JPH0214328B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、薬理活性を有するチアゾール化合物
を含む医薬組成物ならびにその使用に関する。 英国特許第1145884号には下記の一般式で示さ
れる化合物およびその酸付加塩が記載されてい
る。 〔式中、R¹およびR²は、同一または異なつて、
置換アリール基（異項環アリール基である）、R³
は炭素数２〜６個の低級脂肪族カルボン酸または
その塩、エステル、アミド、ニトリルまたはヒド
ロキサム酸誘導体であり、該R³は脂肪族鎖の炭
素原子にてチアゾール環に結合している〕 該英国特許第1145884号によれば、化合物(A)は
薬理作用、とくに抗炎症作用を有することが記載
されている。R¹およびR²の具体例としては、非
置換フエニル、およびハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、
メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホニル
またはトリハロメチルで置換されたフエニルが挙
げられている。 この式(A)で示される特定の化合物のラツト後足
におけるカラゲニル誘発浮腫に対する抗炎症作用
についてブラウンらが報告している（Brown
etal，J.Med.Chem.，1974，17巻、11号、1177〜
1181頁を参照）。その化合物の構造と薬理活性と
の関係からみると、R²が４−クロロフエニルの
とき抗炎症作用が最高であつたとされている。し
かし、好ましいR¹はフエニル基でそのフエニル
環の４位を置換すると抗炎症作用が低下したとさ
れている。このようにR²が４−クロロフエニル
であつてもR¹が４−メトキシおよび４−カルボ
キシ置換フエニルの場合いずれもその活性が実質
的に減少している。 本発明者らは、上記一般式(A)（R¹が４−置換
フエニル）のうち具体的に開示のない一連のチア
ゾール−５−酢酸類が、驚くべきことに著しい抗
炎症作用を有することを見い出した。 本発明はつぎに一般式で示される化合物および
その塩を含む医薬組成物を提供するものである。 〔式中、Ｒは水素原子またはアシル基、例えば、
炭素数２〜７個、好ましくは２〜５個の、アルカ
ノイル基であり、さらに具体的には、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ルおよびイソバレリルである〕 化合物（）は塩を形成していてもよく、例え
ば、塩酸、臭化水素酸などの酸との付加塩、アル
カリ金属塩（ナトリウムまたはカリウム塩など）、
アルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）などが
含まれる。これらの塩類は常法により製造され
る。 本発明に用いられる化合物（）の抗炎症作用
をトネリらの方法（Tonelli et al，
Endocrinology.77巻、625頁（1965）を参照）に
よりつぎのようにして試験した。 雌ラツト（Sprague−Dawley系、体重60〜70
ｇ）を１群10匹ずつ用いた。刺戟剤を両耳に塗布
して耳浮腫を発生させた。該刺戟剤は１％ハズ
油、20％ピリジン、５％水および74％ジエチルエ
ーテルの混合物からなる。ついでこの刺戟剤混合
物を試験化合物とともにまたは試験化合物を用い
ずに、右側の耳にのみ１回塗布する。６時間後、
動物を殺し、両耳を直径９mmの大きさで切り取
り、その重量を測つた。試験化合物の抗炎症作用
を、次式に示すように、治療群と対照群における
耳の平均重量増加の差の百分率にて示した。 抑制率（％）＝（治療群の平均重量増加）−（対
照群の平均重量増加）／（対照群の平均重量増加）×10
0 式（）の代表化合物についての試験結果を次
表に示す。比較のためにブラウンら（前述のJ.
Med.Chem.の文献）により好ましい化合物とさ
れている４−（ｐ−クロロフエニル）−２−フェニ
ルチアゾール−５−酢酸(B)の試験結果（３回試
験）も合せて示す。

【表】 化合物（）の毒性を、絶食させていない
TFWマウス（一群：雄３匹、雌３匹）に経口投
与して試験した。式（）（Ｒ＝Ｈ）の化合物お
よび対照として上記化合物(B)について結果を次表
に示す。

【表】 上記結果から明らかなように、本発明に用いら
れる化合物４−（ｐ−クロロフエニル）−２−（ｐ
−ヒドロキシフエニル）チアゾール−５−酢酸
は、対応する２−フエニル類似体(B)に比べて、著
しく低毒性である。 本発明に用いられる化合物は種々の方法で製造
され、たとえば英国特許第1145884号および
1262292号に記載される方法が挙げられる。すな
わち、本発明に用いられる化合物（）およびそ
の塩は下記の方法で製造される。 (a) 一般式 で示されるα−ハロケトンを一般式 （式中、Ｒは前記に同じ〕 で示されるチオアミドと反応させるか、 (b) 一般式 〔式中、Ｒは前記に同じ） で示される化合物を脱水反応させるか、 (c) 前記一般式（）中Ｒが水素原子の化合物を
アシル化してＲがアシル基の化合物に導くか、 (d) 一般式 〔式中、R⁴はアルキルまたはアラルキル基を
意味する〕 で示される化合物を脱アルキル化して一般式
（）中Ｒが水素原子の化合物に導くか、また
は (e) 一般式 〔式中、Ｒは前記に同じ、R⁵は水素原子、ア
ルキルまたはアラルキル基、ただしＲとR⁵が
共に水素原子でない〕 で示されるモノーまたはジーエステルを加水分
解する。 上記(a)および(b)の方法は英国特許第1145882号
および1262292号に記載されている。 化合物（）（Ｒ＝Ｈ）のアシル化は、アシル
基Ｒの部分が無水物またはアシルハライド（たと
えばクロライド）の形になつているアシル化剤を
用いて常法により行なわれる。 方法(b)における脱アルキル化は公知の方法で行
なわれ、たとえば、該エーテル化合物を臭化水
素、ヨウ化水素またはトリ臭化ほう素などで処理
することにより行なわれる。好ましいR⁴は炭素
数１〜４個のアルキル、ことにメチルである。 式（）の化合物の加水分解も公知の方法で行
われ、たとえば、アルカリ金属水酸化物で処理し
ついで酸性化することにより行なわれる。 本発明の医薬組成物は、式（）の化合物また
はその医薬上許容される塩と医薬担体とからな
る。医薬担体としては通常の医薬組成物の調製に
用いられる公知の担体が用いられ、それらは一般
に、液状または固体担体、もしくはそれらの混合
物である。エアゾル型組成物にはガス状担体も用
いられる。 固体組成物には、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤（硬質および軟質ゼラチンカプセルなど）、坐
剤およびペツサリイなどが含まれる。固体担体と
しては、たとえば、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸
濁剤、充填剤、圧縮助剤、結合剤、崩解剤などと
しても作用する１種または２種以上の物質が用い
られ、またカプセル形成物質も含まれる。粉末剤
の場合には微粉末担体が用いられ、それを活性物
質の微粉末と混合する。錠剤の場合は、活性物質
を所定の圧縮性を有する担体と混合して所望の形
および大きさに圧縮成形する。粉末剤および錠剤
では、活性物質は99％まで、例えば0.03〜99％、
好ましくは１〜80％の配合量で用いられる。好ま
しい固体担体としては、たとえば、リン酸カルシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂
糖、ラクトース、デキストリン、殿粉、ゼラチ
ン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワツクス、イオン交換樹脂などが挙
げられる。本明細書で「組成物」とは、活性物質
を担体としてのカプセル化物で包んでカプセルと
したもの（他の担体を用いまたは用いずに）も含
み、同様にオブラートなどで包んだいわゆるカシ
エー（cachets）を含む。 液状組成物には、たとえば、溶液、懸濁液、乳
剤、シロツプ、エリキシル、加圧液剤などが含ま
れ、活性物質を水、有機溶剤またはその混合物も
しくは医薬上許容される油脂類などの医薬上許容
される液状担体に溶解または懸濁させて調製され
る。液状担体としては他の適当な医薬上許容され
る添加剤、たとえば、可溶化剤、香味料、懸濁化
剤、増量剤、着色剤、粘度調整剤、安定剤、浸透
圧調整剤なども含みうる。経口または非経口投与
用の液状担体の例は、水（とくに上記セルロース
誘導体などの添加剤を含む水溶液、好ましくはナ
トリウムカルボキシメチルセルロース溶液）、ア
ルコール類（一価アルコール類およびグリセリン
およびグリコール類あどの多価アルコール類を含
む）およびその誘導体、油類（たとえば、分留ヤ
シ油、落花生油）などが挙げられる。非経口投与
用担体としては、さらにオレイン酸エチル、ミリ
スチン酸イソプロピルなどの油状エステル類も含
まれる。無菌液状担体も非経口投与用無菌液状組
成物に用いられる。加圧液剤用の液状担体として
はハロゲン化炭化水素および他の医薬上許容され
るプロペラントが挙げられる。 無菌溶液または懸濁液などの液状組成物は、た
とえば筋注、静注または皮下注などの注射剤とし
て用いられる。無菌溶液も静注しうる。経口で有
効な化合物は液状または固体組成物の形で経口投
与される。 好ましい医薬組成物は単位用量形、たとえば、
錠剤またはカプセル剤である。そのような単位用
量形では、組成物は活性成分の適当量を含む単位
用量に分割され、単位用量形にて分包される。た
とえば、粉末分包、バイアル、アンプル、既調剤
型のシリンジ、液体含有カシエーなどが挙げられ
る。この単位用量形とは、たとえば、個々のカプ
セルや錠剤自体であつてもよく、またそれらの適
当数を１つの包装形にしたものであつてもよい。
単位用量当りの活性成分の量はその活性成分の活
性度および個々の要求量により変るが、0.5mg〜
750mgの範囲から選ばれる。本発明では担体を用
いずに活性化合物のみを単位用量形にて含ませた
ものも包含する。 本発明はまた、活性化合物（）またはその医
薬上許容される塩と医薬上許容される局所用担体
とからなる局所適用半固形またはエアゾル医薬組
成物も含む。 半固形医薬成物とは軟膏、クリーム、サルブ
（salve）、ペースト、ゼリーおよび他の皮膚に適
用しうる医薬または化粧用組成物を意味する。半
固形組成物の例は、“The Theory and practice
of Industrial Pharmacy，Lachman，
Lieberman and Kanig”（Lea and Febiger
（1970）発行）の17章および“Remington′s
Pharmaceutical Sciences”第15版（1975）
（Mack Publishing Co発行）の67章に記載され
ている。 本発明の局所用組成物は、活性成分を約0.1％
（重量％、以下同じ）〜約20％、好ましくは約0.5
％（さらに好ましくは約１％）から10％含む。 本発明の局所用組成物に用いられる担体は、通
常の局所用半固形またはエアゾル組成物の調整に
用いられる担体である。たとえば、半固形組成物
に適した担体は、前記Lachman，Lieberman＆
Kanigの文献ならびにRemington′s
Pharmaceutical Sciencesに記載されており、た
とえば水中油形エマルジヨンベースのもの（軟質
および液体パラフインの水性エマルジヨンなど）
が挙げられる。また吸収性ベースの担体（綿脂お
よび軟質パラフインの混合物など）、さらに水混
和性ベース（高および低分子量ポリエチレングリ
コールなど）が含まれる。 局所用エアゾルとして用いる場合には、活性成
分と容易に液化しうるガスからなる組成物が用い
られる。そのような液化しうるガスとしては、エ
アゾル分野でプロペラントとしてよく知られてい
る。ハロゲン化炭化水素類、液化低級炭化水素類
（炭素数６個までの炭化水素類）が挙げられる。 本発明の組成物は、上記のような活性成分と担
体のほかに、抗酸化剤、緩衝剤、乳化剤、香料、
防腐剤、溶剤などの局所適用に好ましい他の添加
剤を配合してもよい。とくに、緩衝剤を用いて組
成物のPHを４〜5.5（たとえば4.8）に調節して活
性成分を遊離酸の形に保持することもできる。こ
の組成物はまた他の活性成分を含んでいてもよ
い。 さらに、本発明は、化合物（）の有効量を動
物に局所適用して人間以外の温血動物の炎症を治
療する方法も提供するものである。この「局所適
用」とは、外皮表面に適用することを意味し、活
性成分は前記のごとき組成物の形で用いられる。 つぎに実施例を挙げて本発明に用いられる化合
物をさらに具体的に説明する。 実施例 １ ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸の製造： ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−メトキ
シフエニル）チアゾール−５−酢酸1.26ｇ
（3.5mmol）を氷酢酸10cm³および48％臭化水素酸
20cm³の混液中で４時間環流させる。冷却後、標記
化合物の臭化水素酸塩の結晶1.03ｇをえる。この
結晶を集め、水およびエーテルで洗浄後乾燥す
る。融点239〜241℃（分解） 元素分析：C₁₇H₁₂ClNO₃S・HBrとして 計算値（％）：Ｃ，47.8；Ｈ，3.1；Ｎ，3.3 ；イオン性臭素，18.7 実測値（％）：Ｃ，47.7；Ｈ，3.1；Ｎ，2.4 ；イオン性臭素19.2 実施例 ２ ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸の製造： ３−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）プ
ロピオン酸27ｇと４−ヒドロキシチオベンヅアミ
ド14.6ｇとをジメチルホルムアミド50ml中で80゜
に加熱する。この反応混合物を同温度で１時間保
持し、冷却後、氷上に注ぐ。生じたガム状固形物
を取し、水洗して粉末31.6ｇをえる。融点184
〜194℃（分解）これを水性イソプロパノールか
ら再結晶して標記化合物の半水和物25.4ｇをえ
る。融点192〜194℃（分解） 元素分析：C₁₇H₁₂ClNO₃S・1/2H₂Oとして 計算値(%)：Ｃ，57.55；Ｈ，3.7；Ｎ，3.9 実測値(%)：Ｃ，57.7 ；Ｈ，3.5；Ｎ，3.6 実施例 ３ ２−（４−アセトキシフエニル）−４−（４−ク
ロロフエニル）チアゾール−５−酢酸の製造： ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸7.0ｇ
（0.016mol）を0.1N水酸化ナトリウム溶液493ml
（0.372mol）にとかし、０℃に冷却する。これに
無水酢酸1.5ml（0.016mol）を加え、室温で３時
間保持する。えられた溶液に希塩酸を加え、生じ
た沈澱を取し、少量の水で洗浄し、乾燥後、メ
チルエチルケトンから再結晶して無色固体の標記
化合物2.4ｇをえる。融点177〜180℃ 元素分析：C₁₉H₁₄ClNo₄Sとして 計算値(%)：Ｃ，58.84；Ｈ，3.64；Ｎ，3.61 実測値(%)：Ｃ，58.94；Ｈ，3.87；Ｎ，3.43 実施例 ４ ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−バレリ
ルオキシフエニル）チアゾール−５−酢酸の製
造： ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸3.81ｇ
（0.011mol）を0.2N水酸化ナトリウム溶液55ml
（0.027mol）にとかし、０℃に冷却する。これに
吉草酸無水物2.0ｇ（0.011mol）を加え、４分間
激しく振る。希塩酸を加え、えられるガム状物を
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗
し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して白色固
体をえる。この固体を水中で約50℃にて25分間撹
拌し、過、乾燥して無色固体の標記化合物3.68
ｇをとる。融点197〜199℃ 元素分析：C₂₂H₂₀ClNO₄Sとして 計算値(%)：Ｃ，61.46；Ｈ，4.69；Ｎ，3.26 実測値(%)：Ｃ，61.16；Ｈ，4.61；Ｎ，3.11 実施例 ５ ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸の製造： 実施例２と同様にして、３−ブロモ−３−（４
−クロロベンゾイル）プロピオン酸メチルと４−
ヒドロキシチオベンヅアミドとを反応させて、４
−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロキシ
フエニル）チアゾール−５−酢酸メチルをえる。
この化合物を2N水酸化ナトリウムで加水分解し
て標記の化合物をえる。 実施例 ６ ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸の製造： 実施例３の方法でえた２−（４−アセトキシフ
エニル）−４−（４−クロロフエニル）チアゾール
−５−酢酸を2N水酸化ナトリウムで加水分解し
て標記の化合物をえる。 実施例 ７ ４−（４−クロロフエニル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）チアゾール−５−酢酸の製造： ３−ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）プ
ロピオン酸と等量の４−ヒドロキシチオベンヅア
ミドとを、炭酸ナトリウム含有イソプロピルアル
コール中で撹拌して４−（４−クロロフエニル）−
４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフエニル）
−２−チアゾリン−５−酢酸をえる。この化合物
を加熱脱水して標記の化合物をえる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） ［式中、Ｒは水素またはアシル基を意味する］ で示されるチアゾール化合物またはその医薬上許
   容される塩からなることを特徴とする抗炎症用医
   薬組成物。 ２ Ｒ基が炭素数２〜７のアルカノイルである前
   記第１項の医薬組成物。 ３ 式（）の化合物が４−（４−クロロフエニ
   ル）−２−（４−ヒドロキシフエニル）チアゾール
   −５−酢酸またはその医薬上許容される塩である
   前記第１項の医薬組成物。 ４ 式（）の化合物が２−（４−アセトキシフ
   エニル）−４−（４−クロロフエニル）チアゾール
   −５−酢酸または４−（４−クロロフエニル）−２
   −（４−バレリルオキシフエニル）チアゾール−
   ５−酢酸もしくはその医薬上許容される塩である
   前記第１項の医薬組成物。