JPH021447A - アジドーカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の技術分野 本発明は甘味剤の製造及び他の目的に有用な光学的に活
性なアミノ−アミドの新規合成法に関する。合成に際し
て誘導され且つ利用された或種の化合物は新規であると
信じられる。

Ｗ、Ｒ，ツーバー（Ｈｕｂｅｒ）、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ。

７７．１１２−１１６（Ｉ９５５）はアルファーノ１０
ゲンエステルをナトリウムアジドで処理してアル７アー
アジドエステルを形成し、次いで酸化してアルファーア
ジド酸を得る、アミノアシルグリセリドのラセミ体混合
物を製造する方法を開示している。この酸は次いでチオ
ニルクロリドを用いて酸塩化物に変換され、続いてグリ
セリン又はモノグリセリド又はジグリセリドと反応して
トリージー、又は七ノーアルファーアジドアシルグリセ
リドが形成された。グリセリドの形成はケテン中間体を
経て行なわ′れ、ラセミ体混合物が得られた。

典型的な（ｆｏｒｍａｌ）グリセリドは水素化されて、
アジド基がアミノ基に変換された。該論文によれば、１
１３頁、第１欄において、アルファーアミノアシルグリ
セリドはアルファーアジドアシルクロリドで処理される
と、“水素化により′ジペプチドーグリセリド°を生じ
るアルファーアジド−アシルアミノアシルグリセリドを
生じる”と記載されている。関連した反応は下記のよう
であると考えられる： ［Ｈ７］ ＣＨ３−ＣＩ（Ｎ、）−Ｃ（：０）−０−ＣＨ，−ＣＨ
（ＯＲ）ＣＨ，ＯＲ−一→ＣＨ３−ＣＨ（ＮＨ＊　）　
−Ｃ（：　０）　−０−ＣＨ！　−ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ＊
　０ＲＣＨｚ−ＣＨ（ＮＨｚ）−Ｃ（：０）−０−ＣＩ
２−ＣＨ（ＯＲ）ＣＨｚＯＲ十ＣＩ−Ｃ（：０）−ＣＩ
（Ｎ３）−ＣＨ３−ＨＮ−Ｃ（：０）−０Ｈ（ＮＨｉ）
−ＣＨｓＣＨ，−ＣＩ−Ｃ（：０）−０−ＣＨ，−ＣＨ
（ＯＲ）ＣＨ！ＯＲ７−バーの論文によれば、Ｒはラウ
リン、バルミチン、ステアリン等のような長鎖脂肪基と
されている。エステル部分（グリセリル）は元のままで
あり、アミドに変換されていないことに留意されたい。

他方、本発明のエステル基はアミンと反応して置換され
、アミド基を形成している。

更に、７−バーの合成はラセミ体混合物である生成物を
提供しており、光学的に活性な生成物を得ることができ
ないか、又は本発明によって可能であるような一つの鏡
像異性体を事実上台まない生成物を得ることができない
。

本発明の総括 本発明は四つの連続工程で光学的に活性なアミノ−アミ
ドを形成する合成法を提供する。本発明の合成は入手し
易いヒドロキシカルボン酸エステルを利用し、得られる
アミノ−アミド生成物の事実上−つの鏡像異性体を提供
する。

本発明の詳述 ヒドロキシ−カルボキシレートエステルは四つの連続的
な工程でアミノ−アミドに変換される：工程Ｉにおいて
ヒドロキシル基はアジド塩と反応できる基により置換さ
れる。この基は本文ではアジド−カップラーと称され、
本明細書において後で詳細に定義され、記載される。こ
の第一工程Ｉにおける反応は、（アジド−カップラーの
例としてメタンスルホニルクロリド１．副成物であるＨ
Ｃｌを中和する塩基としてトリエチルアミンを使用して
）下記のようである。： （Ｉ）　Ｒ−ＣＩ（ＯＨ）−（Ｒ’）ｎ−Ｃ（：０）Ｏ
Ｒ＃＋　ＣＨ３５Ｑ＊Ｃ１＋Ｅｔ、Ｎ−→ Ｒ−ＣＨ（ＯＳＯｉＣＨｉ）−（Ｒ’）ｎ−ＣＯＯＲ“
＋Ｅｔ、Ｎ、ＨＣ１゜こうして変成されたエステルは次
ぎにアジド塩と反応する；これによって−ＯＨと−Ｎ３
の置換が完了する。即ち下記のようである： （ＩＩ　）　Ｒ−ＣＨ（ＯＳＣｔＣＨｓ）−（Ｒ’）ｎ
−ＣＯＯＲ“＋ＮａＮ、−Ｒ−ＣＩ（Ｎｘ）＝Ｒ’）ｎ
−ＣＯＯＲ＋Ｎａ５ＯｓＣＨｓ。

反応（ＩＩ）のアジド−エステルはアミンと処理されて
下記式により対応するアミドを生じる：（ＩＩＩ）　Ｒ
−ＣＨ（Ｎｉ）−（Ｒ’）ｎ”ｃｏＯＲ＋　ＪＮ−Ｒ−
−Ｒ−ＣＨ（Ｎｚ）−（Ｒ’）ｎ−ＣＯＮＨＲ”　十’
Ｒ’−ＯＨ。

反応（ＩＩＩ）のアジド−アミドは今度は水素化されて
下記の反応（ＩＶ）によりアミノ−アミドを形成する： （■）　Ｒ−ＣＨ（Ｎｓ−（Ｒ’）ｎ−ＣＯＮＨＲ”　
十Ｈ２，’　　→Ｒ−ＣＨ（ＮＨｉ）−（Ｒ’）ｎ−Ｃ
ＯＮＨＲ”上記の各式において： ＲはＨ又は炭素１−１８のアルキルであり：Ｒ″は−Ｃ
Ｈ２−であり； ｎは０−８であり； Ｒ”は炭素１−１８のアルキルであり：及びＲ〜は一価
の有機性基である。

本発明より以前には、ヒドロキシ−カルボン酸エステル
からアミノ−アミドへと進める実際的な方法は存在せず
、又最初にアミノ基を保護することなく、アミノカルボ
ン酸エステルからアミノ−アミドへと進める何等実際的
な方法はなかったと信じられる。本発明によるこの分野
への貢献は、般に安価な反応剤及び試薬を用いて、一連
の単純な工程でヒドロキシ−カルボキシレートをアミノ
−アミドへ変換する合成法を提供することである。

本工程において、何等保護剤を使用することなく、ヒド
ロキシカルボン酸エステルのヒドロキシル基は第一アミ
ノ基へと変換され、カルボキシレート基はアミド基に変
換される。

本発明はＤ−アラニン−アミドの製造において特に有用
である。従来Ｄ−アラニンーアミドを製造する唯一の実
際的な方法は、Ｄ−アラニンを用いて出発し、アミノ基
を保護し、エステル化し、アミンと反応させてエステル
基をアミド基に変換し、最終的に保護基を外して所望の
Ｄ−アラニンアミドを形成することを必要とした。この
保護基を付は又外ず方法は米国特許第４，４１１．．９
２５号、実施例１６に記載されており、そこではＮｔ−
ブトキシ−カルボニル−Ｄ−アラニンが３アミノ−２２
４４−テトラ−メチルチエタン（ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｅ
ｔａｎｅ）と反応して、対応するｔ−Ｂ。

ｃ−Ｄ−アラニン−アミドを形成し、次いで加水分解さ
れて遊離のアルファーアミノ−アミドを４３％の収率で
形成するとされている。

Ｄ−アラニンは比較的高価である。本発明は意外にも、
比較的安価である乳酸エステルから出発して、同じ最終
生成物（Ｄ−アラニン−アミド）に到達することを見出
だした。Ｄ−鏡像異性体は反応Ｕで形成され、続く反応
の間に光学的中心の保全性を変える他の転移反応は生起
しない。

ヒドロキシカルボン酸エステル 本方法は一般にヒドロキシカルボン酸のエステルに利用
できる。これらには、下記の酸：アルファーヒドロキシ
酸、例えハクリコール酸、乳酸、アル７アーヒドロキシ
酪酸、アル７アーヒドロキシー〇−及び−イソーバレリ
アン酸；等；ベーターヒドロキシ酸、例えばベーターヒ
ドロキングロピオン酸、ベーターヒドロキシ酪酸、ベー
ターヒドロキシバレリアン酸；等； ガンマ−ヒドロキシ酸、例えばガンマ−ヒドロキシ酪酸
、ガンマーヒドロキシバレリアン酸：等；が含まれる。

有用な他のヒドロキンカルボン酸としては、デルターヒ
ドロキシバレリアン酸、ニブシロン−ヒドロキンカプロ
ン酸等が含まれる。

アジド−カップラー 本発明の方法の四工程の工程■において、ヒドロキシル
基はアジド塩と反応できる基（即ちアジド−反応性基）
により置換される。これは本文でいうところの゛アジド
ーカンブラー′″により達成される。アジド−カップラ
ーには少なくとも二つの基本的な形式がある。一つの形
式（好適な）は−ＯＨｇのＨ＊子と反応してそれを置換
するもので、他の形式は−ＯＨ基全体を置換するもので
ある。

第一の形式の一例を挙げれば、メタンスルホニルクロリ
ド、トルエンスルホニルクロリド、ベンジルスルホニル
クロリド等が含まれる。代表的な反応は（例としてメタ
ンスルホニルクロリドヲ用いて）上に示しである。得ら
れるメタンスルホニルクロリド誘導体は上記のように第
■工程においてアジド塩と容易に反応する。

アジド−カップラーの第二の形式は、例を挙げれは、Ｘ
がハロゲン原子、好適には塩素又は臭素を表すＰＸ、又
はＰＸ、であり；及びＳ　ＯＣ１２を含んでいる。代表
的な反応は（例としてチオニルクロリドを用いて）下記
の通り ＣＨ（ＯＨ）−＋　　５ＯＣＩ□　→ ＣＨ（Ｃ１）−＋　　ＨＣＩ　　＋　　ＳＯ２である。

クロロ−化合物は上記の工程■でアジド塩と容易に反応
する。

アジド−塩 鰻も安価に且つ容易に使用できるものはナトリウムアジ
ドであるか、Ｋ　Ｎ　ｓ、Ｔ　ＩＮ　ｓ及び他のアジド
塩も使用できる。周知のように、アジドは熱に敏感であ
り、その使用の際には注意を払わなければならない。

る。

アミン 事実上任意の第−及び第二アミンが本発明の方法におい
て使用可能である。

下記のものは有用である： アルキルアミン（鎖状又は分校状）： ＨＸ　Ｎ（Ｃｎ　Ｈｘｎ　＋ｔ）ｓ−ｘ上式でｎ＝１な
いし１８、及びｘ−１又は２である。

カルボー及び複素環式アミン： この部類はＨ，ＮＲ 但し Ｒは例えばフェンチル、ジイソプロピル力ルビニル、ｄ
−メチル−ｔ−ブチルカルビニル、ｄ−エチル−し−ブ
チルカルビニル、ジーＬ−ブチルカルビニル、２−メチ
ルチオ−２，４−ジメチルペンタン−３−イル、上式で
ｎは独立に１−８であり：ｙは０又はｌであり；及びＸ
は独立に０−４である。

芳香族アミン（アラルキル、アルカリール、等）上式で
ｎはｌ−４、及びＸは独立に０−５であ上式中 Ｒ８、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の少なくとも一つは炭素原子１
ないし４を有するアルキルであり、残りは水素又は炭素
原子１ないし４を有するアルキルであり；Ｘは０％５１
ｓｏ、ｓｏ２、Ｃ−ｌｏ又はＣＨＯＨであり； ｍはゼロ、ｌ、２．３、又は４であり；ｎ及びｐは各々
ゼロ、ｌ、２、又は３ であり、且つｎ＋ｐの合計は３以上で はなく； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ，中の炭素原子の合計は６以上
ではなく； Ｒ，及びＲ２又はＲ１及びＲ４の両者がアルキルである
時には、それらはメ“チル又は９　　　エチルである、 から成る部類から選択された分枝状残基である、 を含んでいる。

この部類の好適なアミンは３−アミノ−２，２゜４．４
−テトラメチルチエタンである。

上記のカルボ−及び複素環式基のアミンは既知である。

米国特許筒４．５１７．３７９号、特に第１２欄、１４
行以下を参照のこと。米国特許筒４゜５１７．３７９号
の内容全体を参照して参考とされたい。

総括すれば、アミンは事実上任意の有機残基に結合した
アミノ基であってもよい。

水素化 工程（ＩＶ）の水素化反応は普通の水素化条件及び触媒
を使用して行うことができる。例えば、Ｐｄ。

ＰＬ、Ｒｈ等を担持した触媒、又はＣｏ、　Ｎｉ、　Ｆ
ｅ等のラネー触媒の存在において、水素（低ないし中程
度の圧力）を用いて反応を行うことができる。。

水素化は温和な条件下で及び下記の実施例３に例示され
るように、ラネー触媒を使用しても存在している水素以
外に水素を追加して加える必要なしに遂・行することが
できる。これはラネー触媒は通常活性化工程の結果とし
て、相当量の水素を保持しているからであり、且つ該実
施例の水素の必要量は比較的少な目であるからである。

下記の実施例は本発明を例示することを目的として示さ
れたものであり、特許請求の範囲で定義されたように本
発明を限定することを意味するものではない。総ての部
は特に断らない限り重量部である。

実施例　１ 乾燥した塩化メチレン中の（Ｓ）−エチルラクテート及
びトリエチルアミンの当モル量の溶液を、５−１０°Ｃ
で、当モル量のメタンスルホニルクロリドで処理した。

添加が完了した後、混合物を濾過してトリエチルアミン
塩酸塩を除去した。次いでｐ液を水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
ｊ上で乾燥し、次いで濃縮すると、高収量でエチル＝（
Ｓ）−２［（メチルスルホニル）オキシ］プロピオネー
トが得られた。

実施例　２ 実施例１で製造された化合物１モルを、２００ｍ（２の
水及び１００ｍ１２のメタノール中の１．１モルのナト
リウムアジドの溶液に、激しく撹拌しながら添加した。

得られる混合物を２４時間撹拌し、塩化メチレンで抽出
し、Ｍｇ５ＯＡ上で乾燥し、真空中で２５°Ｃで濃縮す
ると、殆んど定量的な収率Ｔ（Ｒ）−エチル−２−アジ
ドプロピオネートが得られた。

実施例　３ （Ｒ）−エチル−２−アジドプロピオネートの試料１４
．３ｇを５０＋＋＋Ｑのイソプロピルアミン中に溶出し
、２４時間放置した。過剰のアミンを留去後、１４．３
ｇの純粋なＮ−イソプロピル−２−アジドプロピオンア
ミドが得られた。こうして得られたアミド３．１２ｇを
４０ｍ（ｌのインプロパツール中で５．０ｇのラネー・
ニッケル触媒と共に、窒素の発生が止むまで撹拌した。

溶液を濾過し、４０°Ｃで真空中で濃縮すると、２．５
ｇの粗製のＮ−インプロビルーＤ−アラニンアミドが得
られた。

実施例　４ ＣＨ、ＣＨ（Ｎ　３）Ｃ○ＱＣ２Ｈ５ ＣＨ，Ｃ）（（Ｎ３）ＣＯＯＨ ２Ｑのビーカ中に２００ｍ（２のメタノール、８００ｍ
Ｑの水、及び４２５ｇ（２，９７モル）の実施例２のア
ジド−エステルを入れた。得られる二相系を次いで０−
７°Ｃで６Ｎの水酸化ナトリウムで酸化した。ｐＨ＝１
２．２゜酸化の完了後、ｐＨを８゜０に下げ、溶液を２
Ｘ５００ｆｆｌ１２のＣＨｘ　Ｃｌ　２で抽出した。次
いでメタノールを真空中で除去し、水相を濃ＨＣＩでｐ
Ｈ−１，０まで酸性化した。得られる溶液を次いで３Ｘ
３００ｍｆｆのＣＨ２Ｃ１２で抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、Ｍｇ５Ｏ＋上で乾燥し、−過し、真空中で２５℃
で濃縮すると、３２３゜２５ｇ（収率９５％）の（Ｒ）
−２−アジドプロピオン酸が淡黄色油状物として得られ
た。

実施例　５ １．３６ｇのインブチルクロロホルメートで処理した。

５分間後、ｌＯｍαのテトラヒドロ７ラン中に溶かした
１、４５９の３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチ
ルチエタンの溶液を添加した。溶液を室昆にまで上昇さ
せ、更に６時間撹拌した。次いで溶液の溶剤を留去し、
ジクロロメタン中に抽出し、３Ｘ２５ｍ１２のＩＮ塩酸
及びｌＸ２５ｍｆｆの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗
浄した。次いでＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、真空中
で４０°Ｃで濃縮すると１．９４ｇのアジド−アミドが
得られた。

実施例　６ 密閉されたフラスコ中に１．１５ｇの（Ｒ）−２アジド
−プロピオン酸、２５ｍ（ｌの乾燥テトラヒドロフラン
及び１．１ｇのトリエチルアミンを入れた。

得られる溶液を一１０°ないし一７°Ｃに冷却し、し１
１゜ しＩ＋３ アジド−アミド１．０ｇを２５ｍＱのイソプロピルアル
コール中に溶解し、０−５°Ｃに冷却した。これに２．
５ｇのラネー・ニッケル触媒を添加した。

激しい窒素の発生が止んだ（４ないし１０分）後、反応
混合物から触媒を炉別し、真空中で４０°Ｃで濃縮する
と緑色の油状物が得られた。この物質をエーテルで溶出
し、ｐ）（−９，０のエチレンジアミン四酢酸の溶液で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮すると、一致し
たスペクトル的性質を有しシリカゲルＴＬＣ上で均質な
７９５＋＋１ｇの無色の油状物が得られた。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、（Ｉ）ヒドロキシ−カルボン酸エステルの−ＯＨ基
をアジド−カップラーと反応させ、それに、［１ヒドロ
キシル基又はヒドロキシル基の水素原子をアジド−反応
性基と置換し：及び （ＩＩ）（Ｉ）の生成物をアジド塩と反応させ、それに
よりアジド−カルボン酸エステルを形成することから成
るアジド−カルボン酸エステルを形成する方法。

２、（Ｉｆ）のアジド−カルボン酸エステルがアミンと
反応してアジド−アミドを形成する上記ｌに記載の方法
。

３、アジド−アミドが接触的に水素化されてアミノ−ア
ミドに変換する上記２に記載の方法。

４、ヒドロキシ−カルボン酸エステルが（Ｓ　）−エチ
ルラクテートでありニアシト−カップラーがメタンスル
ホニルクロリドであり；アジド塩がアルカリ金属アジド
であり；及びアミンがＮ−イソプロピルアミノである上
記３に記載のＮ−インプロビルーＤ−アラニンアミドを
製造する方法。

５、ヒドロキシ−カルボン酸エステルが（Ｓ　’）−エ
チルラクテートであり；アジド−カップラーがメタンス
ルホニルクロリドであり；アジド塩がナトリウムアジド
である上記１に記載の方法。

６、ヒドロキシ−カルボン酸エステルが（Ｓ）−エチル
ラクテートであり；アジド−カップラーがメタンスルホ
ニルクロリドでありニアシト塩がナトリウムアジドであ
る上記２は記載の方法。

７、ヒドロキシ−カルボン酸エステルが（Ｓ　）−エチ
ルラクテートであり；アジド−カップラーがメタンスル
ホニルクロリドであり；アジド塩がナトリウムアジドで
ある上記３に記載の方法。

８、ヒドロキシ−カルボン酸ニーステルがＣ３）−エチ
ルラクテートでありニアシト−カップラーがメタンスル
ホニルクロリドであり；アジド塩がナトリウムアジドで
ある上記４に記載の方法。

９、アミンがインプロピルアミン又は３−アミノ−２，
２，４，４−テトラメチルチエタンから成る部類の一員
である上記２に記載の方法。

１０、下記構造式 ％式％） 但し　ＲはＨ又は炭素！−１８のアルキルであり；Ｒ′
は（ＣＨｘ）ｎであり； ｎはＯ−８であり；及び Ｒ”は−価の有機性基である、 のアジド−アミド。

１１、下記構造式 ％式％ 但し　Ｒ”はイソプロピルアミノ、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ
ｓ）ｚ及びテトラメチルチェタニルアミノー から成る部類の一員である、 を有する上記７に記載のアジド−アミド。

１２、下記構造式 ％式％） から成る部類の一員であり； ＲはＨ又は炭素１−１８のアルキルであり：Ｒ°は（Ｃ
Ｈｚ）ｎであり、但しｎは０−８であり； 及びＲ”は−価の有ｖ！ｉ性基である、の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ I ）ヒドロキシ−カルボン酸エステルの−ＯＨ
   基をアジド−カップラーと反応させ、それによりヒドロ
   キシル基又はヒドロキシル基の水素原子をアジド−反応
   性基と置換し；及び （II）（ I ）の生成物をアジド塩と反応させ、それに
   よりアジド−カルボン酸エステルを形成することから成
   ることを特徴とするアジド−カルボン酸エステルを形成
   する方法。２、下記構造式 Ｒ−ＣＨ（Ｎ＿３）−Ｒ′−Ｃ（：Ｏ）−ＮＨＲ′″但
   し　ＲはＨ又は炭素１−１８のアルキルであり；Ｒ′は
   （ＣＨ＿２）ｎであり； ｎは０−８であり；及び Ｒ′″は一価の有機性基である、 のアジド−アミド。 ３、下記構造式 Ｒ−ＣＨ（Ｏ−Ｋ）−Ｒ′−Ｃ（：Ｏ）ＯＲ″但しＫは
   −ＳＯ＿２ＣＨ＿３、 ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る部類の一員であり； ＲはＨ又は炭素１−１８のアルキルであり； Ｒ′は（ＣＨ＿２）ｎであり、但しｎは０−８であり； 及びＲ″は一価の有機性基である、 の化合物。