JPS6056142B2 - チアゾリンの新規誘導体およびその医薬としての適用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 明細書 本発明は、アミノー２チアゾリン誘導体並びにこれらを
含有する薬剤組成物を目的とする。

更に正確には、本発明は一般式Ｉ■この一般式において
： Ｒは−Ｒ１基または−ＣＯ−Ｒ２基を表し、ただしＲ１
はオルトー位において低級アルコキシ基により、または
オルトー、メターもしくはバラー位において低級アルキ
ル基、トリフルオロメチル基あるいはノ辺ゲン原子によ
りモノ置換されたベンジル基を表し、またはＲ１はシク
ロアルキル基が５〜６員環であるシクロアルキル基を表
し、Ｒ２はシクロアルキル基、ナフチル基、スチリル基
、もしくは置換フェニル基を表し、そしてＲ３，Ｒ，，
Ｒ５およびＲ６は同一または異つており、水素原子また
は低級アルキル基を表す、により表される、２−アミノ
チアゾリンの誘導体を目的とする。

式１のアミンと製薬上使用し得る酸との付加塩類も本発
明の範囲にある。

前記式１において、置換基低級アルキルまたは低級アル
コキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し；置
換基ノ田ゲンはフッ素、塩素または臭素であり；置換基
シクロアルキルは、好ましくは５または６員環であり；
Ｒ２が置換フェニル基を表す場合には、好ましくはハロ
ゲン原子、低級アルキルもしくはアルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基またはニトロ基によるモノーまたはジー
置換フェニル基であり；この、もしくはこれらの置換基
はバラー位、メター位または好ましくはオルトー位を占
めることができる。

本発明は、特にＲ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝水素である式
１の誘導体、並びに対Ｒ３，Ｒ，またはＲ５，Ｒ６がく
；，，＋）Ｌ．、または〈：ニ婦二を表し、かつ他方の
対が２個の水素原子を表す、式１の誘導体に係る。

前記式１の化合物並びに、必要な場合には、それらの付
加塩類は薬理学的に興味ある特徴を有している。

これらは、時に抗炎症作用を示す。これらのうちのいく
つかは、更に鎮痛作用をも有している。これらは、例え
ばリユーマチ性の病気、関節症、腰痛、筋肉痛、関節痛
、もしくは神経痛、歯痛、帯状庖疹、頭痛の治療に使用
でき、更にまた、伝染性の病にかかつた状態並びに発熱
状態における補足的治療としても利用できる。

従つて、本発明の目的は、薬剤としての、前記式１の治
療上有効な化合物並びに製薬上使用しうるそれらの付加
塩類にある。

ｌ 本発明の目的は、特に後の実施側１〜２４に記載す
る、薬剤としての、式１の化合物にある。

製薬上使用し得る付加塩類は、特に式１（Ｒ＝Ｒ１）の
アミンと塩酸、フマル酸、マレイン酸、オキサル酸、ク
エン酸もしくはこはく酸とから形成される付加塩類であ
る。有効成分として、前述のような薬剤の少くとも一つ
を含有する薬剤組成物も本発明の範囲にある。

有効成分の含有量は一般的に、０．５〜３踵量％である
。これらの組成物は、好ましくは経口、経直腸投与、も
しくは皮膚または粘膜上に局所用薬として適用すること
により局部的に投与することが可能である。

そのために該組成物は、粉末、顆粒、錠剤、ロゼンジ、
丸薬、糖衣錠剤、ゲルカプセル剤、飲むことのできる溶
液、懸濁液もしくはエマルション、クリーム、洗浄剤、
軟膏、または坐薬の形で提供することができる。本発明
の組成物は、前記有効成分の他に、該組成物に、経口、
経直腸もしくは局部的投与に適合した形状を与えるため
に、製薬上許容される佐薬を含む。

この佐薬は、式１ｆ）誘導体と相容性であるような状態
にある液体稀釈剤（例えば水、アルコール、油）、粉状
固体稀釈剤、結合剤、滑剤、等あるいは他の通常使用さ
れる補助薬を包含する。これら稀釈剤または通常使用さ
れる他の佐薬としては、例えばサッカローズ、ラクトー
ス、グルコース、殿粉を挙げることができ；結合剤とし
ては、例えばゼラチン、アラビアゴム、トラガントゴム
を挙げることができ；滑剤としては、例えばステアリン
酸、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび類似物を
挙げることができる。これらの製薬上の形状は通常の方
法に従つて製造される。

投薬量は、特に投与経路、体重および所定の薬理的効果
の関数として変化する。

例えば成人に対して、投与量は、１日当り有効成分で０
．２５０〜３ｖなる範囲で変え得る。本発明の目的は、
また痛み並びに炎症性の病気に対する治療法にあり、こ
の方法は人間もしくは動物に、前に定義した式１の２−
アミノチアゾリンの少くとも一つの有効量を投与するこ
とを特徴とする。

この２−アミノチアゾリンは、特に前記定義通りの組成
物形状で投与する。同様に、本発明の目的は、式１の化
合物の製造方法にある。本発明の方法は （ａ）式■： の２−アミノチアゾリンに、式Ｒ２ＣＯＣｌの酸塩化物
を、２−アミノチアゾリン２モルにつき該酸塩化物１モ
ルの割合で反応させ、次いで得られる式１（Ｒ＝ーＣＯ
−Ｒ２）のアミドを単離するか、（ｂ）式■のアミノチ
アゾリンを、式只，″ＣＯＣｌｌただしＲ１″は−ＣＨ
２−Ｒ１″が前に定義したＲ１に等しいような基である
、の酸塩化物と該酸塩化物１モルにつき２−アミノチア
ゾリン２モルの割合で反応させ、次いで得られる次式■
：のアミドを、該アミドのカルボニル基をメチレン基に
還元し得る還元剤の作用に付して式１（Ｒ＝Ｒ１）のア
ミンを得るか、（Ｃ）式■： ただしＲ３，Ｒ，，Ｒ，および２は上記定義通り、のア
ミノアルコールを、式■：Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１
（■）ただしＲ１は前記定義通り、のイ
ソチオシアネートと反応させて式１（Ｒ＝Ｒ１）のアミ
ンを得る、ことを特徴とする。

式■のアミノチアゾリンは、特に米国特許第２３４５２
μｓ号中に記載された方法に従つて製造す・ることがで
きる。

２−アミノチアゾリンと酸塩化物との反応は無水ベンゼ
ン中で行うことが好ましい。

アミド■を相当するアミンに還元するためには、還元剤
として水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡＩＨ，）を
使用することが好ましい。

以下の実施例により、全く限定することなしに本発明を
例示する。式１の生成物を製造するための実施例の中で
使用する作業様式は以下の通りである。

（ａ）式１のアミドを製造するために、２−アミノチア
ゾリン０．１モルおよび無水ベンゼン５０ａ１を反応容
器中に注ぐ。

次いで攪拌しつつ、０．０５モルの酸塩化物を５０ｃＩ
１の無水ベンゼン中に一滴ずつ添加する。添加が完了し
た後、周囲温度で４時間攪拌を続ける。ある場合には、
数時間加熱還流することが必要である。口過によつて形
成された沈殿と口液とを分離する。

該沈殿を蒸留水によつて洗浄し、乾燥し、かつエタノー
ル中で精製する。これによつて相当するアミドが得られ
る。口液中の該アミドの一部を、１０％炭酸ナトリウム
溶液でこの物を洗浄し、次いで水洗し、その後・で乾燥
し減圧下で溶媒を蒸発せしめることにより、回収するこ
とができる。エタノール中における再結晶により精製さ
れた残留物は所望のアミドの二番せんじを供給する。こ
の方法によつて以下のようなアミドを製造し・た：以下
に記載する式１のアミンは、次のような操作様式に従つ
て調製した：水素化アルミニウムリチウム０．０２５モ
ルとアミドＮｎｌ９ζ＄．１７）．メユ〒４．Ｊ！７〒
−；１，りＮｎ−』ＩｌｌＺ！ヨΔの水素化物を、０℃
に冷却しつつ、３０ｃ！ｌの水で分解する。

デカンテーシヨンにより沈殿を分離し、エーテル抽出し
、エーテル相を併合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、か
つ減圧下で蒸発する。

残留物はヘキサン中で再結晶することにより精製される
。

この方法によつて以下のようなアミンを製造した：つ これらアミンの付加塩類を調製するためには、常法に従
つて操作する。

前に示したように、式１の化合物は抗炎症特性並びに鎮
痛特性を有しているが、この事実は、特に以下のような
実験によつて立証される。

− カラゲエニル性膿瘍試験：ベニツツ＆ホール（Ｂｅ
ｎｉｔｚｅｔＨａｌｌ），Ａｒｃｈ．ｌｎｔ．Ｐｈａｒ
ｎｌａｃＯｄ，ｌ９６３，ｌ３３，ｌ８５Ｏ− カラゲ
エニル性浮腫試験：この試験は以下のような方法により
実施される。

−ＢＰＱ（フェニルベンゾキノン）の腹腔内への注入に
対して、二十日ネズミにおいて誘発され，た腹部の痙皐
に対する保護に関する調査のための試験。

鎮痛作用に関するこの試験は、ジークムン（ＳｌＥＧＭ
ＵＮ）等による、ＰｒＯｃ．ＳＯｃ．Ｅｘｐ．ＢｉＯＩ
．Ｍｅｄ，ｌ９５７，外７２９−７３１において記載さ
れている。カラゲエニンの１％水性懸濁液０．０５ｍ１
を、１５０〜１７５ｆの平均的体重を有する牡ネズミの
左後足の足１Ｖ１，ｗ膜に注入することにより、浮腫の
形成を誘発する。

この足の体積を、肢体容積計によつて、０、２、４、６
および２４の各時間において測；定する。０時間とはカ
ラゲエニンの注入時である。

処理を受ける動物には、カラゲエニンの接種前１時間（
予防処置）またはカラゲエニン接種後２時間（治療処置
）において、経口的に、研究した−生成物を与える。

対照動物には、同一条件にある溶媒のみを与える。

時間の関数として、足の体積変化を図式的に表示し、対
照動物において観察された最大浮腫と比一較して、各投
与量に対する浮腫抑制の割合を計算する。

偶発性の潰瘍発生効果の研究は、Ｐ．ボアジエ（ＢＯｉ
ｓｓｉｅｒ）等による、テラピー（Ｔｈｅｒａｐｉｅ）
、１９６７，２涛、１５７〜１錫頁に記載された試験に
従つて実施した。

式１の生成物は、例えばフエニルブタゾンの効果ど比較
した場合、弱い潰瘍発生効果を有する。比較例： １ （ｐ−フルオロベンジル）２−アミノチアゾリンニ
■Ａ２（ベン
ゾイル）２−アミノチアゾリンニＳ＊活性■Ｇ：フエニ
ルブタゾンの活性と同等の活性。

Ａ：く１５０ｍ９／Ｋ９で活性。Ｓ：１５０〜４０？９
／Ｋ９で幾分活性。

ＩＡ：４００ｍ９／Ｋ９で不活性。

尚、（ベンジル）２−アミノチアゾリンは、ビルテ ソ
シエテ ヒミク フランス（Ｂｕｌｌ．ＳＯｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｆｒａｎｃｅ）Ｐ９６Ｏ（１９６０）に全身刺激物
（Ｇｅｎｅｒａｌｌｒｒｉｔａｎｔ）として開示されて
おり、医薬品としては不適当な化合物である。

それに対して本発明の（オルト置換ベンジル）２−アミ
ノチアゾリン類は、表■に示す如く優れた抗炎症性を有
する化合物である。薬剤組成物の製造例 例１ 以下の処方に相当する５００ｍ９のロゼンジを製造した
：− 実施例６の生成物・・・・ ０．１００−０
．１５０ｆ一 十分量の佐薬（殿粉、タルク、 ０
．５ｙステアリン酸マグネシウム）例■ 以下の処方に相当する局部的適用のための軟膏を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （この一般式において： Ｒは−Ｒ＿１基または−ＣＯ−Ｒ＿２基を表し、ただし
   Ｒ＿１はオルト位において低級アルコキシ基、低級アル
   キル基あるいはハロゲン原子によりモノ置換されたベン
   ジルを表し、またはシクロヘキシルメチル基を表し、Ｒ
   ＿２はシクロヘキシル基またはオルト位において低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基あ
   るいはハロゲン原子によりモノ置換又はジ置換されたフ
   ェニル基を表わす）で示される２−アミノチアゾルリン
   誘導体。 ２ 低級アルキル基もしくは低級アルコキシル基が１〜
   ４個の炭素原子を有し、ハロゲン原子がフッ素、塩素又
   は臭素であることを特徴とする、請求の範囲１に記載の
   ２−アミノチアゾリン誘導体。