JPH10168050A - アジド−アミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規アジド−アミドを提供する。 【解決手段】 下記構造式 Ｒ−ＣＨ(Ｎ₃)−(Ｒ')_n−Ｃ(:Ｏ)−ＮＨＲ″′ 但し、ＲはＨ又はＣ₁-Ｃ₁₈−アルキルであり、Ｒ'は−
ＣＨ₂−であり、ｎは０−８であり、Ｒ″′は一価の有
機基である、で表わされるアジド−アミド。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の技術分野 本発明は甘味剤の製造及び他の目的に有用な光学的に活
性なアミノ−アミドの新規合成法における中間体として
のアジド−アミドに関する。合成に際して誘導され且つ
利用された或種の化合物は新規であると信じられる。

【０００２】本発明の技術的背景 Ｗ．Ｒ．フーバー(Ｈuber)、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７７、１
１２−１１６(１９５５)はアルファ−ハロゲンエステル
をナトリウムアジドで処理してアルファ−アジドエステ
ルを形成し、次いで鹸化してアルファ−アジド酸を得
る、アミノアシルグリセリドのラセミ体混合物を製造す
る方法を開示している。この酸は次いでチオニルクロリ
ドを用いて酸塩化物に変換され、続いてグリセリン又は
モノグリセリド又はジグリセリドと反応してトリ−、ジ
−、又はモノ−アルファ−アジドアシルグリセリドが形
成された。グリセリドの形成はケテン中間体を経て行な
われ、ラセミ体混合物が得られた。典型的な(formal)グ
リセリドは水素化されて、アジド基がアミノ基に変換さ
れた。該論文によれば、１１３頁、第１欄において、ア
ルファ−アミノアシルグリセリドはアルファ−アジドア
シルクロリドで処理されると、“水素化により'ジペプ
チド−グリセリド'を生じるアルファ−アジド−アシル
アミノアシルグリセリドを生じる"と記載されている。
関連した反応は下記のようであると考えられる：

【０００３】

【化５】

【０００４】フーバーの論文によれば、Ｒはラウリン、
パルミチン、ステアリン等のような長鎖脂肪基とされて
いる。エステル部分(グリセリル)は元のままであり、ア
ミドに変換されていないことに留意されたい。他方、本
発明のエステル基はアミンと反応して置換され、アミド
基を形成している。

【０００５】更に、フーバーの合成はラセミ体混合物で
ある生成物を提供しており、光学的に活性な生成物を得
ることができないか、又は本発明によって可能であるよ
うな一つの鏡像異性体を事実上含まない生成物を得るこ
とができない。

【０００６】本発明の総括 本発明は四つの連続工程で光学的に活性なアミノ−アミ
ドを形成する合成法における中間体としてのアジド−ア
ミドを提供する。本発明の合成は入手し易いヒドロキシ
カルボン酸エステルを利用し、得られるアミノ−アミド
生成物の事実上一つの鏡像異性体を提供する。

【０００７】本発明の詳述 ヒドロキシ−カルボキシレートエステルは四つの連続的
な工程でアミノ−アミドに変換される:工程Iにおいてヒ
ドロキシル基はアジド塩と反応できる基により置換され
る。この基は本文ではアジド−カップラーと称され、本
明細書において後で詳細に定義され、記載される。この
第一工程Iにおける反応は、(アジド−カップラーの例と
してメタンスルホニルクロリド、副成物であるＨＣlを
中和する塩基としてトリエチルアミンを使用して)下記
のようである。： (I) R-CH(OH)-(R′)_n-C(:O)OR″ ＋ CH₃SO₂Cl ＋ Et₃N
→R-CH(OSO₂CH₃)-(R′)_n-COOR″ ＋ Et₃N.HCl. こうして変成されたエステルは次ぎにアジド塩と反応す
る;これによって−ＯＨと−Ｎ₃の置換が完了する。即ち
下記のようである： (II) R-CH(OSC₂CH₃)-(R′)_n-COOR″ + NaN₃ →R-CH
(N₃)-(R′)_n-COOR ＋ NaSO₃CH₃. 反応(II)のアジド−エステルはアミンと処理されて下記
式により対応するアミドを生じる： (III) R-CH(N₃)-(R′)_n-COOR ＋ H₂N-R″′ →R-CH
(N₃)-(R′)_n-CONHR″′ ＋ R″′OH. 反応(III)のアジド−アミドは今度は水素化されて下記
の反応(IV)によりアミノ−アミドを形成する： (IV) R-CH(N₃)-(R′)_n-CONHR″′ ＋ H₂. →R-CH(N
H₂)-(R′)_n-CONHR″′. 上記の各式において:ＲはＨ又は炭素１−１８のアルキ
ルであり；Ｒ'は−ＣＨ₂−であり；ｎは０−８であり；
Ｒ"は炭素１−１８のアルキルであり；及びＲ″′は一
価の有機性基である。

【０００８】本発明より以前には、ヒドロキシ−カルボ
ン酸エステルからアミノ−アミドへと進める実際的な方
法は存在せず、又最初にアミノ基を保護することなく、
アミノカルボン酸エステルからアミノ−アミドへと進め
る何等実際的な方法はなかったと信じられる。本発明に
よるこの分野への貢献は、一般に安価な反応剤及び試薬
を用いて、一連の単純な工程でヒドロキシ−カルボキシ
レートをアミノ−アミドへ変換する合成法を提供するこ
とである。本工程において、何等保護剤を使用すること
なく、ヒドロキシカルボン酸エステルのヒドロキシル基
は第一アミノ基へと変換され、カルボキシレート基はア
ミド基に変換される。

【０００９】本発明はＤ−アラニン−アミドの製造にお
いて特に有用である。従来Ｄ−アラニン−アミドを製造
する唯一の実際的な方法は、Ｄ−アラニンを用いて出発
し、アミノ基を保護し、エステル化し、アミンと反応さ
せてエステル基をアミド基に変換し、最終的に保護基を
外して所望のＤ−アラニン−アミドを形成することを必
要とした。この保護基を付け又外す方法は米国特許第
４,４１１,９２５号、実施例１６に記載されており、そ
こではＮ−t−ブトキシ−カルボニル−Ｄ−アラニンが
３−アミノ−２,２,４,４−テトラ−メチルチエタン(me
thylthietane)と反応して、対応するt−Ｂoc−Ｄ−アラ
ニン−アミドを形成し、次いで加水分解されて遊離のア
ルファ−アミノ−アミドを４３％の収率で形成するとさ
れている。

【００１０】Ｄ−アラニンは比較的高価である。本発明
は意外にも、比較的安価である乳酸エステルから出発し
て、同じ最終生成物(Ｄ−アラニン−アミド)に到達する
ことを見出だした。Ｄ−鏡像異性体は反応IIで形成さ
れ、続く反応の間に光学的中心の保全性を変える他の転
移反応は生起しない。

【００１１】ヒドロキシカルボン酸エステル 本方法は一般にヒドロキシカルボン酸のエステルに利用
できる。これらには、下記の酸:アルファ−ヒドロキシ酸 、例えばグリコール酸、乳酸、
アルファ−ヒドロキシ酪酸、アルファ−ヒドロキシ−n
−及び−イソ−バレリアン酸;等;ベータ−ヒドロキシ酸 、例えばベータ−ヒドロキシプロ
ピオン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ベータ−ヒドロキ
シバレリアン酸;等;ガンマ−ヒドロキシ酸 、例えばガンマ−ヒドロキシ酪
酸、ガンマ−ヒドロキシバレリアン酸;等;が含まれる。

【００１２】有用な他のヒドロキシカルボン酸として
は、デルタ−ヒドロキシバレリアン酸、エプシロン−ヒ
ドロキシカプロン酸等が含まれる。

【００１３】アジド−カップラー 本発明の方法の四工程の工程Iにおいて、ヒドロキシル
基はアジド塩と反応できる基(即ちアジド−反応性基)に
より置換される。これは本文でいうところの“アジド−
カップラー"により達成される。アジド−カップラーに
は少なくとも二つの基本的な形式がある。一つの形式
(好適な)は−ＯＨ基のＨ原子と反応してそれを置換する
もので、他の形式は−ＯＨ基全体を置換するものであ
る。

【００１４】第一の形式の一例を挙げれば、メタンスル
ホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、ベンジ
ルスルホニルクロリド等が含まれる。代表的な反応は
(例としてメタンスルホニルクロリドを用いて)上に示し
てある。得られるメタンスルホニルクロリド誘導体は上
記のように第II工程においてアジド塩と容易に反応す
る。

【００１５】アジド−カップラーの第二の形式は、例を
挙げれば、Ｘがハロゲン原子、好適には塩素又は臭素を
表すＰＸ₃又はＰＸ₅であり;及びＳＯＣl₂を含んでい
る。代表的な反応は(例としてチオニルクロリドを用い
て)下記の通り −ＣＨ(ＯＨ)− ＋ ＳＯＣl₂ → −ＣＨ(Ｃl)− ＋
ＨＣl ＋ ＳＯ₂ である。

【００１６】クロロ−化合物は上記の工程IIでアジド塩
と容易に反応する。

【００１７】アジド−塩 最も安価に且つ容易に使用できるものはナトリウムアジ
ドであるが、ＫＮ₃、ＴlＮ₃及び他のアジド塩も使用で
きる。周知のように、アジドは熱に敏感であり、その使
用の際には注意を払わなければならない。

【００１８】アミン 事実上任意の第一及び第二アミンが本発明の方法におい
て使用可能である。

【００１９】下記のものは有用である:アルキルアミン(鎖状又は分枝状) : Ｈ_xＮ(Ｃ_nＨ_2n+1)_3-x 上式でｎ＝１ないし１８、及びｘ＝１又は２である。

【００２０】シクロヘキシルアミン:

【００２１】

【化６】

【００２２】上式でｎは独立に１−８であり；ｙは０又
は１であり；及びｘは独立に０−４である。

【００２３】芳香族アミン(アラルキル、アルカリー
ル、等)

【００２４】

【化７】

【００２５】上式でｎは１−４、及びｘは独立に０−５
である。

【００２６】カルボ−及び複素環式アミン:この部類は
Ｈ₂ＮＲ 但し、Ｒは例えばフェンチル、ジイソプロピルカルビニ
ル、d−メチル−t−ブチルカルビニル、d−エチル−t−
ブチルカルビニル、ジ−t−ブチルカルビニル、２−メ
チルチオ−２,４−ジメチルペンタン−３−イル、

【００２７】

【化８】

【００２８】上式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄の少なくとも一
つは炭素原子１ないし４を有するアルキルであり、残り
は水素又は炭素原子１ないし４を有するアルキルであ
り；ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｃ＝Ｏ又はＣＨＯＨで
あり;ｍは、１、２、３、又は４であり;ｎ及びｐは各々
ゼロ、１、２、又は３であり、且つｎ＋ｐの合計は３以
下であり；Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄中の炭素原子の合計は
６以下であり；Ｒ₁及びＲ₂又はＲ₃及びＲ₄の両者がアル
キルである時には、それらはメチル又はエチルである、
から成る部類から選択された分枝状残基である、を含ん
でいる。

【００２９】この部類の好適なアミンは３−アミノ−
２,２,４,４−テトラメチルチエタンである。

【００３０】

【化９】

【００３１】上記のカルボ−及び複素環式基のアミンは
既知である。米国特許第４,５１７,３７９号、特に第１
２欄、１４行以下を参照のこと。米国特許第４,５１７,
３７９号の内容全体を参照して参考とされたい。

【００３２】総括すれば、アミンは事実上任意の有機残
基に結合したアミノ基であってもよい。

【００３３】水素化 工程(IV)の水素化反応は普通の水素化条件及び触媒を使
用して行うことができる。例えば、Ｐd、Ｐt、Ｒh 等を
担持した触媒、又はＣo、Ｎi、Ｆe等のラネー触媒の存
在において、水素(低ないし中程度の圧力)を用いて反応
を行うことができる。水素化は温和な条件下で及び下記
の実施例３に例示されるように、ラネー触媒を使用して
も存在している水素以外に水素を追加して加える必要な
しに遂行することができる。これはラネー触媒は通常活
性化工程の結果として、相当量の水素を保持しているか
らであり、且つ該実施例の水素の必要量は比較的少な目
であるからである。

【００３４】下記の実施例は本発明を例示することを目
的として示されたものであり、特許請求の範囲で定義さ
れたように本発明を限定することを意味するものではな
い。総ての部は特に断らない限り重量部である。

【００３５】

【実施例】実施例 １ 乾燥した塩化メチレン中の(Ｓ)−エチルラクテート及び
トリエチルアミンの当モル量の溶液を、５−１０℃で、
当モル量のメタンスルホニルクロリドで処理した。添加
が完了した後、混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸
塩を除去した。次いで濾液を水で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で
乾燥し、次いで濃縮すると、高収量でエチル−(Ｓ)−２
[(メチルスルホニル)オキシ]プロピオネートが得られ
た。

【００３６】実施例 ２ 実施例１で製造された化合物１モルを、２００mlの水及
び１００mlのメタノール中の１.１モルのナトリウムア
ジドの溶液に、激しく撹拌しながら添加した。得られる
混合物を２４時間撹拌し、塩化メチレンで抽出し、Ｍg
ＳＯ₄上で乾燥し、真空中で２５℃で濃縮すると、殆ん
ど定量的な収率で(Ｒ)−エチル−２−アジドプロピオネ
ートが得られた。

【００３７】実施例 ３ (Ｒ)−エチル−２−アジドプロピオネートの試料１４.
３ｇを５０mlのイソプロピルアミン中に溶出し、２４時
間放置した。過剰のアミンを留去後、１４.３ｇの純粋
なＮ−イソプロピル−２−アジドプロピオンアミドが得
られた。こうして得られたアミド３.１２ｇを４０mlの
イソプロパノール中で５.０ｇのラネー・ニッケル触媒
と共に、窒素の発生が止むまで撹拌した。溶液を濾過
し、４０℃で真空中で濃縮すると、２.５ｇの粗製のＮ
−イソプロピル−Ｄ−アラニンアミドが得られた。

【００３８】実施例 ４ ＣＨ₃ＣＨ(Ｎ₃)ＣＯＯＣ₂Ｈ₅ → ＣＨ₃ＣＨ(Ｎ₃)ＣＯ
ＯＨ ２l のビーカ中に２００mlのメタノール、８００mlの
水、及び４２５ｇ(２.９７モル)の実施例２のアジド−
エステルを入れた。得られる二相系を次いで０−７℃で
６Ｎ の水酸化ナトリウムで鹸化した。pＨ＝１２.２。
鹸化の完了後、pＨを８.０に下げ、溶液を２×５００ml
のＣＨ₂Ｃl₂で抽出した。次いでメタノールを真空中で
除去し、水相を濃ＨＣlで pＨ＝１.０まで酸性化した。
得られる溶液を次いで３×３００mlのＣＨ₂Ｃl₂で抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄上で乾燥し、濾過
し、真空中で２５℃で濃縮すると、３２３.２５ｇ(収率
９５％)の(Ｒ)−２−アジドプロピオン酸が淡黄色油状
物として得られた。

【００３９】実施例 ５

【００４０】

【化１０】

【００４１】密閉されたフラスコ中に１.１５ｇの(Ｒ)
−２−アジド−プロピオン酸、２５mlの乾燥テトラヒド
ロフラン及び１.１ｇのトリエチルアミンを入れた。得
られる溶液を−１０°ないし−７℃に冷却し、１.３６
ｇのイソブチルクロロホルメートで処理した。５分間
後、１０mlのテトラヒドロフラン中に溶かした１.４５
ｇの３−アミノ−２,２,４,４−テトラメチルチエタン
の溶液を添加した。溶液を室温にまで上昇させ、更に６
時間撹拌した。次いで溶液の溶剤を留去し、ジクロロメ
タン中に抽出し、３×２５mlの１Ｎ 塩酸及び１×２５m
lの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次いで Ｍ
gＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空中で４０℃で濃縮する
と１.９４ｇのアジド−アミドが得られた。

【００４２】実施例 ６

【００４３】

【化１１】

【００４４】アジド−アミド１.０ｇを２５mlのイソプ
ロピルアルコール中に溶解し、０−５℃に冷却した。こ
れに２.５ｇのラネー・ニッケル触媒を添加した。激し
い窒素の発生が止んだ(４ないし１０分)後、反応混合物
から触媒を濾別し、真空中で４０℃で濃縮すると緑色の
油状物が得られた。この物質をエーテルで溶出し、pＨ
＝９.０のエチレンジアミン四酢酸の溶液で洗浄し、Ｎa
₂ＳＯ₄上で乾燥し、濃縮すると、一致したスペクトル的
性質を有しシリカゲルＴＬＣ上で均質な７９５mｇの無
色の油状物が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 335/02 Ｃ０７Ｄ 335/02 337/04 337/04

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記構造式 Ｒ−ＣＨ(Ｎ₃)−(Ｒ')_n−Ｃ(:Ｏ)−ＮＨＲ″′ 但し、ＲはＨ又は炭素１−１８のアルキルであり；Ｒ'
   は−ＣＨ₂−であり;ｎは０−８であり;及びＲ″′は式
   Ｃ_nＨ_2n+1 ^-（式中、ｎは１−１８である）の鎖状又は分
   枝状アルキル基、式 【化１】 （式中、ｎは独立に１−１８であり、ｙは０又は１であ
   り、ｘは独立に０−４である）のシクロアルキル基、式 【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂Ｒ₃及びＲ₄の少なくとも一つは炭素原
   子１ないし４を有するアルキルであって残りは水素又は
   炭素原子１ないし４を有するアルキルであり、ｍは１、
   ２、３又は４である）のカルボ環式基、及び式 【化３】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄の少なくとも一つは炭素
   原子１ないし４を有するアルキルであって残りは水素又
   は炭素原子１ないし４を有するアルキルであり、Ｒ₁、
   Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄中の炭素原子の合計は６以下であり、
   ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、Ｃ＝Ｏ又はＣＨＯＨであ
   り、ｎ及びｐは各々ゼロ、１、２又は３であり且つｎ＋
   ｐの合計は３以下である）のアルキル置換複素環式基か
   ら選ばれる一価の有機基である、で表わされるアジド−
   アミド。
2. 【請求項２】 下記構造式 ＣＨ₃−ＣＨ(Ｎ₃)−Ｃ(:Ｏ)−Ｒ″ 但し、Ｒ″はイソプロピルアミノ−ＮＨ−ＣＨ(ＣＨ₃)₂
   及びテトラメチルチエタニルアミノ 【化４】 から成る部類の一員である、で表わされる請求項１に記
   載のアジド−アミド。