) Substituierte Acetophenone, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu deren Herstellung
JPS62230767A (ja) アセトアミド誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
SU649318A3 (ru) Способ получени тиазолинов или их солей
FI58774C (fi) Saosom insekticider anvaendbara 4-hydroxikinolin- och 4-hydroxitetrahydrokinolinkarbamater
US4714764A (en) 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antiviral activity
FI67556C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya saosom antivirala medelanvaendbara substituerade acetofenonderivat
RU2208610C2 (ru) Пиперазиновые производные, способ их получения и содержащая их композиция
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
US3325515A (en) Coumarin derivatives and their preparation
EP0211157B1 (de) Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate
EP0101951A1 (en) 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
JPS6183163A (ja) 抗腫瘍剤
SU1039445A3 (ru) Способ получени производных циклофосфатиазенового р да
US5270465A (en) 4(3H)-pteridinone compounds
Walker Michael Addition Products from 2, 3-Dimethoxyphenylpropiolic Acid Derivatives
CN108409654B (zh) 具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其制药用途
WO2002024676A1 (en) N-disubstituted carbamoyloxy flavones
US4334066A (en) Heterocyclic containing 5-oxo pyrans