JPH02145517A - エイズ発症防止、治療剤及び該治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はエイズ治療剤及び該治療用組成物に係るもので
ある。

（従来技術） 後天性免疫不全症候群（エイズ）はＨｕｍａｎ　Ｉｍｍ
ｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ　（以下ＨＩ
Ｖと略す）疾患であるがヒトがこのウィルスに感染する
と、リンパ球のヘルパーＴＨｉ胞が破壊されるため細胞
免疫不全となり、日和見感染症、カポシ肉種等となり死
亡するものである。

他の肝炎ウィルス、白血病ウィルス等と比較して極めて
発症率と発症後の致命率が高く、しかも現在使用されて
いる薬剤は核酸合成阻害系薬剤が主流であるため、殺ウ
イルス作用以上に正常組織の破壊が著しい欠陥があり、
安全性が高く、治癒率の高い薬剤の開発が望まれている
現況にある。

本発明に使用されるゲルマニウム重合体については、特
許公開５４−１１５３２４号（免疫賦活作用）特許公開
５６−１６７２２２号（抗ウイルス作用）等に上位概念
として化合物存在の可能性と単なる賦形剤としての組成
形態の記載はあるが本重合体の物性、組成の有効性が特
定されてはおらず、エイズの治療剤としての記載ちない
。

又、新聞等にあっても、エイズ治療薬として、本出願人
名とゲルマニウム化合物として有効可能性が報道されて
いるが、本物質と組成が特定され公知化されているもの
ではない。

なお、本出願人等は本物質を肝炎の治療剤として上市し
つつあり、エイズ治療の治癒率向上の社会的必要性から
実際エイズ患者に投与し有効な結果を得たため本発明を
完成したものである。

（発明が解決しようとする課題） 従来公知の有機ゲルマニウム化合物類（特公昭４６−２
９６４号）は本発明物質と’ｌｆＪ造物性が異なる事、
又、ロットごとに作用が異なり作用程度も明確でないと
言う、致命的な欠陥を有してい匙。

なお一部の化合物にあってはインターフェロン産生作用
が報告されているが、作用も不明確であると言う致命的
欠陥のため上市されるには至っていない。これら既知の
有機ゲルマニウム化合物の欠陥を解決すべく研究開発さ
れた化合物が、特許公開５４−１１５３２４号に記載さ
れるゲルマニウム重合性化合物であり、比較的少量で強
力な作用が得られ、医薬品としての諸条件を具備した有
用な化合物であるが、水分等のため長期保存で化学変化
を受けやすく、又、生体に投与した場合にも、安定的な
吸収の必要性が望まれていた。効果の確実性からも、希
少化合物を使用する関係で資源保存の面からも、化合物
本来の持つ少量で強力な作用を直接引出すべく各種処方
組成物研究の必要が望まれていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者等はこの様な観点から本化合物について、蛋白
等の高分子化合物や糖類による薬理活性の増強作用を発
見した。（特開昭６０−１９０７１４号等）さらにこれ
らの応用研究の結果、本発明の目的達成のため最適製剤
組成を発見したものである。

本発明は経口的に投与する事ができるので、他の薬剤と
比較して使用しやすい利点がある。通常の処方にあたっ
ては、糖類例えば乳糖を５０〜８０％の割合で配合し、
所望により、インターフェロン産生物質、一般の賦形剤
等も薬効に影響を与えない範囲内で処方する事ができる
。

又製剤用高分子性担体としてはゼラチン、ペプシン、血
清アルブミン、グルプリン、プロタミンセルロース系、
ビニール系、アクリル系高分子性担体、ペプトン、ポリ
ペプトン、酵母エキス、トリプトン、トリプトース、デ
キストロース等がある。

（発明の効果） 以上要するに、この発明によれば、下記式にて示される
、 ＜　：ａｅｃＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ｎ０１．５ｎ（式中
ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）にて示され、白
色針状結晶有し、水に対する溶解度が２５度Ｃにおいて
、１．５７ｇ／１００ｍ１であり、融点が２４０度Ｃ（
分解）である） 有機ゲルマニウム化合物を主成分とし、単独使用も充分
効果があるが、なお、インターフェロン産生剤として知
られる物質と乳糖５０〜８０重景％か重電る組成物によ
り作用増強性の高い安定化組成物が提供されるものであ
る。

インターフェロン産生剤として知られる物質にはポリヌ
クレオチド、インフルエンザウィルス、溶連菌、結核菌
、担子菌等の生菌、死菌体成分、酵母細胞壁多糖体等が
あるがエイズ症状発生後は生菌製剤との組成はできるだ
け避け、死菌成分かあるいは本発明ゲルマニウム化合物
と高分子化合物、糖類等の組成の使用が好ましい。

本発明物質は生体において強力な抗ウィルス作用を有す
るが、その作用機序として体内でのインターフェロン等
の抗ＨＩＶ作用物質の産生の増強が関与している事も示
唆される。

従って本発明組成物はエイズ発症予防剤ないし治療剤と
して極めて有効なものと言える。

本発明の組成物は、安定性が高く、連続投与が可能であ
り、又継続使用、乃至、投与する事により、安定的な薬
理作用を引出す事が可能である。

１、臨床試験結果 ＨＩＶ感染患者６例（血友病患者で年齢６歳〜２２歳い
ずれも男性、Ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ　Ｃａｒｒｉｅ
ｒ）うちＨＩＶウィルス陽性４例、ウィルス陰性２例に
対して７ケ月にわたり製剤側記載の本発明製剤を投与し
く有機ゲルマニウム化合物として６０ｍｇ／　１日量、
なお１０歳以下の場合は４０ｍｇ／　１日量）リンパ球
数、０ＫＴ４数、０ＫＴ４／８等の免疫学的検討、血中
のＨＩＶ、ＨＩＶ抗原及びＨＩＶ抗体等のウィルスマー
カー更に臨床的な観察を実施した。リンパ救数は投与前
２４７０±３１１／ＪＪＩ。

投与後６ケ月２３４９±３１２／Ａｌｌと変化は認めら
れなかった。０ＫＴ４は投与前４６３±６４／ｕ１投与
後２ケ月５４９±８９／、ｕｌ、投与後６ケ月６２９±
９７／ｕｌ、増加傾向が認められた。０ＫＴ８は投与後
１３０３±１７４／ｕｌ、投与後６ケ月１１５４±１５
３／Ｊｕｌとやや減少傾向であった０ＫＴ４／８は投与
前０．３６±０．０３．投与後１ケ月０．４２±０．０
２．投与後３ケ月０．５１±０．０６．投与後６ケ月０
．５４±０．０５と漸次上昇傾向が認められた。

血中ウィルス分離はＣＤＣ（Ｃｅｎｔｅｒ　ｆｏｒ　Ｄ
ｉｓｅａ−ｓｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ）の方法、ＨＩＶ抗原
はＰ２４のＷｅｓｔｅｒｎ　　ｂ　ｌ　ｏｔｔｉｎｇ法
で経日的に測定゛した。

本発明化合物の６ケ月の投与でＨＩＶ陽性４例の内２例
は変化が見られなか″ったか、２例でＨＩＶの消失が認
められた。（第１表） 一方、臨床的には特に副作用等は認められず、食欲、体
重の増加例が２名に認められた。

（第１表） ＨＩＶ陽性患者のウィルスマーカーの変化０週　　６ケ
月７ケ月 ＨＩＶ分離　　　十 患者ＡＨＩ　Ｖ抗原 ＨＩＶ分離　十　＋十−− 患者ＢＨＩＶ抗原士十干十十 ２、薬効薬理試験例 ■本発明組成物のインフルエンザウィルスによるインタ
ーフェロン産生の増強試験を下記要領で行った。

ａ）試験方法 ＢＡＬＢ／Ｃ系マウス（］群５匹）にインフルエンザウ
ィルス（Ａ／ＰＲ／８株）を８．７ＰＦＵ／マウスの感
染量で気管内感染させた。感染直後に本発明組成物を本
発明有機ゲルマニウム化合物あたり、０．１　、　１　
、１０．１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。

インフルエンザウィルス感染３日後に、マウスの肺を摘
出、ホモジェナイズし、２００００Ｘｇの遠心上清を得
た。その遠心上清のインターフェロン活性を水泡性口炎
ウィルス（ＶＳＶ）によるＬ９２９細胞変性抑制作用で
測定した。

ｂ）結果 結果は第１図にしめす通りであり、本発明による組成物
は主成分である有機ゲルマニウム化合物あたり、１　、
１０．１００ｍｇ／ｋｇノ投与量で、それぞれ２．２．
２．５及び１．７倍にインターフェロン産生を増強させ
る作用が認められた。

Ｃ）本発明組成物により産生増強したインターフェロン
型の決定。

本発明組成物投与インフルエンザウィルス感染マウスの
血清を抗マウスα／β−インターフェロン抗体、抗マウ
スβ−インターフェロン抗体及び抗マウスγ−インター
フェロン抗体で４°Ｃ１１時間処理した後、インターフ
ェロン活性を測定した。その結果抗マウスα／β−イン
ターフェロン抗体で処理すると、本発明組成物投与イン
フルエンザウィルス感染マウス血清のインターフェロン
活性は消失したが、抗マウスβ−インターフェロン抗体
及び抗マウスγ−インターフェロン抗体で処理しても活
性消失はみられなかった。以上より本発明組成物によっ
て産生増強したインフルエンザウィルス感染マウスのイ
ンターフェロンはα型である事が強く示唆された。

■ＢＣＧワクチン惑作マウスのインターフェロン産生増
強作用 ａ）試験方法 Ｃ５７ＢＬ／６系マウスを、−群７匹で使用した。乾燥
ＢＣＧワクチンを０．９％生理食塩水に懸濁し、ｏ、２
５ｍｇ／マウスで尾静脈より、静注、感作した。感作１
０日目上り、４日間本発明組成物を、主成分である有機
ゲルマニウムあたり０．１．１　、１０．１００ｍｇ／
ｋｇで経口投与した。最終投与の翌日（感作１４日後）
にＢＣＧを０．１ｍｇ／マウスで靜注し、３時間後に採
血し、分離した血清のインターフェロン活性を測定した
。

ｂ）結果 本発明による組成物は第２図に示すようにＢＣＧ感作マ
ウスのインターフェロン産生を有意に増強し、主成分で
ある有機ゲルマニウムあたり、１．０ｍｇ／ｋｇの投与
量でコントロール群の３．７倍、　１０．０ｍｇ／ｋｌ
Ｊで５．０倍に、インターフェロン産生を増強させる作
用が認められた。

Ｃ）本発明組成物によって、産生増強したＢＣＧ惑作マ
ウスインターフェロンの型決定。

本発明組成物投与ＢＣＧ感作マウスの血清をｐＨ２，０
の０．ＩＨｇ　　１ｙｓｉｎ−ＨＣＩ　ｂｕｆｆｅｒで
２４時間透析後インターフェロン活性を測定した。

その結果本発明組成物投与ＢＣＧ感作マウス血清のイン
ターフェロン活性は失活した。一方、同様に処理した標
準のα／β−インターフェロンは２２％の活性低下が見
られるのみであった。

ＢＣＧ感作マウスはγ−インターフェロンを産生ずる事
が知られている。以上より本発明組成物投与によって、
産生増強したＢＣＧ感作マウスのインターフェロンはγ
型である事が判明した。

ＨＰ　Ｃ−Ｌ　　　　　　　　　　　　　　２．７ｍ（
１（ヒドロキシプロピルセルロース） ステアリン酸マグネシウム　　　　１．８ｍｇ１カプセ
ルあたり　　　１８０ｍｇ

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明組成物によるインフルエンザウィルス感
染マウスのインターフェロン産生増強作用の実験結果を
示すグラフである。 第２図は本発明組成物によるＢＣＧ感染マウスのインタ
ーフェロン産生増強作用の実験結果を示すグラフである
。 特許出願人　株式会社　三和化学研究所第１図 本発明組成物によるインフルエンザウィルス感染マウス
のインターフェロン産生増強作用＊光哩誠物（’）／に
２）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ［１］示性式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１又はそれ以上の整数を意味する）にて示さ
   れ、白色針状結晶有し、水に対する溶解度が２５度Ｃに
   おいて、１．５７ｇ／１００ｍｌであり、融点が２４０
   度Ｃ（分解）である有機ゲルマニウム化合物を主成分と
   するエイズ治療剤。 ［２］エイズ発症防止効果を有する請求項１記載のエイ
   ズ治療剤。 ［３］請求項１記載の有機ゲルマニウム化合物と作用活
   性化担体からなるエイズ治療用組成物。 ［４］作用活性化担体がインターフェロン産生物質、糖
   類、製剤用高分子性単体から選択される１種類以上から
   選択される請求項２記載のエイズ治療用組成物。