JPH021433A - １―アミノフェニル―２―ジメチルアミノプロパノン誘導体、その製造方法と治療への使用 - Google Patents

１―アミノフェニル―２―ジメチルアミノプロパノン誘導体、その製造方法と治療への使用

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JPH021433A
JPH021433A JP1030933A JP3093389A JPH021433A JP H021433 A JPH021433 A JP H021433A JP 1030933 A JP1030933 A JP 1030933A JP 3093389 A JP3093389 A JP 3093389A JP H021433 A JPH021433 A JP H021433A
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dimethylaminopropanone
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dichlorophenyl
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JP1030933A
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Louis Lafon
ルイ　ラフオン
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Laboratoire L Lafon SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新しい工業製品としての１−アミノフェニル
−２−ジメチルアミノプロパノン誘導体に関するもので
ある０本発明はまた、この製品の製造方法及びその治療
への使用に関するものでもある。
［従来の技術］ 次の式の１−アミノフェニル−２−アミノプロパノン誘
導体とその付加塩が、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する抗
抑うつ薬として従来より推奨されて来たことは、よく知
られている。
乙 （ただし、前記式中、 ＸはＮｉｌ□又はＣＨ３Ｃ０ＮＨ，Ｙは水素又はハロゲ
ン原子、Ｚは水素又はハロゲン原子、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４
アルキル暴又はＣ１〜Ｃｈシクロアルキル基、Ｒ２は水
素原子又は０１〜Ｃ，アルキル基、Ｒ５とＲ２は、それ
らを一つのものとすると、それらが結合している窒素原
子と共に、５員環から７員環のＮ−複素環式基を形成す
る事ができ、このＮ複素環式基はＮ、Ｏ，及びＳから選
ばれた第２のヘテロ原子を含む事ができ、また置換する
事ができ、さらにこの複素環式基ＮＲＩＲ１はピロリジ
ノ、モルフォリノ、チオモルフォリン、ピペリジノ、ヘ
キサメチレンイミノ、ピペラジノ、４−メチルピペラジ
ノ、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ、４−
フェニルピペラジノ１Ｆ４−（Ｐ−クロロフェニル）−
ピペラジノの各基より成るグループから選ばれる。
また、上記の式■。の化合物のうちごくわずかの化合物
のみが、心臓脈管的及び／又は免疫学的に有効な特性を
示す事が知られている〔アミノ化合・物（Ｘ＝Ｎｌｈ）
　ニ関する欧州特許εＰ−８−０１７４２４２号、及び
オセチルアミノ化合物（Ｘ＝Ｃ１ｌｚＣＯＮＨ）に関す
る欧州特許！！Ｐ−８−０１３８７１４号を参照］。。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明は、１−アミノフェニル−２−アミノプロパノン
誘導体の系に属する新たな化合物を提案し、かつ、その
製造方法を提供するものである。
これら新たな化合物は特に治療に有用なものである。
これら新しい化合物は、式！。の定義に一般的に含まれ
るものであるが、しかし未だ明確には記述されておらず
、上記の欧州特許ＢＰ−８−０１７４２４２号、及びＢ
Ｐ−８−０１３８７１４号中に記述されている弐Ｉ。の
化合物と同じように、抗抑うつ特性を有するものである
。しかし、これら（本発明品）は、従来技術の中に記述
された化合物と比べて次の点で相違する。即ち欧州特許
ＥＰ−８−０１７４２４２号、及びＥＰ−Ｂ−０１３８
７１４号に記載された化合物が一般に、精神刺激性（ｐ
ｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ）の効果及び／又はＥＰ
−覚醒（Ｅｐ−ａｒｏｕｓｉｎｇ）の効果を存するのに
対して、それら（本発明品）は鎮静効果（ｓｅｄａｔｉ
ｖｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ）を発揮する。
本発明のもう一つの特徴は、有益な免疫学的特性（ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有
する化合物、すなわち１−（４−アセチルアミノ−３，
５−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミンプロパノ
ン及びその付加塩を提供することにある。ところで、こ
れらと構造的にｌ１ｌ（Ｕする同族体にはこのような免
疫学的特性は存在しない。
〔課題を解決するための手段〕
本発明による化合物は、次の一般式を有する化合物とそ
れらの付加塩からなるグループより選ばれる。
（ただし、この式中、Ｒは１１もしくはＣ１１３Ｃｏで
ある。） このように、本発明は１−（４−アミノ−３，５−ジク
ロロフェニル）−２−ジメチルアミノプロパノン、１−
（４−アセチルアミノ−３，５ジクロロフエニル）−２
−ジメチルアミノプロパノン、及びそれらの付加塩に関
するものである。
ここで言う付加塩とは、一方では、式］の遊離塩基を無
機酸又はを機構と反応させて得られる酸付加塩を意味し
、他方では、アンモニウム塩を意味する。弐Ｉの遊離塩
基を塩化するのに使用できる酸としては、特に、塩酸、
臭化水素酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、シェラ酸、フ
マル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マ
ンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン
酸、グルタミン酸、メタン・スルフォン酸およびＰ−１
−ルエン・スルフォン酸があげられる。アンモニウム塩
が得られる化合物としては、特にｌＣＨ３とＣｌＣｌ＋
３があげられる。一般に酸付加塩、特に塩酸塩が、アン
モニウム塩より好ましい。
本発明による化合物のいくつかを下記の表１に対照的に
示した。ただし、この表は何ら限定的なものではない。
また、この表の中では本発明による化合物を、上記文献
中に記載された２つの同族体ＣＰ−１、及びＣＰ−２と
比較している。
以下余白 表■ 式Ｉの化合物は、通常の反応機構を用いて、それ自体既
知の方法により製造する事ができる。
特に、これらの化合物は、上記欧州特許ＥＰ−８−０１
７４２４２号及びＢＰ−Ｂ−０１３８７１４号に記載さ
れた作業方法により合成する事ができる。
本発明の推奨する方法は、次の工程より成る。
即ち、 １°）１モルの１−（４−アミノフェニル）２−ジメチ
ルアミノプロパノンを、少なくとも２モルのＮ−クロロ
サクシンイミドと、５〜２０℃の間の温度で、少なくと
も４時間反応させて、式Ｉの化合物（ただし、Ｒ＝Ｈ）
を得る、そして、２°）必要な場合、Ｒ＝Ｈである式Ｉ
の前記化合物を、アセチル化反応に付して、式■の化合
物（Ｒ−ＣＩＩ３ＣＯ）を得る。
工程１”）は、化学ｉ論的条件に関して過剰のＮ−クロ
ロサクシンイミトを用いて実行する。その反応は、クロ
ロサクシンイミドを、１−（４−アミノフェニル）−２
−ジメチルアミノプロパノンを適当な溶媒に溶かした溶
液中に、少量づつ添加する時には１０℃で実行し、そし
て、ｉｓ’ｃ〜２０℃で８〜１２時間、続行するのが好
ましい。
工程２″）では、１モルの１−（４−アミノ３．５−ジ
クロロフェニル）−２−ジメチルアミノプロパノンを、
酢酸に溶かした少なくとも３モルの塩化アセチルで、８
〜１２時間にわたり、室温（１５〜２０℃）で処理する
。
本発明による化合物は、有効な治療特性を有する。これ
らの化合物は、特に、ＣＮＳに対する抗抑うつ薬（ａｎ
ｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）として作用し、鎮静効果を
有している。このような鎮静効果は、同族化合物のＣＰ
−１やＣＰ−２が、神経刺激性効果及び／又は覚醒効果
を備えていることを考えるとき、全く意想外のものであ
ると言える。
更に、１−（４−アセチルアミノ−３，５−ジクロロフ
ェニル）−２−ジメチルアミンプロパノン及びその無毒
性付加塩は、特に細胞性免疫（ｃｅｌＩｕｌａｒ　ｉｍ
ｍｕｎｉｔｙ）や液性免疫（ｈｕｍｏｒａｌ　ｉｍｍｕ
ｎｉｔｙ）に対する免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍ
ｕｌａｎｔ）として作用するため、免疫学的特性におい
て特に有用である。
本発明では、生理学的に容認できる賦形剤と共に、式！
及びその無毒性付加塩より選択された誘導体を少なくと
も一つ含んだ治療用組成物を推奨する。
勿論、このタイプの組成物には、有効成分、即ち式１の
化合物、又はその無毒性付加塩の一つが、薬学的に有効
な量で存在している。
本発明では、うつ病やうつ状態の治療においてヒトに使
用するべき、中枢神経系（ＣＮＳ）用の抗抑うつ薬を製
造するため、次のものよりなるグループから選ばれた物
質の使用を推奨する。すなわち、 （’１）１−（４−アセチルアミノ−３，５−ジクロロ
フェニル）−２−ジメチルアミノプロパノン、（ｉｉ）
１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−
ジメチルアミノプロパノン、及び（ｉｉｉ　）それらの
無毒性付加塩 である。
本発明によれば、免疫刺激（ｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌ
ａｔｉｏｎ）を必要とする場合にヒトの治療に使用する
べき免疫刺激剤の製造には、１−（４−アセチルアミノ
３．５−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノプロ
パノン、及びその無毒性付加塩よりなるグループから選
ばれた物質を使用することを推奨する。
上記以外の本発明のメリツトや特徴は、次の製造例と薬
理学的テストの結果より、−層明瞭に理解できるであろ
う。ただし、これらのデータは全体として、何ら限定的
なものではなく、例として示されたものにすぎない。
（例１：コード番号：　ＣＲＬ４１４０３）１６ｇ　（
０，０５３モル）の１−（４−アミノ−３，５ジクロロ
フエニル）−２−ジメチルアミノプロパノンの塩酸塩（
コード番号：　ＣＲＬ４１４０２）と７５ｍ７の酢酸中
に溶かした１１．５＠ｊ　（０，１６０モル）の塩化ア
セチルとの混合物を、−晩にわたって攪拌する。
この反応混合物を減圧下で乾燥するまで痕発させ、そし
てその蒸溜残留物をアセトンで取出す。濾過により１６
．６ｇ　（収率：　　９２．２５％）のＣＲＬ４１４０
３がへ一ジエ色の粉末となって回収される。融点−約２
００℃（分解を伴う） 的、神経精神薬理学的、及び免疫学的テストの結果を以
下に要約する。
（例２：コード番号：　ＣＲＬ４１４０２）２６．７　
ｇ　（０，２００モル）のＮ−クロロサクシンイミドを
、２２．５ｇ　（０，０８３モル）の１−（４−アミノ
フェニル）−２−ジメチルアミノブロパノンジ塩酸塩（
コード番号：　ＣＲＬ４１２３３、本明細書での参照符
号ＣＰ−１）を１００４の水に溶かし約１０’ｃに保っ
た溶液中に、１時間かけて少量づつ添加し、それからそ
の反応媒質を一晩、室温（１５〜２０℃）で放置する。
生成した沈澱物を濾過により集め、そしてこの沈澱物を
熱いアセトンで洗務すると、へ−シュ色の粉末となった
ＣＲＬ４１４０２が、１７ｇ（収率：６８．８５％）得
られる。この粉末の水への融解度は、５０ｇ／ｌである
。融点（Ｖ４間）　＞　２６０℃本発明による化合物に
ついて行なった、毒物学以下の神経精神薬理学的考察に
於ては、蒸溜水に７容かしたＣＲＬ４１４０３のｌ容ン
夜（ｐＨ５，５のン容ン夜）を、雄のマウスには２０ｍ
／／ｋｇの量で、また雄のラットには５　ｍｌ　／　ｋ
ｇの量で、１１３ｊ膜内に投与した。
１、毒性 雄マ力スでは、Ｉ！！Ｗｉ内投与によるＬＤ、　　（最
大非致死量）は、　１２８ｍｇ／ｋｇより大きく、また
ＬＤ６６　（実験動物の６０％に対する致死量）は約２
５６ｍｇ／ｋｇのオーダーであった（この投与量では、
ＣＲＬ４１４０３を１．Ｐ、投与したマウスは、２４時
間以内に死亡する）。
ＬＤ、。。（実験動物全部に対する最少致死量）は、５
１２■／ｋｇ以下であった（この投与量では、ＣＲＬ４
１４０３を投与したマウスは、８〜１０分以内に死亡す
る）。
■、全体挙動及び反応性 それぞれ３匹の動物から成るグループを、ＣＲＬ４１４
０３の投与前に観察し、また、投与後０．２５時間、０
．５０時間、１時間、２時間、３時間、２４時間後に観
察した。観察結果は以下の通り。
１°）ヱ立久■扉金 １　／　、４　　．１６　　　の各　　　では挙動およ
び反応性は、はぼ対照グループと同程度である。
６４１ｎｋの７　　では 呼吸数が減少し、２時間にわたって瞳孔散大が生じた。
」側　ｋのＩ２−　では 鎮静化 一非常におだやかな体温低下効果、及び−呼吸数の減少
が見られた。
２°）プ二上■覇金 ０．２５　　　．２　　／　　、８ｍｇ　　ｋｇの　　
　　では 挙動と反応性、及び直腸温度の変化と瞳孔の直径の変化
は、対照グループとほぼ同程度であった。
珈しｏＵ投与１旦 １時間の瞳孔散大が見られた。
■、アポモルヒネとの相互作用 １’）ヱ立ム■ｊ査 それぞれ６匹のマウスから成るグループに、１ｍｇ／ｋ
ｇ又は１６ｍｇ／ｋｇのアポモルヒネを皮下注射する前
に、１．Ｐ、投与によりテスト化合物を与えた。
投与量が１ｍｇ／ｋｇから、特に６４　ｍｇ　／　ｋｇ
に於て、Ｃｌ１Ｉ、４１４０３はアポモルヒネにより引
き起こされる体温低下（ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ）に対
抗し、しかも立ち直り挙動（ｒｉｇｈｔｉｎｇ　ｂｅｈ
ａｖｉｏｒ　）や常置症（５ｔｅｒｅｏｔｙ９ｉｅ）を
変えなかった。
使用した最大投与量（６４■／　ｋｇ　）に於ては、Ｃ
ＲＬ４１４０３の非常におだやかな体温低下効果が、ア
ポモルヒネを注射する前に現われている点を指摘してお
く。
２°）立１上■揚姿 テスト化合物を、０．５■／ｋｇのアポモルヒネを皮下
注射する０、５時間前に、それぞれ６匹のラットから成
るグループに投与した。投与量が０．５ｎ＋ｇ／ｋｇか
ら、ＣＲＬ４１４０３はアポモルヒネにより引き起こさ
れる常開症を変化させないことが判明した。
■、チアンェタミンとの相互作用 テスト化合物を投与してから３０分後に、それぞれ６匹
のラットから成るグループに、アンフェタミン（２■／
ｋｇ）を腹膜内に注射した。すると、１　ｍｇ　／　ｋ
ｇから６４ｍｇ／ｋｇの投与量に於て、Ｃｌ１Ｌ４１４
０３はアンフェタミンにより引き起こされる常開症を変
化させないことが判明した。
■、レゼルピン（ｒｅｓｅｒｐｉｎｅ）との相互作用２
．５ｍｇ／ｋｇのレゼルビンを腹膜内に注射してから４
時間後に、それぞれ６匹のマウスから成るグループに、
テスト化合物を付与した。
１■／ｋｇの投与量から、特に１６■／ｋｇと６４■／
ｋｇの投与量に於て、ＣＲＬ４１４０３はレゼルビンに
より引起される体温低下に対抗することが分った〔より
少ない投与量（１■／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇ）では、この
体温低下阻止効果は、−時的なものであり、ＣＲＬ４１
４０３を投与してから１時間後に現れたにすぎない〕。
更に、１６■／ｋｇの投与量と特に６４■／ｋｇの投与
ｉｔでは、ＣＩ？Ｌ４１４０３はレゼルピンにより引き
起こされる下垂症（ｐｔｏｓｉｓ）を減少させることが
認められた。
■２オキソトレモリン（ＯＸＯＴＲＥＭＯＩＩＩＮＢ）
との相互作用 ０．５■／ｋｇのオキソトレモリンを腹膜内注射する０
、５時間前に、テスト化合物をそれぞれ６匹のマウスか
ら成るグループに投与した。
１°）１皮拉対工五作里 ４■／ｋｇの投与量から、特に６４■／ｋｇの投与量で
、ＣＲＬ４１４０３はオキソトレモリンにより引き起こ
される体温低下に対抗した。使用した最大投与量（６４
■／ｋｇ）では、ＣＩ？Ｌ４１４０３の体温低下効果は
、オキソトレモリンの投与前に現われた。これは注目す
べきことである。
２°）１人に且を工作■ 使用した最大投与量・（６４■／ｋｇ）に於て、ＣＲＬ
４１４０３はオキソトレモリンにより引き起こされる震
えの強さをおだやかに減少させることが、判明した。
３’）　　　　コリン　　　症　（ｅｒｉ　ｈｅｒａｌ
　ｃｈｏｌｉＣＲＬ４１４０３は、オキソトレモリンに
よる末梢コリン作用性刺激の徴候を、実際上全く変化さ
せないことが判明した。
■、４枚仮テスト（ｆｏｕｒ　ｐｌａｔｅ　ｔｅｓｔ）
　、牽引および電気ショックに対する作用 このテストは、テスト化合物を投与してから３０分後に
、それぞれ１０匹のマウスから成るグループに対して実
施された。
Ｃｌ１Ｌ４１４０３は、懲罰経路（ｐｕｎｉｓｈｅｄ　
ｐａｓｓ）の数を事実上全く変えず、大きな運動不能性
（ａｌｏｔｏｒ　１ｎｃａｐａｃｉｔｙ）も引き起こさ
ず、また電気ショックのけいれん効果や致死効果も変化
させないことが判明した。
■、自発的運動性（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　＋ａｏｔ
ｉｌｉｔｙ）に対する作用 マウスにテスト化合物を与えてから０．５時間後に、マ
ウス（投与量毎に１２匹、２４匹の対照動物）をアクチ
メーターに入れて、マウスの運動性（ｍｏｔｉｌｉｔｙ
　）を３０分間記録した。
使用した２つの最大投与！ｉｔ　（１６ｍｇ／ｋｇと６
４ｍｇ／ｋｇ）に於て、ＣＲＬ４１４０３はマウスの自
発的運動活動性（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ｍｏｔｏｒ
　ａｃｔｉｖｉｔｙ）をおだやかに減少させる事が判明
した。
■、グループ間の攻撃性に対する作用 それぞれ３匹のマウスから成るグループを、半透明の隔
壁により仕切られた籠の各部分に、３週間入れた後、テ
スト化合物を与えた。半時間後に、隔壁を取り除いて籠
の２つのグループを一緒にし、１０分間に生じた争いの
数を記録した。
１６■／ｋｇの投与量で、特に６４ｍｇ／ｋｇの投与量
に於て、ＣＲＬ４１４０３は、マウスの争いの数を明ら
かに減少させることが判明した。
Ｘ、様々な薬剤により乱されたいくつかの挙動形態に対
する作用 １”）　　いへの　れによ　゛　する マウスを１８時間アクチメーターに入れた後、テスト化
合物を与えた（投与量毎に６匹、１２匹の対照動物）。
マウスを直ちに夫々の囲いに返し、半時間後に、マウス
の運動性を３０分間記録した。
その結果、囲いに脩れたマウスの運動活動性はＣＲＬ４
１４０３により回復されない事が観察された。
マウスにテスト化合物を与えて（投与量毎に１０匹、２
０匹の対照動物）から半時間後に、急性低圧無酸素（ａ
ｃｕｔｅ　ｈｙｐｏｂａｒｉｃ　ａｎｏｘｉａ）状態に
置き〔９０秒間にわたり６００ｍｍＨｇの減圧（即ら約
８ＸＩＯ’Ｐａ）、次いで４５秒間で真空状態を解除す
る〕、それからアクチメーターに入れ、マウスの運動性
を１０分間記録した。
６４ｍｇ／ｋｇの投与量で、ＣＲＬ４１４０３は、減圧
された囲い中に短期間置かれた後、運動性が低化してい
たマウスの運動回復性を、明瞭に改善した。
３°）　　向性ｍ酸素症（ａｓｐｈｙｘｉａｎｔ　ａｎ
ｏｘｉａ）それぞれ１０匹のマウスから成るグループに
、３２丁ｎｇ　／　ｋｇのガラミントリョードエチラー
ト（ｇａｌｌａｍｉｎｅ　ｔｒｉｉｏｄｅｔｈｙｌａｔ
ｅ）　　（基準クラーレ剤）を腹膜的投与する半時間前
に、テスト化合物を与えた。
ＣＲＬ４１４０３はクラーレ剤（ｃｕｒａｒｉｚｉｎｇ
　ａｇｅｎｔ）により引き起こされた窒息性無酸素症に
続いて起るけいれんや死までの時間を、実際上何ら変え
なかった。
■、ハルビタールとの相互作用 考察しようとする化合物を投与してから半時間後に、そ
れぞれ１０匹のマウスから成るグループに、ハルビター
ルを腹膜内注射（２２０ｍｇ／ｋｇ）　　シた。
使用した最大投与量（６４■／ｋｇ）において、ＣＲＬ
４１４０３は、ハルビタールにより引起された睡眠持続
時間を明らかに減少させる事が認められた。
■、「絶望挙動Ｊ　　（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｉ）ｅ
ｓｐａｉｒ）に対する作用 それぞれ６匹のマウスから成るグループに、テスト化合
物を与えてから半時間後に、マウスを６ｃｍの高さまで
水を満たしたビーカーに入れた。ビーカーに入れた後２
分目から６分目の間で、マウスが動かなくなるまでの総
時間を記録した。
最大投与量（６４■／　ｋｇ　）に於て、ＣＲＬ４１４
０３は、強制的に水に浸けられたマウスの不動時間を短
くする事が観察された。
ＸＩＩＩ　　結論 上記の神経精神薬理学的テストにより、全体として、Ｃ
ＲＬ４１４０３は次のような効果を有する事が示された
。
坑無立２苅釆、この効果は、アポモルヒネ、レゼルピン
又はオキソトレモリンにより引起される低温症の拮抗作
用により例証され、又、高投与量に於ては「客色望」に
よる不動時間の短縮により例証された。
ＳＲ１Ｉｉｉ汰果、この効果は、高投与量に於てのみ現
われ、マウスの自発的な運動活動性のおだやかな減少、
マウスのグループ間の攻撃性の低下、及びマウスの低温
症により例証された。
このような鎮静効果により、ＣＲＬ４１４０３と、上記
したそれの同族体ＣＰ−１、ｃｐ−２（これらは高投与
量に於て、覚醒効果と刺激効果を発揮する）とは、はっ
きり区別される。
このような鎮静効果に加えて、ＣＲＬ４１４０３は、そ
の神経精神薬理学的特徴の成る点に於て、覚醒作用、及
び抗低酸素症作用（ａｎｔｉｈｙｐｏｘｉｃ　ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ）を有する。覚醒作用はハルビタールにより引
起される睡眠の持続時間の減少により説明される。また
、抗低酸素症作用（これは刺激効果及び／又は抗けいれ
ん効果によるものではない）は、急性低圧無酸素症の後
の運動回復が明らかに改善されたことより説明される。
ところで、成る点に於いてこのような覚醒作用と抗低酸
素症作用とが発揮されるということは、意想外な驚くべ
き事である。何故なら、使用した最大投与量（６４■／
　ｋｇ　）に於て、ＣＲＬ４１４０３は、上述の如く、
前記の覚醒作用や抗低酸素症作用とは明らかに反する鎮
静効果を有しているからである。
−通足之久上 補足テストは、この投与方法に伴なう毒性を評価する為
に、ラットに胃投与して行なった。
ＣＲＬ４１４０３を、６．４ｇ／／！に等しいか、それ
以下の濃度に蒸溜水に溶かした溶液を、又は、ＣＲＬ４
１４０３を１２．４　ｇ　／　ｌに等しいか、それ以上
の濃度にアラビアゴムの水溶液中に懸濁させた溶液を、
適当な胃チェーブを用いて５　ｍｇ　／　ｋｇの量で雄
のラントへ投与した。
それぞれ３匹のラットから成るグループを、ＣＲＬ４１
４０３を胃投与する前と、ＣＲＬ４１４０３を胃投与し
てから０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、
３時間、２４時間後に、観察した。次のような観察結果
が得られた。
一挙動、反応性、及び直腸温度と瞳孔直径との変化は、
対照゛グループの場合とほぼ同じであった。
２５６　　　と５１２　　　の　　でニー何ら特別な徴
候は、見られなかった。
１０２４にの１　でニ ー鎮静化 一唾液分泌の増大 一呼吸数の減少 一死亡率０、が観察された。
このように、本発明の実験条件下では、ＣＲＬ４１４Ｏ
３をラットに胃投与した場合、毒性は見られず、使用し
た最大投与量に於いて、挙動に明らかな変化が見られた
にすぎなかった。唾液分泌の増大は、１、Ｐ、投与後に
既に観察されたアルファーアドレナリン作動刺激成分に
関係しているように思われる（マウスに於ける瞳孔散大
、レゼルピンにより引起される下垂症の軽減）。
一免簸笠負考察 免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）として
のＣＲＬ４１４０３の特徴を、ＣＲＬ４１４０２　（例
２の製品）、欧州特許文献ｎ−ｏ　１７４２４２に記載
された（そして本明細書ではｃｐ−ｉにより示された）
　ＣＲＬ４１２３３、及び欧州特許文献Ｂ−０１３８７
１４に記載された（そして本明細書ではＣＰ−２により
示された）　ＣＲＬ４１２３２と対比しつつ、いくつか
のプロトコルに従って考察した。
特に、用いたテストの一つは、Ａｊ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈ
ａｍその他により記述された換ｌｉｔ領域（ｌｙｓｉｓ
　ａｒｅａ）を形成する細胞に対するテスト、と呼ばれ
るものであり〔（「簡単な抗体形成細胞を検出する為の
プラック技術の改良」）免疫学、第１４巻、５９９〜６
０１頁（１９６８）　）　、もう一つは、Ｔ、Ｅ、Ｍｉ
ｌｌｅｒその他により記述された羊の赤血球に対する遅
延過敏性（ｄｅｌａｙｅｄ　ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉ
ｖｉｔｙ）の強度に対するテスト、と呼ばれるものであ
る〔「羊の血液細胞に対する反応をＢＣＧ　ｎ調節した
免疫強化」国立ガン研究所ジャーナル５１巻１６６９−
１６７６ページ（１９７３）　）。
１’　）　湊散領域（ｌｙｓｉｓ　ａｒｅａｓ）形成細
胞に対するテスト（又はＰＦＣＩｇＭ）は、液性免疫（
ｈｕｍｏｒａｌ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ）を精密に検査する
ものである。Ｔ−依存抗原（Ｔ　−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
　ａｎｔｉｇｅｎ）　（この場合、羊の赤血球）を用い
て免疫化してから４日後に、直接ＩｇＭ抗体反応を示す
ＩＩＩＫ細胞をかぞえた。この目的に使用したマウスは
、重ｌが２０〜３０ｇで特定の病原組織体を有さない、
普通の雌のＯＦ＋マウスであり、１４匹から成る対照グ
ループと、投与量ごとおよびテスト化合物ごとにそれぞ
れ７匹からなるグループとに分けられた。
テスト化合物は、抗原と同じ日に経口投与した。
活動性指数■を、次の式に従って、各化合物の投与量毎
に計算した。
実験マウスについての肺臓毎の漠散の平均対照マウスに
ついての肺臓毎の漠敗の平均このテストは、テスト化合
物の各投与！（０，００１％０．０１．０．Ｌ　１０、
および１００ｍｇ／ｋｇ）当り、少なくとも２回実施さ
れ、そして、肺臓毎の喚散の数について分散分析した後
、統計的調査をスチューデントのｔ−検定を用いて行な
った。
活動性指数は、ＣＲＬ４１４０３に対しては、すべての
投与量で増大し、１００■／ｋｇのＰ、０．投与量に於
て、値１＝２に達した。一方、その他の３つの化合物、
即ち例２、ＣＰ−１、ＣＰ−２は、上記の活動性指数を
変化させない事が判明した。
２°）羊の赤血球に対する遅延過敏症反応の強度に関す
るテストは、細胞性免疫を精密に検査するための技術で
ある。テスト化合物は、不溶性の場合経口投与し、又は
、水に可溶性ならば、足の肉踊中へ皮下投与する（この
実験の場合は、後者）。
上記化合物を、免疫化の３日前に、（羊の赤血球を内証
へ皮下投与により）普通の雌のＯＦ、マウスに投与した
。これらのマウスは、１０匹から成る対照グループと、
テスト化合物及び投与面毎にそれぞれ５匹から成るグル
ープに分けた。テスト結果は、肉汁の厚みのパーセント
の増加に応じて、示しである。
このテストは、テスト化合物の各投与！（０，００１，
０，０１，０，１，１０及び１００■／　ｋｇ　）毎に
、少なくとも２回実施し、そして上記のように、統計的
考察を行なった。
その結果、ＣＲＬ４１４０３が、陽性の遅延過敏性反応
を示す唯一のテスト化合物である事が判明した。
１００＋ｎｇ／　ｋｇｓ、ｃ、の投与尾に於て、Ｃｌ１
Ｌ４１４０３は肉汁の厚さを変化させて！、６．４０±
４．０６パーセント増大させるが、これに対して、対照
動物は８．２８±１．１４パーセントの変化を示すにす
ぎない。
これらの結果はいずれも（特に、以ドの表＋１＋５げた
結果は）　、ＣＲＬ４１４０３が、（ｉ）他の３つの化
合物とは異なり、免疫調節剤（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌ
ａｔ。
ｒ）である事、（１１）免疫刺激剤（ｉｍｍｕｎｏｓｔ
ｉｍｕｌａｎｔ）としてより的確に作用する事、を示し
ている。
表　　■ 免疫学的考察 比較テスト Ｂ、　Ｃｌ１１４１４０２　（例２の化人物）に関する
テストＣＲＬ４１４０２の神経精神薬理学的考察を、Ｃ
ＲＬ４１４０３についてト述した操作に従い実行した。
考察しようとするＣＩ？Ｌ４１４０２を２５ｇ／ｆより
低い濃度で茎溜水に７容かした７容７夜を、又は、ＣＲ
Ｌ４１４０２を２５ｇ／ｌに等しいか、それ以上の濃度
でアラビアゴムの水ン容ｌ夜中に懸濁させた懸濁７夜を
、雄マウスに対しては２０　ｍｌ　／　ｋｇの量で、雄
う７）に対しては５　Ｊ　／　ｋｇの畦で、ｌｌｉ膜内
に投与した。
投与した組成物のｐ１＋は、ＣＩ？Ｌ４１４０２の濃度
の関数としておだやかに変化した。ｐＨは、濃度１２５
　ｇ　／ρの場合の６．０から、濃度が６．４ｇ／ｆｆ
か又はそれ以下の場合の５．５まで降下した。
１、毒性 ＣＲＬ４１４０２のしＤｏは、３２ｍｇ／ｋｇより大き
い。腹膜内投与による、ＣＲＬ４１４０２のしＤ３゜は
、６４ｍｇ／ｋｇのオーダーであった。
■、全体挙動と反応性 １°）ヱユム立場立 ０．２５　１ｍｇ、４の では 挙動、及び反応性は対照グループの場合とほぼ同程度。
坦吸乙願ｑ投与ｌ又見 一睡液分泌がＣＲＩ、４１４０２の投与後半時間後と１
時間後の間に、約０．５時間現われた。
鎮静化 呼吸数の減少 一３時間にわたるのおだやかな体温低下（ＣＲＬ４１４
０２を投与後、１時間後で−１，４℃の変化、他方、同
じ実験条件下で対照動物の場合は、−０，９℃の体温変
化） ３２　　ｋの１　　では 一鎮静化 呼吸数の減少 唾液分泌が認められた。
２°）ｅｙ上例曵金 ０．１２５．０．５．２の 一七 一挙動、反応性、及び直腸温度と瞳孔直径との変化は、
対照グループとほぼ同程度。
８　　ｋの１　　では 一２時間にわたるおだやかな瞳孔散大 ■、アポモルヒネとの相互作用 マウスの場合、０．２５　ｍｇ／ｋｇ、　　１■／ｋｇ
、及び特に４■／ｋｇと１６■／ｋｇとの投与量で、Ｃ
Ｉ？Ｌ４１４０２はアポモルヒネにより引起される体温
低下に対抗したが、立ち直り挙動を変化させなかった。
ラットの場合、ＣＲＬ４１４０２はアモルヒネにより引
起される常開症を実際上変化させない事が判明した。
■、アンフ！タミンとの相互作用 ＣＲＬ４１４０２は、アンフェタミンにより引起される
常開症を事実上変化させない事が観察された。
■、レゼルピンとの相互作用 １■／ｋｇ、４■／ｋｇ、及び１６■／ｋｇの各投与量
に於て、ＣＲＬ４１４０２はレゼルピンにより引起され
る体温低下に明らかに拮抗した。
■、オキソトレモリンとの相互作用 ４■／ｋｇと１６■／ｋｇの各投与量に於て、ＣＲ［，
４１４０２はオキソトレモリンの体温低下作用に対抗し
た。
ＣＲＬ４１４０２は、オキソトレモリンにより引起され
る震えに変化をもたらさなかった。
最後に、ＣＲＬ４１４０２は、オキソトレモリンによる
抹梢コリン作用性刺激（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｃｈｏ
ｌｉｎｅｒｇｉｃｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）の徴候を、
明らかには変化させないように思われる。
■、４枚板子板テスト引、及び電気ショックに対する作
用 ＣＲＬ４１４０２は、懲罰経路の数を変えず、大きな運
動不能の原因にはならず、又電気ションクのけいれん効
果や致死効果を変えないことが、認められた。
■、自発的運動性に対する作用 使用した２つの最大投与！（４ｍｇ／ｋｇと１６■／ｋ
ｇ）では、ＣＲＬ４１４０２がマウスの自発的運動性を
おだやかに減少させる事が見出された。
■、グループ間の攻撃性に対する作用 １■／ｋｇの投与量から、ＣＲＬ４１４０２は争いの回
数を明らかに減少させる事が観察された。
Ｘ、様々な薬剤により乱されたいくつかの挙動形態に対
する作用 １＠）　　いへの　れによ　“　する ＣＲＬ４１４０２は、囲いに慣れたマウスの運動活動性
の明らかな回復の原因とはならない事が、見出された。
２′）　　　　　　によ　゛　する ４■／ｋｇの投与量において、特に１６ｍｇ／ｋｇの投
与量において、ＣＲＬ４１４０２は、減圧された囲いの
中に短期間入れられた後運動性が低下したマウスの運動
回復を明らかに改善した。
３”　）　　　　Ｉｔ　　　　　ａｓ　ｈ　ｘｉａｎｔ
　ａｎｏｘｉａＣＲＬ４１４０２は、クラーレ剤（ｃｕ
ｒａｒｉｚｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）による窒素性無酸素症
に続（、けいれんや死が生じるまでの時間を、実際上変
化させなかった。
■、バルビタールとの相互作用 ＣＲＬ４１４０２は、バルビツールにより引起される睡
眠の持続時間を変化させない事が、見出された。
■、「絶望挙動Ｊ　　（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　Ｄｅｓ
ｐａｉｒ）に対する作用 使用した最大投与量（１６ａｇ／ｋｇ＞では、ＣＩ？Ｌ
４１４０２は、強制的に浸漬されたマウスの不動時間を
明らかに減少させる事が、見出された。
Ｘｌｌ１．結論 以上のような神経精神薬理学的テストにより、全体とし
て、ＣＲＬ４１４０２が次のごとき効果を有する事が示
された。即ち、 一バ皿立２盈来、この効果は、アポモルヒネ、オキソト
レモリン、又はレゼルピンにより引起される体温低下の
拮抗作用により例証され、また「絶望」に帰因する不動
性の減少により説明される。
−並亙土た至■罷肱果、この効果は、一方では攻撃性の
減少により、他方ではおだやかな体温低下に関係した運
動活動性の（わずかな）減少により、説明される。
臨床実験では、ＣＲＬ４１４０３を一方では抗抑うつ剤
として、又他方では免疫刺激剤として、成人に投与する
と、良い結果が得られた。特に、ＣＲＬ４１４０３は、
１日当りの投与１１５ｍｇ　（夫々５■づつ３回に分け
て投与する）で、特にうつ症状に苦しむ火傷患者の場合
に、 優れた抗抑うつ剤として働く事が 証明された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の（ａ）、（ｂ）より成るグループから選択され
    た１−（４−アミノフェニル）−２−ジメチルアミノプ
    ロパノン誘導体。 （ａ）次の一般式を有する化合物と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただしこの式中、ＲはＨ、又はＣＨ＿３ＣＯである） （ｂ）その付加塩。 （２）１−（４−アセチルアミノ−３、５−ジクロロフ
    ェニル）−２−ジメチルアミノプロパノン及びその付加
    塩。 （３）１−（４−アミノ−３、５−ジクロロフェニル）
    −２−ジメチルアミノプロパノン及びその付加塩。 （４）生理学的に容認できる賦形剤と共に、請求項１に
    よる式 I の化合物とその無毒性付加塩から選ばれた少
    なくとも一つの化合物を含有する治療用組成物。 （５）うつ病やうつ状態の治療のためにヒトに使用する
    ＣＮＳ用の抗抑うつ剤を製造するために、（ｉ）１−（
    ４−アセチルアミノ−３、５−ジクロロフェニル）−２
    −ジメチルアミノプロパノン、（ｉｉ）１−（４−アミ
    ノ−３、５−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノ
    プロパノン、および（ｉｉｉ）これらの無毒性付加塩か
    ら成るグループから選択した物質を、使用することより
    成る治療への使用。 （６）免疫刺激が必要な場合に、ヒトの治療に使用する
    免疫刺激剤を製造するために、１−（４−アセチルアミ
    ノ−３、５−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノ
    プロパノンとその無毒性付加塩より成るグループから選
    択した物質を使用することよりなる治療への使用。 （７）以下の工程より成る、請求項１に記載の式 I の
    化合物の製造方法。 １°）１モルの１−（４−アミノフェニル）−２−ジメ
    チルアミノプロパノンを、少なくとも２モルのＮ−クロ
    ロサクシンイミドと５〜２０℃の間の温度で、少なくと
    も４時間反応させて、Ｒ＝Ｈの式 I の化合物を得る。
    次に、 ２°）必要ならば、前記Ｒ＝Ｈの式 I の化合物を、ア
    セチル化反応に付して、Ｒ＝ＣＨ＿３ＣＯの式 I の化
    合物を得る。 （８）前記工程１°）において、適当な溶媒に溶かした
    １−（４−アミノフェニル）−２−ジメチルアミノプロ
    パノンの溶液に、クロロサクシンイミドを、１０℃の温
    度で少量づつ加え、クロロサクシンイミドの添加が完了
    した後、反応を１５〜２０℃の温度で８〜１２時間続け
    る、請求項７記載の製造方法。 （９）前記工程２°）において、酢酸に溶かした少なく
    とも３モルの塩化アセチルと、１モルの１−（４−アミ
    ノ−３、５−ジクロロフェニル）−２−ジメチルアミノ
    プロパノンを、１５〜２０℃の温度で、８〜１２時間に
    わたって反応させる請求項７記載の製造方法。 （１０）うつ症の治療を必要とする患者に、以下の（ａ
    ）、（ｂ）より成るグループから選択した抗抑うつ性及
    び鎮静作用を有する物質を、抗抑うつ効果を発揮する量
    だけ投与する事よりなる、うつ病に対する治療方法。 （ａ）次の一般式を有する化合物と、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし、式中ＲはＨもしくはＣＨ＿３ＣＯである）（
    ｂ）その無毒性付加塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1618005A1 (de) * 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
DE1943777A1 (de) * 1969-03-04 1970-09-24 Thomae Gmbh Dr K Neue Amino-propiophenone
DE2861733D1 (en) * 1977-08-16 1982-05-27 Ici Plc Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture
US4461914A (en) * 1983-02-01 1984-07-24 American Cyanamid Company Method for the preparation of 1-(4'-amino-3',5'-dichlorophenyl)-2-alkyl(or dialkyl)aminoethanols
MA20246A1 (fr) * 1983-10-14 1985-07-01 Lafon Labor Procede de preparation de nouveaux derives de 1-(acetylaminophenyl)-2 aminopropanone.
FR2569184A1 (fr) * 1984-08-20 1986-02-21 Lafon Labor Derives de 1-(aminophenyl) therapeutique et leur procede de preparation

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