JPH0214330B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は子宮膣部びらん症の治療剤に関し、特
にＬ―カルノシンまたはその塩を有効成分として
含有することを特徴とする子宮膣部びらん症の治
療剤に関する。 子宮膣部びらん症とは子宮膣部の表面が重層扁
平上皮の代わりに円柱上皮によつておおわれて鮮
紅色のびらんを呈するようになつた炎症症状を言
う（びらんとは病理組織学的には上皮の剥離した
状態であつて、子宮膣部びらんと通称されている
びらんはこのような真性びらんとは異なり、偽び
らんと言うべきであるといわれている。）。 子宮膣部びらんは肉眼的所見によつて、１）周
囲との境界の比較的不鮮明なびらんで、円柱上皮
によつておおわれ、表面が平坦で凹凸がなく、鮮
紅色を呈する単純性びらん、２）表面が円柱上皮
の増殖によつて乳嘴状になり、鮮紅色で凹凸があ
り、ビロード状を呈する乳嘴性びらんおよび３）
粘液腺排泄口の閉鎖により、子宮膣部の表面に分
泌物がたまり、びらん面に小胞を形成する小胞性
びらんの３種類に分けられるのが普通であるが、
治療面において特別の意味を有するものではない
とされている。 子宮膣部びらんの発生原因については古くから
いろいろな説がとなえられてきた。R.Meyer
（1910年）は頚管炎などによりアルカル性粘液分
泌物の増加をきたし、この分泌物により子宮膣部
の扁平上皮が浸軟、剥脱してまず真性びらんが発
生し、ついで頚管内膜すなわち円柱上皮が増殖し
てびらん面すなわち上皮剥脱部位をおおうことに
より偽びらんが発生するという説をとなえた。ま
たKaufmannら（1958年）は、子宮膣部表面に円
柱上皮が進出するのに真性びらんの存在は必要で
はなく、性成熟期になるとエストロゲンの作用に
より、子宮膣部は肥大して容積を増し、そのため
に頚管の内側が外反しびらんが発生するとの説を
たてた。Meyerの説は現在多くの研究者によつて
否定されているが、いずれにせよ、子宮膣部びら
んの明確な発生原因はいまなお不明である。 単純な子宮膣部びらんは軽症状であるが、びら
ん面は感染をおこしやすく、頚管部炎等を合併す
ることが多く、自覚症状として帯下、性器出血こ
とに接触出血、下腹痛、腰痛などを訴える。 子宮膣部びらん症の治療は、炎症症状を伴うも
のに対して起炎病源体に応じた抗性物質、消炎剤
その他の薬剤により行われるが、これらの薬剤も
いくらかの症状を改善するための姑息的処置にす
ぎずびらんの根本的治ゆに何ら役立つものではな
い。そのために次の手段として硝酸銀溶液などの
局所塗布、放線状電気焼切法、高周波電気凝固法
或いはレーザー光線を用いた焼灼による治療が行
なわれるが、本療法もびらん部の上皮組織の再生
を促して治ゆに導く確率は低い。結局、薬物にお
いても物療においても決定的手段がないので究極
的に外科療法が行なわれる。すなわちびらん部を
含めて子宮膣部を円錐状に切除する円錐切除術に
よる治療が行なわれるが、びらん症の軽重症のす
べてに行なうわけにはゆかず、また若年婦人に外
科手術を行なう場合不妊となることが危惧される
ので一般的に広く行ない得ない。したがつて薬物
による根治が望まれるが、現在満足し得る治療剤
はあらわれていない。 本発明者は生体成分のジペプタイド―カルノシ
ンの生理学的意義と薬理学的有用性について永年
に亘り研究を重ねてきたが、此の度図らずもＬ―
カルノシンまたはその生理学的に許容される塩が
子宮膣部びらん症の治療剤として卓効を有するこ
とを見出した。 Ｌ―カルノシンすなわちβ―アラニル―Ｌ―ヒ
スチジンは1900年グレウイツチ（Gulewltsch）
らによつてリービツヒの肉エキス中より発見され
た、Ｌ―ヒスチジンとβ―アラニンよりなるジペ
プタイドである。融点250℃（分解）〔α〕²⁰ _D＝＋
20.0゜（H₂O）で、無味、無臭の、水に溶け易い白
色結晶性粉末である。つぎの化学構造式 で表わされ、その水溶液のPHは8.0〜8.5である。
発見以来、その生理学的存在意義、薬理作用等が
多くの研究者によつて研究されたが、何れの臓器
に対しても著明な薬理効果は発見できず、また今
日まで生理学的存在意義も未知な物質である。諸
種の哺乳動物の、主として骨格筋に多量（約0.1
〜0.3％）に存在する物質で、日常食肉類より食
品として摂取され、必須アミノ酸Ｌ―ヒスチジン
の供給源である。またＬ―ヒスチジンとβ―アラ
ニンとから生合成される。摂取されたＬ―カルノ
シンは吸収後カルノシナーゼによりＬ―ヒスチジ
ンとβ―アラニンに分解されて栄養素となり、一
部はＬ―カルノシンに再合成される〔Ｌ―カルノ
シン生合成の中間物質としてβ―アラニル―１―
メチル―ヒスチジン（Anserlne）がある〕。 上記のごとくＬ―カルノシンは食品類似の安全
性の高い物質であり、吸収後は諸臓器中に存在す
るカルノシナーゼにより分解されるので、他の多
くの医薬品が肝臓で代謝され、肝機能の負担とな
るのとは全く異なる物質である。Ｌ―カルノシン
の合成法は公知であり（Journal of Blologlcal
Chemlstry.，108，753，1935）、カルボベンズオ
キシβ―アラニンを五塩化リンでクロライドと
し、メタノールでメチルエステルに導き、ヒドロ
アザイドを経てアザイドとなし、Ｌ―ヒスチジン
メチルエステルとカツプリングし、最終に接触還
元によつてカルボベンズオキシ基をはずすことに
よつてＬ―カルノシンを得ることができる。本発
明はＬ―カルノシンの塩からなる治療剤をも包含
するが、Ｌ―カルノシンの塩としてはカルボン酸
基に基づく塩と、アミノ基にもとづく、薬理学上
許容される酸との酸付加塩があり、またカルボン
酸基とアミノ基の双方にもとづく塩がある。カル
ボン酸基にもとづく塩にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびアル
ミニウムのような金属との塩、アンモニウム塩お
よび置換アンモニウム塩たとえばトリエチルアミ
ンのようなトリアルキルアミンその他のアミンと
の塩があり、アミノ基にもとづく塩には塩酸、硫
酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、
有機酸との塩があるが、これらはそれ自体公知の
方法により、遊離のＬ―カルノシンを化学量論的
に計算された量の、選択された酸または塩基と反
応させることによつて製造することができる。 1900年に発見されて以来このように大量に遊離
の状態で生体に存在するＬ―カルノシンについ
て、その生理学的存在意義、薬理学的有用性が追
求され、微弱な血圧降下作用、心機能の抑制作
用、或いは筋に多量に存在することにより筋機能
と関連づける研究なども行なわれたが、Ｌ―カル
ノシンまたはその塩を子宮膣部びらん症の治療を
目的として適用し、優れた治療効果をあげたよう
な報告は内外の文献に未だ記載されたことはな
い。 つぎにＬ―カルノシンの急性毒性について述べ
る。 急性毒性 マウスを１群10匹として種々の用量のＬ―カル
ノシンを腹腔内ならびに経口的に投与し、投与後
５時間の急性中毒症状を観察した。LD₅₀は72時
間後の死亡数よりフアンデアヴエルデン（Van
der Waerden）法により算出した。Ｌ―カルノ
シンは投与液量が0.1〜0.3ml／10ｇになるよう生
理食塩液に溶解した。 Ｌ―カルノシンの中毒症状としては15000mg／
Kg腹腔内投与（LD₁₀₀）後約30分頃より自発運動
の低下を招き腹位をとり呼吸数は減少して不整と
なるが、正向反射あるいは逃避反射の消失はみら
れず、時々挙尾反向を示したり間代性痙れんの発
現をみるものが半数にみられた。さらに症状が進
むと横転を繰り返し、接触刺激に対して反射亢進
し痙れんの誘発がみらるようになり、強直性痙れ
んに移行し死に至つた。１時間30分後に半数、２
時間後に80％、５時間後には全例が死亡した。
15000mg／Kgの経口投与後には殆んど影響を示さ
なかつたが。12時間後に10例中１例の死亡を認め
た。

【表】 dd系雄マウスに対する急性毒性（72時間値）
は表に示す通りであり、Ｌ―カルノシンは極めて
毒性の低い化合物といえる。 本発明の治療剤は疾患に対するＬ―カルノシン
の適用が都合よく行なわれるのであればどんな剤
形のものであつてもよく、例えば軟膏、粉末、注
射液、トローチ、坐剤、注腸剤などの種々の剤形
をあげることができるが、これらを症状に応じて
それぞれ単独で、または組合せて使用する。 軟膏剤を製造するには、製剤界に公知の技術に
しがたい、所望濃度の軟膏となる量のＬ―カルノ
シンの微粉末を軟膏基剤例えばサラシ密ロウ、鯨
ロウ、脱水ラノリン、白色ワセリン、高級アルコ
ール、マクロゴール類あるいはプラスチベース
（大正製薬K.K.製ハイドロカーボンゲル軟膏基
剤）、日本薬局法収載の親水性軟膏、吸水軟膏ま
たはこれらの混和物と混和し、これに必要に応じ
ゴマ油、落花生油、オリーブ油等の油類、樹脂
類、グリセリン、プロピレングリコール、界面活
性剤、殺菌剤、防黴剤、酸化防止剤等を添加し、
均質となるまで十分にかきまぜて練り合わせる。 粉末剤をつくるには、合成したＬ―カルノシン
を200メツユ程度の微粉末としてガラス容器に入
れ、約120℃の温度で数時間乾熱滅菌する。 坐剤も軟膏剤とほぼ同じ様につくられ、例えば
溶解した坐剤基剤中に防腐剤とＬ―カルノシンと
を加えて均一に混合し、鋳型に流し込み、固化さ
せて取り出す。 Ｌ―カルノシンは水に易溶であるため、無菌的
操作のもとに容易にＬ―カルノシンの３％、５％
または10％水溶液をつくることができる。これを
不活性ガス気流下にアンプルに封入したものを普
通の注射器によつて注射する。また予め無菌的操
作によりアンプルあるいはバイアル瓶に凍結乾燥
して封入したＬ―カルノシン粉末を注射直前に無
菌蒸留水で溶解し、３％、５％または10％の水溶
液として直ちに注射に使用してもよい。 つぎに本発明の治療剤の製剤例をあげる。 製剤例 １ （坐剤） 合成したＬ―カルノシンを用いホスコＳ―55
（丸石製薬KK）を基剤として下記処方（坐剤１
ケ分） Ｌ―カルノシン 0.2ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.00085ｇ ホスコＳ―55 適量 で坐剤を製造した。 Ｌ―カルノシンとパラオキシ安息香酸エチルを
200メツシユで篩過し、50℃で溶解させたホスコ
Ｓ―55に少量づつ加え均一になるように調製し
た。鋳型への注加は38℃で行ない、室温で放冷固
化後冷蔵庫で冷却した。これを鋳型から除き、パ
ラフイン紙で包装した。 製剤例 ２ （軟膏剤） 合成したＬ―カルノシンを用い、ハイドロカー
ボンゲル軟膏基剤を基剤として下記処方 Ｌ―カルノシン ５ｇ ハイドロカーボンゲル軟膏基剤 95ｇ 100ｇ で５％軟膏剤を製造した。 製剤例 ３ （粉末剤） 合成したＬ―カルノシンを電動擂鉢を使用して
微粉末とし、局方200メツシユの篩でふるつた。
この微粉末をガラス容器に入れ、121℃で３時間
乾燥熱滅菌して粉末剤とした。 製剤例 ４ （注射剤） 無菌的操作のもとにＬ―カルノシンおよびＬ―
カルノシン・塩酸塩の粉末の当量混合物を３％、
５％または10％（いずれもＬ―カルノシンとし
て）の水溶液としてアンプルに充填した。 つぎに本発明の治療剤〔１剤（1.7ｇ）中200mg
のＬ―カルノシンを含有する坐剤またはＬ―カル
ノシン５％含有軟膏剤使用〕を使用した臨床例を
示す。

【表】

【表】

【表】 臨床結果の総括 細胞診の膣部、頚管部クラス〜ｂの子宮膣
部びらん症を、Ｌ―カルノシン200mg含有坐剤お
よびＬ―カルノシン５％軟膏で治療し、従来薬物
によつても、また物療手段によつても不可能であ
つた子宮膣部びらん症の治療が可能となつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｌ―カルノシンまたはその塩を有効成分とし
   て含有する子宮膣部びらん症の治療剤。