JPH0522704B2 - - Google Patents

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JPH0522704B2
JPH0522704B2 JP59217208A JP21720884A JPH0522704B2 JP H0522704 B2 JPH0522704 B2 JP H0522704B2 JP 59217208 A JP59217208 A JP 59217208A JP 21720884 A JP21720884 A JP 21720884A JP H0522704 B2 JPH0522704 B2 JP H0522704B2
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crl41000
mice
alkyl
phenylmorpholine
acid
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Rui Rafuon
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RABO ERU RAFUON SA
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RABO ERU RAFUON SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な工業生産物としての４−アル
キル−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−フエニ
ルモルホリン誘導体、その製造方法およびこれら
の新規化合物の治療用としての、特に中枢神経系
統の興奮剤および抗うつ剤としての用途に関す
る。 モルホリニル環が同時に２位および４位におい
て置換されているいくつかの２−フエニルモルホ
リン誘導体がすでに報知されていることが知られ
ている。これらの誘導体のうち、４−アルキル−
２−フエニルモルホリン類に属する化合物は、特
に英国特許第851311号明細書、米国特許第
2997469号明細書、エヌ・ブツシユ等の論文
〔Eur.J.Med.Chem.Chimica Therapeutica、11
巻、No.３、201〜207頁（1976年）〕、仏国特許第
7443M号明細書、仏国特許第71／38592号明細書
（公開番号第2111882号）、仏国特許出願第79／
30768号明細書（公開番号第2471378号）およびヨ
ーロツパ特許出願第82／402147.1号明細書（公開
番号第80940号）において知られている。また、
４−アルキル−２−フエニルモルホリン系の２，
４−ジ置換化合物に対していくつかの指標が考察
されあるいは推薦されていることも知られてい
る。これらの化合物は、特に上記刊行物において
は、中枢神経系用興奮剤または刺激剤、トランキ
ライザー、鎮静剤、抗炎症剤、鎮痛剤および血圧
降下剤として提供されている。 また、仏国特許第1535615号明細書には２，２，
４−トリ置換化合物、すなわち２，２−ジメチル
−４−イソプロピルモルホリン、２，２−ジメチ
ル−４−（３−メチルブチル）モルホリン、２，
２−ジメチル−４−（２−フエニルエチル）モル
ホリンおよび２，２−ジメチル−４−（２−フエ
ニルプロピル）モルホリンが記載されている。 最後に、米国特許第3117967号明細書には、モ
ルホリニル骨格の３位、４位および６位が置換さ
れうる抗ウイルス性物質として提供されている２
−ビフエニル−２−ヒドロキシモルホリニウムハ
ライドが開示されており、デイー・アール・マイ
ヤーの論文〔Journal of Heterocyclic
Chemistry18巻、No.３、451〜453頁（1981年）〕
には、推定される無食欲誘発特性に基づいて合成
された３−アルキル−２−ヒドロキシ−２−フエ
ニル−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン
系の２，２，３，４−テトラ置換化合物が開示さ
れている。 驚くべことに、従来公知の化合物とは構造的に
異なる２，２，３，４−テトラ置換化合物（なか
んづく４−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル
−２−フエニルモルホリンおよびその付加塩）が
治療において、特に中枢神経系統に対する興奮剤
または刺激剤および抗うつ剤として、公知化合物
に比べてより有効であることが見い出された。 ２−フエニルモルホリン類に属する本発明の新
規な化合物は、(i)一般式（）： （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、特に
CH3、CH3CH2、CH（CH3）2およびＣ（CH3）3か
ら選ばれたアルキル基を表わす） で示される４−アルキル−２−ヒドロキシ−３−
メチル−２−フエニルモルホリン誘導体、および
(ii)それらの付加塩よりなる群から選ばれた化合物
である。 なお、本明細書において、「付加塩」とは、ま
ず第１に一般式（）の遊離塩基を無機塩または
有機酸と反応せしめてえられる酸付加塩を意味
し、第２にアンモニウム塩を意味する。一般式
（）の塩基の塩を形成するために用いられうる
酸のうち、特に代表的なものを例示すれば、塩
酸、臭化水素酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、シ
ユウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが
挙げられる。アンモニウム塩を形成せしめる化合
物としては、特にCH3IおよびCH3Clを挙げるこ
とができる。一般に、酸付加塩がアンモニウム塩
より好ましい。 本発明の化合物のいくつかを第１表に示すが、
本発明はこれによつて限定されるものではない。
【表】 治療特性の点から好ましい本発明の化合物は、
４−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−２−
フエニルモルホリンおよびその酸付加塩、とくに
その塩酸塩である。 一般式（）の化合物は、それ自身公知の方法
を適用することにより古典的な反応機構に従つて
製造することができる。ここに薦められる方法と
しては、式（）： で示されるα−ブロモプロピオフエノンを化学量
論的条件に対して過剰の一般式（）： Ｒ−NH−CH2−CH2−OH （） （式中、Ｒは上記と同じ）で示される２−（Ｎ−
アルキル）アミノエタノールと、不活性溶媒中、
とくにジメチルエーテルまたはジエチルエーテル
中で反応せしめることからなる方法があげれる。 化合物（）１モルに対して化合物（）約２
モル使用するのが有利であり、反応は５〜25℃で
４〜24時間行われる。 本発明によれば、生理学的に許容しうる賦形剤
と共に、活性成分として少なくとも１種の一般式
（）の化合物またはその付加塩を含有する治療
用組成物がすすめられる。 もちろん、この種の組成物においては、一般式
（）の化合物およびそれらの無毒性塩よりなる
群から選ばれた活性成分は医療的有効量存在す
る。 本発明のさらに有利な点および特性は、以下の
製造実施例および薬理試験結果の記載によりさら
に明瞭に理解されるであろう。全体としてのこれ
らのデータは限定を意味するものではなく説明の
ために与えらるものである。 製造例 ４−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−２
−フエニルモルホリン塩酸塩の製造 （実施例１：コード番号CRL41000） ２−エチルアミノエタノール41.78ｇ（0.469モ
ル）を無水エーテル800mlに溶解した溶液にα−
ブロモプロピオフエノン50ｇ（0.235モル）を滴
下した。反応物を24時間接触せしめ、水500mlを
加えてエーテル層をデカンテーシヨンにより採取
し水洗した。ついで、エーテル層を水500mlと濃
塩酸（ｄ＝1.19）25mlの混合物で抽出し、水性層
をエーテルで洗浄した。水性層をNaOHでPH11
のアルカリ性としエーテルで抽出を行い、エーテ
ル層を水洗しMgSO4で乾燥した。それを濾過し
たのち、塩酸塩を塩酸のエタノール溶液で沈澱せ
しめ、えられた結晶をアセトン／エタノール混合
物（１：1v／ｖ）から再結晶すると融点196℃
（分解）のCRL41000が15ｇ（収率25％）えられ
た。 分析％ Cl-測定値：14.02％ ％ Cl-理論値：13.79％ 本発明の好ましい化合物である実施例１の生成
物（CRL41000）を用いて行つた試験結果を以下
に示す。これらの試験において、ことわりのない
限りCRL41000は蒸留水溶液（PH５）として雄性
マウス１Kg当たり20ml、雄性ラツト１Kg当たり５
mlの量で腹腔内投与した。 (A) 毒性 対マウスLD−０（最大非致死量）は256mg／
Kgより大きく512mg／Kg未満である。 (B) 神経精神薬理検討 −総合的行動及び反応性 １群３匹の動物について、CRL41000の投
与前および投与後15分、30分１時間、３時間
および24時間に観察を行つた。 (1) マウスについて、以下の投与量でなされ
た結果は次の通りである。 128mg／Kg：＝常同運動（stereotype
movements）および過敏反応
（hyperreactivity）を伴う３時間の興奮、
および ＝２時間の穏やかな散瞳 32mg／Kg：＝一時的興奮 (2) ラツトについて以下の投与量でなされた
結果は次の通りであり。 64mg／Kg＝恐怖反応及び接触に対する反
応性の増大を伴う３時間の興奮、 ＝常同運動の存在（３時間）、 ＝２時間の起毛、および ＝３時間の散瞳 16mg／Kg：＝投与２時間後の常同症
（stereotypies）および ＝２〜３時間の散瞳 ４mg／Kg：＝１〜３時間の散瞳 −常同運動の調査 現れた症状のうち常同運動の観察に引き続
いて、CRL41000によつて誘導されたであろ
うと思われる常同症を調査した。１群６匹の
ラツトに、小さな囲いの中に入れる直前に
CRL41000またはアンフエタミンを与え、囲
いの中でその効果が消滅するまで10分間隔で
それらの常同動作を記録した。 ラツトについて、CRL41000が常同運動の
発現を誘導することが観察された。16mg／Kg
のCRL41000投与後に観察された強さは、ア
ンフエタミン２mg／Kg投与後にえられた強さ
に匹敵するものであつた。 −アポモルヒネとの相互作用 (1) マウスにおいて １群６匹のマウスにアポモルヒネ１mg／
Kgまたは16mg／Kgを皮下注射する30分前に
CRL41000を与えた。８mg／Kgおよび特に
32mg／Kg、128mg／Kgの投与で、
CRL41000は正向動作および常同症を変え
ることなくアポモルヒネの体温降下作用に
対抗した。 (2) ラツトにおいて CRL41000をアポモルヒネ0.5mg／Kgを皮
下注射する30分前に１群６匹のラツトに投
与した。多量の投与（64mg／Kg）で
CRL41000がアポモルヒネによつて誘導さ
れた常同症の相乗作用を起こすのが観察さ
れた。 −アンフエタミンとの相互作用 CRL41000の投与30分後に１群６匹のラツ
トにアンフエタミン（２mg／Kg）を腹腔内注
射した。16mg／Kgおよび64mg／Kgの投与で、
CRL41000はアンフエタミンによつて誘導さ
れる常同症を明瞭に高めるのが観察された。 −レセルピンとの相互作用 レセルピン2.5mg／Kgの腹腔内注射４時間
後、CRL41000を１群６匹のマウスに与え
た。被検化合物の作用を、レセルピンによつ
て誘導される低温症および眼瞼下垂症につい
て観察した。８mg／Kg、32mg／Kgおよび128
mg／Kgの投与でCRL41000はレセルピンによ
つて誘導された低温症に抵抗した。レセルピ
ンによつて誘導される目瞼下垂症の強さは
CRL41000 32mg／Kgおよび128mg／Kgの投与
で減少した。 −オキソトレモリン（oxotremorine）との
相互作用 オキソトレモリン0.5mg／Kgの腹腔内注射
30分前に１群６匹のマウスにCRL41000を投
与した。 (1) 体温への作用 ２mg／Kgおよび８mg／Kgの投与で、なか
んづく32mg／Kgおよび128mg／Kgの投与で、
CRL41000はオキソトレモリンの体温降下
作用に抵抗した。 (2) 震えに対する作用 32mg／Kgおよび128mg／Kgの投与で、
CRL41000はオキソトレモリンによる震え
を減少した。 (3) 末梢コリン作動性症状に対する作用 CRL41000は、オキソトレモリンによつ
て起こる末梢コリン作動性興奮の微候を実
質的に変えなかつた。 −フオープレートテスト（four plate test）、
索引（traction）および電気シヨツクに対す
る作用 試験は１群10匹のマウスについて
CRL41000の投与30分後に行なつた。８mg／
Kg、32mg／Kgおよび128mg／Kgの投与で、
CRL41000は苦痛通過数（punishel pass数）
の増大を起こし、また主要運動の無能化を起
こさず、強投与（128mg／Kg）では、電気シ
ヨツクの痙攣効果に抵抗するのが観察され
た。 −自発的運動性に対する作用 CRL41000を与えて30分後にマウスをアク
チメータに入れ運動性を30分間記録した。使
用した最も多い投与（64mg／Kgおよび128
mg／Kg）で、CRL41000はマウスの自発的運
動活動度の非常に明瞭な増大を起こした。 −集団間攻撃性に対する作用 不透明な仕切りで分割したかごの２部屋に
マウスを３週間入れた後、１群３匹のマウス
にCRL41000を与えた。半時間後、同じかご
の２群を仕切りをはずしていつしよにし、10
分内に発生した闘争回数を記録した。強投与
（128mg／Kg）で、CRL41000は闘争回数の明
瞭な減少を起こすのが観察された。 −種々の薬剤によつて乱されたいくつかの形
態の動作に対する作用 (1) 囲いに対する習慣性によつて減じられた
運動性 マウスをアクチメータに18時間入れた
後、マウス（１投与当り、６匹、12対照動
物）にCRL41000を与えた。マウスをただ
ちにそれぞれの囲いにもどり、半時間後に
それらの運動性を記録した。 32mg／Kgの投与よおびとくに128mg／Kg
の投与で、CRL41000は囲いに慣れたマウ
スの運動に活動度の回復を起こすのが観察
された。 (2) 低酸素攻撃によつて減じられた運動性 CRL41000の投与半時間後にマウス（１
投与当り10匹、20対照運動）を急性低気圧
無酸素症〔90秒内の圧力減少600mmHg（す
なわち約８×104パスカル）；45秒内の真空
の解放〕に委ね、ついでアクチメータに入
れ、そこにおけるマウスの運動性を10分間
記録した。 強投与（128mg／Kg）でCRL41000が、
減圧下の囲いに短時間入れられて運動性の
低下したマウスに対し非常に実質的な運動
回復を起こすので観察された。 (3) 窒息性無酸素症 ガラミントリアイオドエチレート（対照
クラーレ作用薬）32mg／Kgの腹腔内投与半
時間前に１群10匹のマウスにCRL41000を
与えた。CRL41000は、クラーレ作用薬に
よる窒息性無酸素症につづいて起こる痙攣
および死亡に要する時間を変えないのが判
明した。 XI−バレビタールとの相互作用 CRL41000の投与半時間後に１群10匹のマ
ウスにバレビタール（220mg／Kg）を腹腔内
注射した。 ２mg／Kgの投与から、CRL41000は、バレ
ビタールによつて誘導された睡眠の時間を減
じた。最大効果は32〜128mg／Kgの投与でえ
られた。 XII−行動の絶望（behavioral despair）に対す
る作用 CRL41000を与えて半時間後に１群６匹の
マウスを６cmの高さまで水を満したビーカに
入れた。水に鎮むまでの２分目から６分目ま
での間の不動の合計時間を記録した。32mg／
Kgおよび128mg／Kgの投与で、CRL41000は
不動時間またはいわゆる絶望時間の明瞭な減
少を示した。 −集団マウスにおける特異毒性
（particular toxicity）の調査 CRL41000を投与して直ちに１群10匹のマ
ウスをブプレキシガラス製の箱（20×10×10
cm）に入れた。死亡動物数を１時間毎に４時
間および24時間後に記録した。CRL41000の
毒性は、同一条件下で１箱当り１匹で箱に入
れた１群10匹のマウスで判断した。 かかる条件下において、いかなる特異毒性
も集団マウスに見られず、隔離マウスのLD
−50／集団マウスのLD−50の比Ｒは２また
はそれより小さかつた。比較のために、同一
条件下における比Ｒは、アンフエタミンおよ
びジエチルプロピオンの場合は８、ベンズフ
エタミンの場合は４、ニミフエンシン
（nimifesine）の場合は３であつた −経口投与における抗うつ活性 ２つの予測試験（アポモルヒネとの相互作
用およびレセルピンとの相互作用）を雄性マ
ウスに経口投与したCRL41000の抗うつ活性
を調べるために使用した（これらの２つの試
験において、CRL41000は蒸留水の溶液にし
て20ml／Kgの量で胃管を用いて投与した）。 これらの試験において、CRL41000は抗う
つ剤として非常に活性であることを証明し
た。 成人男子についてなされた臨床試験におい
ても、CRL41000の抗うつ活性が経口投与に
よつてえられた。 (c)心臓脈管検討 −脳脊髄穿刺ラツト（ピースドラツト）に
おける作用 蒸留水中の水溶液として静脈投与した
CRL41000をピースドラツトについて３つの
異なる方法でアンフエタミンおよびチラミン
と比較した。えられた結果〔心収縮性動脈圧
の変化量△APmmHg（１mmHgは約1.333×102
パスカルに等しい）〕を第表、第表およ
び第表に示す。
【表】
【表】
【表】 第〜表の結果は次の事を示している。 (a) チラミンの高血圧活性は、レセルピンに
よる前処理の後全く遮断されるが、α−メ
チルチロシンによる前処理によつて変化し
ない。 (b) アンフエタミンの高血圧活性は、チラミ
ン（カテコールアミン減少）、α−メチル
チロシン（カテコールアミン合成の遮断）
またはこれらの２試薬の組み合わせ
（association）によつてはまつたく遮断さ
れない。 (c) 一方、CRL41000の高血圧活性〔第２相
進行（2nd phase progressive）および１
時間またはそれ以上の持続〕は、チラミ
ン、α−メチルチロシンおよびそれらの組
み合わせによつてまつたく遮断される。 (D) 催奇形性検討 工程成績表（protocol）にしたがつて兎
（１投与当たり１群10羽の雌性動物；15対
照動物）についてなされた試験は、(i)妊娠
５日目から18日目までの毎日０、50、150
および20mg／Kg胃チユーブでCRL41000を
投与し、(ii)ついで妊娠29日目に帝王切開し
て行つた。この試験は、先行技術において
知られている或る２−フエニルモルホリン
誘導体と異なり、CRL41000が催寄形効果
を有していないことを示した。 結 論 上記結果は、CRL41000が中枢神経系興奮剤と
しての横顔（マウスおよびラツトにおける興奮作
用、過敏反応、フオープレートテストにおける苦
痛通過数の増加、囲いに慣れたマウスの運動活動
度の回復、常同運動の存在、とくにアポモルヒネ
およびアンフエタミンによつて誘導された常同症
の相乗作用、およびバルビタールによつて誘導さ
れた睡眠の結抗作用）を示している。 これらの興奮効果に加えて、CRL41000は抗う
つ効果（アポモルヒネ、レセルピンおよびオキソ
トレモリンによつて誘導された低温症の結抗作
用、および不動期間またはいわゆる絶望期間の減
少）を有している。 これらの興奮および抗うつ特性は、CRL41000
が特に２つの効果の違い（集団毒性および高血圧
活性）をもつてアンフエタミンと同様に作用する
ことを示唆している。 臨床試験においては、CRL41000をうつ状態の
治療において錠剤またはゼルチンカプセル状（そ
れぞれCRL41000 10mg含有）で１日当たり２〜
３錠または２〜３カプセルの割合で経口投与する
ときには、CRL41000が抗うつ剤として成人男子
に好結果を与えるのが観察された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (i) 一般式（）： （式中、ＲはCH3、CH3CH2、CH（CH3）2およ
    びＣ（CH3）3よりなる群から選ばれた炭酸数１
    〜４のアルキル基を表わす） で示される４−アルキル−２−ヒドロキシ−３
    −メチル−２−フエニルモルホリン誘導体、お
    よび (ii) それらの付加塩、 よりなる群から選ばれた２−フエニルモルホリン
    誘導体。 ２ ４−エチル−２−ヒドロキシ−３−メチル−
    ２−フエニルモルホリンまたはその付加塩である
    特許請求の範囲第１項記載の２−フエニルモルホ
    リン誘導体。 ３ 一般式（）： （式中、ＲはCH3、CH3CH2、CH（CH3）2および
    Ｃ（CH3）3よりなる群から選ばれた炭酸数１〜４
    のアルキル基を表わす） で示される少なくとも１種の４−アルキル−２−
    ヒドロキシ−３−メチル−２−フエニルモルホリ
    ン誘導体またはその無毒性付加塩および生理学的
    に許容しうる賦形剤を含有することを特徴とする
    中枢神経系統に作用する興奮剤または抗うつ剤と
    しての治療用組成物。 ４ 式（）： で式されるα−ブロモプロピオフエノンと、 一般式（）： Ｒ−NH−CH2−CH2−OH （） （式中、ＲはCH3、CH3CH2、CH（CH3）2および
    Ｃ（CH3）3よりなる群から選ばれた炭酸数１〜４
    のアルキル基を表わす） で示される２−（Ｎ−アルキル）アミノエタノー
    ルと、 を上記式（）のα−プロモプロピオフエノンの
    １モルに対し上記式（）の２−（Ｎ−アルキル）
    アミノエタノールを約２モルの割合で温度５〜25
    ℃で４〜24時間反応させることからなる一般式
    （）： （式中Ｒは上記と同じ） で示される４−アルキル−２−ヒドロキシ−３−
    メチル−２−フエニルモルホリン誘導体の製造方
    法。
JP59217208A 1983-10-17 1984-10-15 ４‐アルキル‐２‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐２‐フエニルモルホリン誘導体、その製造方法およびその誘導体を含有する治療用組成物 Granted JPS6097969A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8316485A FR2553413B1 (fr) 1983-10-17 1983-10-17 Derives de 4-alkyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-morpholine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR8316485 1983-10-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6097969A JPS6097969A (ja) 1985-05-31
JPH0522704B2 true JPH0522704B2 (ja) 1993-03-30

Family

ID=9293216

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