JPH02145585A - ２―〔４―（ｎ―シアノスルフアモイルメチル）―１―ピリジニウム〕エチルチオカルバペネム類 - Google Patents
２―〔４―（ｎ―シアノスルフアモイルメチル）―１―ピリジニウム〕エチルチオカルバペネム類Info
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- JPH02145585A JPH02145585A JP1046361A JP4636189A JPH02145585A JP H02145585 A JPH02145585 A JP H02145585A JP 1046361 A JP1046361 A JP 1046361A JP 4636189 A JP4636189 A JP 4636189A JP H02145585 A JPH02145585 A JP H02145585A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、２− ［４−（Ｎ−シアノスルファモイルメ
チル）−１−ピリジニウム］エチルチオ置換基を有する
ことを特徴とする改良されたカルバペネム抗生物質に関
する。
チル）−１−ピリジニウム］エチルチオ置換基を有する
ことを特徴とする改良されたカルバペネム抗生物質に関
する。
チェナマイシンは式
を有する公知のカルバペネムであり、広いスペクトルを
有する抗生物質である。Ａの他の誘導体も公知である。
有する抗生物質である。Ａの他の誘導体も公知である。
本発明のシアノスルファモイルメチルピリジニウムカル
バペネム類は、Ａに等しいかあるいはより良好な抗生物
質スペクトルを有する。
バペネム類は、Ａに等しいかあるいはより良好な抗生物
質スペクトルを有する。
また本発明のカルバペネム類は、ＡのＮ−ホルムイミド
イル及びＮ−アセチミドイル誘導体及びヘテロアリール
基にシアノスルファモイル酸性部分のない関連の単環又
は二環第４級へテロアリールアルキルチオ置換カルバペ
ネム類と比較した場合発作の可能性が低い即ち痙ψを起
こす傾向が少ない。
イル及びＮ−アセチミドイル誘導体及びヘテロアリール
基にシアノスルファモイル酸性部分のない関連の単環又
は二環第４級へテロアリールアルキルチオ置換カルバペ
ネム類と比較した場合発作の可能性が低い即ち痙ψを起
こす傾向が少ない。
米国特許第４．５５２．６９６号（キム及びミスコ）は
、式 −８−＾−○ （ヘテロアリール基の使える置換
基はカルボキシルである）の２−側鎖を有するカルバペ
ネム抗生物質を開示している。しかしながらこのカルボ
キシ置換基は、非常に多くの列挙した置換基うちの１つ
でありそれには種類についての特別の意味はないもので
ある。更にその上、この特許の開示は、“マウスに対す
る頭蓋内投与後の毒性”に関するデータを含んでおり、
従って痙彎可能性の問題点を意識している。しかしカル
バペネム化合物全体がアニオン双生イオンになるヘテロ
アリール基の酸性部分が痙中を生じる傾向を著しく低下
させることを化合物全体に均一に与えることについては
認識していない。
、式 −８−＾−○ （ヘテロアリール基の使える置換
基はカルボキシルである）の２−側鎖を有するカルバペ
ネム抗生物質を開示している。しかしながらこのカルボ
キシ置換基は、非常に多くの列挙した置換基うちの１つ
でありそれには種類についての特別の意味はないもので
ある。更にその上、この特許の開示は、“マウスに対す
る頭蓋内投与後の毒性”に関するデータを含んでおり、
従って痙彎可能性の問題点を意識している。しかしカル
バペネム化合物全体がアニオン双生イオンになるヘテロ
アリール基の酸性部分が痙中を生じる傾向を著しく低下
させることを化合物全体に均一に与えることについては
認識していない。
欧州特許出願第０１６９４１０号は、ヘテロアリール基
に酸性部分を有する単環又は二環第４級へテロアリール
チオ置換カルバペネム類を記載している。
に酸性部分を有する単環又は二環第４級へテロアリール
チオ置換カルバペネム類を記載している。
しかしながら本発明の特定のシアノスルファモイルメチ
ルピリジニウムカルバペネム類及び抗菌特性の著しい改
良の記載はない。
ルピリジニウムカルバペネム類及び抗菌特性の著しい改
良の記載はない。
本発明は式
ｃ式中
ＲはＨ又はＣ１，である。
Ｒ′はＨ，Ｆ、 ＣＩ 、 Ｎ）ｌｘ 、ＣＨ２，Ｓｏ
□Ｎ１ＩＣＬ、Ｓｏ□ＮＨｚ。
□Ｎ１ＩＣＬ、Ｓｏ□ＮＨｚ。
５ＯｚＣＨ３，ＯＣＨ＊、 Ｃ０ＮＩＩ！、 ５（０）
ＣＨｚ、又はＣ０ＮＨ（ｊｌｓである。
ＣＨｚ、又はＣ０ＮＨ（ｊｌｓである。
Ｙは、ｉ ） （：００１１又はその薬学的に使用し得
るエステル又は塩。
るエステル又は塩。
ｉｉ ） ＧＯＯＲ” （Ｒ３は容易に除去し得るカ
ルボキシル保護基である）。
ルボキシル保護基である）。
ｉｉｉ ） ＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属である）又は
１ｖ）ＣＯＯｅ（但し追加補償するカチオン基は、構造
内に存在する）から選択される。〕を有する新規なカル
バペネム化合物を提供する。
１ｖ）ＣＯＯｅ（但し追加補償するカチオン基は、構造
内に存在する）から選択される。〕を有する新規なカル
バペネム化合物を提供する。
本発明の最も一般的なＹ基は、Ｃ００Ｍ （ＭはＮａ。
Ｋ又は％Ｃａのような金属カチオンである）である。
ピリジニウム基が水溶液中で中性ｐＨに於て又はそのイ
」近で優位にイオン化する。即ちアニオンである酸性置
換基シアノスルファモイルによって置換基されるため、
Ｙは通常塩形Ｑ Ｃ００Ｍを有する。Ｂθが酸性シアノ
スルファモイル基のイオン化又はアニオン形態を表わす
構造上の表現に於て本発明の化合物は以下に示される通
り表わすことができ、全ての電荷は補償されている。
」近で優位にイオン化する。即ちアニオンである酸性置
換基シアノスルファモイルによって置換基されるため、
Ｙは通常塩形Ｑ Ｃ００Ｍを有する。Ｂθが酸性シアノ
スルファモイル基のイオン化又はアニオン形態を表わす
構造上の表現に於て本発明の化合物は以下に示される通
り表わすことができ、全ての電荷は補償されている。
化合物の正味の電荷がＯのままである間は、Ｍ基がカル
ボキシルあるいはＢ核に位置することができることは注
目すべきである。このタイプの化合物は、外部Ｍカチオ
ンを除外する場合全電荷タイプの分子であることからア
ニオン双性イオンと呼ばれる。化合物がアンモニウム置
換基のようなカチオン基によって更に置換される場合、
補償のＭ基は必要とされず、化合物は二重双性イオンで
ある。
ボキシルあるいはＢ核に位置することができることは注
目すべきである。このタイプの化合物は、外部Ｍカチオ
ンを除外する場合全電荷タイプの分子であることからア
ニオン双性イオンと呼ばれる。化合物がアンモニウム置
換基のようなカチオン基によって更に置換される場合、
補償のＭ基は必要とされず、化合物は二重双性イオンで
ある。
置換基Ｒ＝エステルいずれの配置即ちα又はβ−立体異
性体を有することができる。β−立体異性体がＤ ＨＰ
−Ｉ酵素に対して改良された安定性を与えることが見
い出されていることからこの配置が好ましい。
性体を有することができる。β−立体異性体がＤ ＨＰ
−Ｉ酵素に対して改良された安定性を与えることが見
い出されていることからこの配置が好ましい。
“Ｙ″の定義の中で“薬学的に使用し得るエステル又は
塩”の用語は、薬学の化学者に明白な本発明の化合物の
塩及びエステル即ち該化合物の薬剤動力特性、美味性、
吸収性、分配、代謝及び排出に有利に影響する無毒性で
あるものを意味する。
塩”の用語は、薬学の化学者に明白な本発明の化合物の
塩及びエステル即ち該化合物の薬剤動力特性、美味性、
吸収性、分配、代謝及び排出に有利に影響する無毒性で
あるものを意味する。
また選択に重要である木質的でより実際的な他の因子は
、原材料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿
性及び得られたバルク薬剤の流動性である。本発明の化
合物は、カルボキシレートであることから、塩は、ベン
ザチン（ｂｅｎｚａｔｂｉｎｅ）、クロロプロ力イン、
コリン、ジェタノールアミン、メグルミン及びプロ力イ
ンのようなカチオンである。アルミニウム、カルシウム
、リチウム、マグネシウム及び亜鉛のような金属カチオ
ンは有効な選択である。アルカリ金属カチオンナトリウ
ム及びカリウムは特別に定義される。
、原材料の価格、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿
性及び得られたバルク薬剤の流動性である。本発明の化
合物は、カルボキシレートであることから、塩は、ベン
ザチン（ｂｅｎｚａｔｂｉｎｅ）、クロロプロ力イン、
コリン、ジェタノールアミン、メグルミン及びプロ力イ
ンのようなカチオンである。アルミニウム、カルシウム
、リチウム、マグネシウム及び亜鉛のような金属カチオ
ンは有効な選択である。アルカリ金属カチオンナトリウ
ム及びカリウムは特別に定義される。
“容易に除去できるカルボキシル保護基”なる用語はカ
ルボキシル基の酸性水素の位置にあり、酸基が全ての合
成の種々の段階で使用されるいかなる試薬とも反応する
ことを妨げる通常の置換基を意味する。かかるカルボキ
シル基の保護は、該カルボキシル基を含む望ましくない
競争の反応が起こるのを妨げるためにしばしば必要であ
る。従ってこれらの化合物の全てが中間体である。また
通常の保護置換基は選択的に除去できる。即ちカルバペ
ネム核及び側鎖で行なわれることになっている通常の操
作の過程では除去されないが他方カルバペネム核又はそ
゛の保護されない置換基の塩基性環構造を妨害するほど
厳しくない操作によって除去されると思われることを意
味する“容易に除去できるものでなければならない。
ルボキシル基の酸性水素の位置にあり、酸基が全ての合
成の種々の段階で使用されるいかなる試薬とも反応する
ことを妨げる通常の置換基を意味する。かかるカルボキ
シル基の保護は、該カルボキシル基を含む望ましくない
競争の反応が起こるのを妨げるためにしばしば必要であ
る。従ってこれらの化合物の全てが中間体である。また
通常の保護置換基は選択的に除去できる。即ちカルバペ
ネム核及び側鎖で行なわれることになっている通常の操
作の過程では除去されないが他方カルバペネム核又はそ
゛の保護されない置換基の塩基性環構造を妨害するほど
厳しくない操作によって除去されると思われることを意
味する“容易に除去できるものでなければならない。
式Ｉの好ましい化合物はＲがＨであり、Ｒ′はＨ，Ｆ又
はＣ１であるものである。
はＣ１であるものである。
本発明の化合物は、カルバペネム２位のピリジニウム基
に酸性置換基シアノスルファモイルメチルを有すること
が特徴である。酸性置換基は生理的条件のｐ＋＋でアニ
オンを生成し、第４級窒素核及びカルボキシレート基と
結合したこのアニオン部位は全体のアニオン双性イオン
である化合物に誘導する。この新規な特徴は、化合物の
生物学的特性に重要な改良であるＣＮＳ副作用の減少を
生じることが見い出されている。特定のシアノスルファ
モイル基は、更にグラム陽性及びグラム陰性菌の広いス
ペクトルに対して、特にプロテウス（ｐｒｏｔｅｕｓ）
及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、特
に重要な病院病原体（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｐａｔｈ
ｏｇｅｎｓ）に対して効力が増大した驚くべき重要な生
物学的特性を有することが見い出されている。
に酸性置換基シアノスルファモイルメチルを有すること
が特徴である。酸性置換基は生理的条件のｐ＋＋でアニ
オンを生成し、第４級窒素核及びカルボキシレート基と
結合したこのアニオン部位は全体のアニオン双性イオン
である化合物に誘導する。この新規な特徴は、化合物の
生物学的特性に重要な改良であるＣＮＳ副作用の減少を
生じることが見い出されている。特定のシアノスルファ
モイル基は、更にグラム陽性及びグラム陰性菌の広いス
ペクトルに対して、特にプロテウス（ｐｒｏｔｅｕｓ）
及びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、特
に重要な病院病原体（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｐａｔｈ
ｏｇｅｎｓ）に対して効力が増大した驚くべき重要な生
物学的特性を有することが見い出されている。
特に好ましい化合物は、ＲがＨ又はＣＨｚであり、構造
１ｂの化合物である。
１ｂの化合物である。
式Ｉの化合物はＹがＣ００Ｍであるアニオン双性イオン
塩 ｂ 又はＹがＣ００Ｍ以外である場合の内部（双性イオン）
塩を包含する。
塩 ｂ 又はＹがＣ００Ｍ以外である場合の内部（双性イオン）
塩を包含する。
Ｈｏｓは薬学的に使用し得るエステル、例えばピバロイ
ルオキシメチル、フタリジル、フタルイミドメチル、ア
セトキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピ
バロイルオキシエチル、４−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−５−イル−メチルである。
ルオキシメチル、フタリジル、フタルイミドメチル、ア
セトキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、ピ
バロイルオキシエチル、４−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−５−イル−メチルである。
式ｌの化合物は、以下に示される（５Ｒ，６Ｓ。
８Ｒ）又は（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、ＯＲ）立体化学を有す
る。
る。
本明細書で例示される多くの化合物に対してＲ置換基は
水素である。しかしながらこれはかかる化合物に対して
より容易な合成の結果である。しかしＲ＝水素の優先性
を証明するものではない。
水素である。しかしながらこれはかかる化合物に対して
より容易な合成の結果である。しかしＲ＝水素の優先性
を証明するものではない。
逆にＲ＝エステル化合物は、人に於てカルバペネム化合
物のラクタム加水分解に介在するデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ−ｒ）酵素、腎ジペプチダーゼに対して安定性
が大きく尿回収を著しく低下させることになることがし
ばしば見い出される。
物のラクタム加水分解に介在するデヒドロペプチダーゼ
（ＤＨＰ−ｒ）酵素、腎ジペプチダーゼに対して安定性
が大きく尿回収を著しく低下させることになることがし
ばしば見い出される。
本発明の化合物は、動物及びヒト患者の細菌感染症の治
療にそれ自体で及び薬学的に使用し得る塩及びエステル
形態で有用である。薬学組成物は、有効成分から薬学的
に使用し得る担体と組合わせて製造するのが便利である
。従って本発明は更に有効成分として本発明の新規なカ
ルバペネム化合物を利用する薬学組成物及び細菌感染症
の治療方法に関する。
療にそれ自体で及び薬学的に使用し得る塩及びエステル
形態で有用である。薬学組成物は、有効成分から薬学的
に使用し得る担体と組合わせて製造するのが便利である
。従って本発明は更に有効成分として本発明の新規なカ
ルバペネム化合物を利用する薬学組成物及び細菌感染症
の治療方法に関する。
上記で言及した薬学的に使用し得る塩は無毒性の酸付加
塩を包含する。式■化合物は、無機又は有機酸から誘導
される塩の形態で使用することができる。かかる塩には
以下の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩
、シクロベンクンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド
デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロ硫酸塩、・＼重硫酸塩、ヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウ
ンデカン酸塩、また塩基性窒素含有基は、メチル、エチ
ル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物の
ような低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル
、ジブチル及びシアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸
塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化
物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベ
ンジル及びフェネチル臭化物のようなアラルキルハロゲ
ン化物等の薬品で四級蒸化することができる。
塩を包含する。式■化合物は、無機又は有機酸から誘導
される塩の形態で使用することができる。かかる塩には
以下の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ
ギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩
、シクロベンクンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ド
デシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グル
コヘプタン酸塩、グリセロ硫酸塩、・＼重硫酸塩、ヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、乳酸
塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩
、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸
塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハ
ク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウ
ンデカン酸塩、また塩基性窒素含有基は、メチル、エチ
ル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物の
ような低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル
、ジブチル及びシアミル硫酸塩のようなジアルキル硫酸
塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化
物、臭化物及びヨウ化物のような長鎖ハロゲン化物、ベ
ンジル及びフェネチル臭化物のようなアラルキルハロゲ
ン化物等の薬品で四級蒸化することができる。
これによって水又は油溶性又は分散性生成物が得られる
。
。
本発明の新規なカルバペネム化合物の薬学的に使用し得
るエステルは薬剤の化学者に容易に明白であるようなも
のであり、例えば米国特許第４゜３０９．４３８号、第
９欄６１行から第１２欄５１行に詳細に記載されるもの
を包含し、この引例を本明細書中に引用する。かかる医
薬的に使用し得るエステルにはピバロイルオキシメチル
、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメト
キシメチルのような生理学的条件下で加水分解されるも
の及び米国特許第４，４７９，９４７号に詳細に記載さ
れるものを包含し、この引例を本明細書中に引用する。
るエステルは薬剤の化学者に容易に明白であるようなも
のであり、例えば米国特許第４゜３０９．４３８号、第
９欄６１行から第１２欄５１行に詳細に記載されるもの
を包含し、この引例を本明細書中に引用する。かかる医
薬的に使用し得るエステルにはピバロイルオキシメチル
、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメト
キシメチルのような生理学的条件下で加水分解されるも
の及び米国特許第４，４７９，９４７号に詳細に記載さ
れるものを包含し、この引例を本明細書中に引用する。
また本発明の新規なカルバペネム化合物はＹがＣ０ＯＲ
’ （Ｒ’は容易に除去できるカルボキシ保護基であ
る）である形態を取ることができる。かかる通常の保８
！基は、更に以下で記載される合成操作中でカルボキシ
ル基を保護しておおうために使用される既知のエステル
基からなる。これらの通常の保護基は容易に除去できる
即ち所望した場合、分子の残りの部分を開裂又は他の分
裂を起こさせない操作によって除去することができる。
’ （Ｒ’は容易に除去できるカルボキシ保護基であ
る）である形態を取ることができる。かかる通常の保８
！基は、更に以下で記載される合成操作中でカルボキシ
ル基を保護しておおうために使用される既知のエステル
基からなる。これらの通常の保護基は容易に除去できる
即ち所望した場合、分子の残りの部分を開裂又は他の分
裂を起こさせない操作によって除去することができる。
かかる操作は化学及び酵素加水分解、緩和な条件下化学
還元剤での処理及び接触水素添加を包含する。かかるエ
ステル保護基の具体例はヘンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリ
クロロエチル、トリメチルシリルのようなシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、０−ニト
ロベンジル、４ピリジルメチル及びメチル、エチル又は
ｔ−ブチルのようなＣＩ−Ｃｂアルキルを包含する。
還元剤での処理及び接触水素添加を包含する。かかるエ
ステル保護基の具体例はヘンズヒドリル、ｐ−ニトロベ
ンジル、２−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリ
クロロエチル、トリメチルシリルのようなシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、０−ニト
ロベンジル、４ピリジルメチル及びメチル、エチル又は
ｔ−ブチルのようなＣＩ−Ｃｂアルキルを包含する。
本発明の化合物は種々のダラム陽性及びダラム陰性菌に
対して有効な有益、抗菌剤であり、従ってヒト及び動物
薬に有用性がある。本発明の抗菌剤に感受性のある代表
的な病原体としては、以下の種々の種類を包含する。ス
タフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、ブ
ドウ球菌）、エンテロコツカス（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｅｕ
ｓ）エシェリキア、コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃ
ｏｌｉ大腸菌）、タレブシエラ（Ｋｌｅｂｉｓｅｌｌａ
）、エンテロバクタ−（ＥｎＬｅｒｏｂａｃｔｅｒ）
、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ） 、サルモネラ（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ） 、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）及びプロ
テウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ） ｅ本発明の抗菌剤は薬物と
しての有用性に限定されず、工業のあらゆる面で、例え
ば動物飼料への添加物として、食品の保存に、消毒剤に
及び細菌増殖の制御が望まれるその他の工業系で使用す
ることができる。具体的には医用及び歯科用器具上での
有害な細菌の増殖を破壊又は阻害するために０．１〜１
１００ｐｐの濃度範囲の液状組成物として、及び工業的
応用、例えば水性塗料及び製紙工場の白水中に於て有害
細菌の増殖を阻害するために殺菌剤として使用すること
ができる。
対して有効な有益、抗菌剤であり、従ってヒト及び動物
薬に有用性がある。本発明の抗菌剤に感受性のある代表
的な病原体としては、以下の種々の種類を包含する。ス
タフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、ブ
ドウ球菌）、エンテロコツカス（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｅｕ
ｓ）エシェリキア、コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃ
ｏｌｉ大腸菌）、タレブシエラ（Ｋｌｅｂｉｓｅｌｌａ
）、エンテロバクタ−（ＥｎＬｅｒｏｂａｃｔｅｒ）
、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ） 、サルモネラ（Ｓａ
ｌｍｏｎｅｌｌａ） 、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）及びプロ
テウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ） ｅ本発明の抗菌剤は薬物と
しての有用性に限定されず、工業のあらゆる面で、例え
ば動物飼料への添加物として、食品の保存に、消毒剤に
及び細菌増殖の制御が望まれるその他の工業系で使用す
ることができる。具体的には医用及び歯科用器具上での
有害な細菌の増殖を破壊又は阻害するために０．１〜１
１００ｐｐの濃度範囲の液状組成物として、及び工業的
応用、例えば水性塗料及び製紙工場の白水中に於て有害
細菌の増殖を阻害するために殺菌剤として使用すること
ができる。
本発明の化合物はあらゆる様々な薬学製剤として使用す
ることができる。カプセル、粉末、溶液又は懸濁液とし
て使用することができる。様々な手段で投与することが
でき、主な方法としては、局所又は注射（静脈又は筋肉
内）による非経口的投与を包含する。
ることができる。カプセル、粉末、溶液又は懸濁液とし
て使用することができる。様々な手段で投与することが
でき、主な方法としては、局所又は注射（静脈又は筋肉
内）による非経口的投与を包含する。
好ましい投与経路である注射用組成物は、アンプル又は
多数回投与用の容器の単位用量形態で調製することがで
きる。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液剤、液
剤又は乳剤のような形態を取ることができ、処方剤を含
むことができる。他方有効成分は、滅菌水のような適当
な賦形剤で投与時に再構成するために粉末形態にあるこ
とができる。局所適用は、軟膏、クリーム剤、ローショ
ン剤、塗布剤又は散剤として疎水性又は親水性基剤中に
処方することができる。
多数回投与用の容器の単位用量形態で調製することがで
きる。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液剤、液
剤又は乳剤のような形態を取ることができ、処方剤を含
むことができる。他方有効成分は、滅菌水のような適当
な賦形剤で投与時に再構成するために粉末形態にあるこ
とができる。局所適用は、軟膏、クリーム剤、ローショ
ン剤、塗布剤又は散剤として疎水性又は親水性基剤中に
処方することができる。
投与される用量は、治療される患者の症状及びサイズ並
びに投与経路や投与頻度に依存し、注射による非経口経
路が一般的な感染症に対して好適である。しかしながら
、このような事柄は抗菌剤業界でよく知られた治療の原
則に従う医師の基本的な裁量に任される。一般に日用量
は、１日に１回以上の治療で患者の体重１ ｋｇ当たり
有効成分約５〜６００■からなる。成人に対して好まし
い日用量は体重１ ｋｇ当たり有効成分約１０〜２４０
■の範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を
別にして正確な用量に影響する別の因子は選択される本
発明の化合物の分子量である。
びに投与経路や投与頻度に依存し、注射による非経口経
路が一般的な感染症に対して好適である。しかしながら
、このような事柄は抗菌剤業界でよく知られた治療の原
則に従う医師の基本的な裁量に任される。一般に日用量
は、１日に１回以上の治療で患者の体重１ ｋｇ当たり
有効成分約５〜６００■からなる。成人に対して好まし
い日用量は体重１ ｋｇ当たり有効成分約１０〜２４０
■の範囲にある。感染の種類及び治療を受ける個人差を
別にして正確な用量に影響する別の因子は選択される本
発明の化合物の分子量である。
液体又は固体にかかわらず、単位用量当たりヒトへの投
与用の組成物は、有効物質０．１〜９９％を含有するこ
とができ、好ましい範囲は約１０〜６０％である。組成
物は一般に有効成分約１５〜１５００曙を含有するが一
般に約２５０〜１０００■の範囲の用量を使用すること
が好ましい。非経口投与では、単位用量は、通常滅菌水
溶液に純粋な化合物■を溶かしたもの又は溶液用を意図
した可溶性粉末にある。
与用の組成物は、有効物質０．１〜９９％を含有するこ
とができ、好ましい範囲は約１０〜６０％である。組成
物は一般に有効成分約１５〜１５００曙を含有するが一
般に約２５０〜１０００■の範囲の用量を使用すること
が好ましい。非経口投与では、単位用量は、通常滅菌水
溶液に純粋な化合物■を溶かしたもの又は溶液用を意図
した可溶性粉末にある。
式Ｉ抗菌剤化合物の好ましい投与方法は、静脈内注入静
脈内ポラス又は筋肉的注射による非経口である。
脈内ポラス又は筋肉的注射による非経口である。
成人に対して、体重１ ｋｇ当たり式■抗菌剤化合物５
〜５０曙を１日２．３又は４回投与することが好ましい
。好ましい用量は、式■抗菌剤２５０〜１０００■で１
日２回（ｂ、ｉ、ｄ、）、３回（ｔ、ｉ、ｄ、）又は４
回（ｑ、 ｔ、 ｃｔ、 ）投与される。更に詳細
には、軽度の感染症特に尿路感染症に対しては、服用量
２５０ｍｇｔ、ｔ、ａ、又はｑ、ｉ、ｄ、が勧められる
。非常に感受性のあるグラム陽性及びグラム陰性菌に対
する中度の感染症に対しては、服用量５００■ｔ、ｉ、
ｄ、又はｑ、ｉ、ｄ、が勧められる。抗生物質に感受性
のある上限にある菌に対する重度の生命に危険のある感
染症に対しては、服用量１００１００Ｏ，ｉ。
〜５０曙を１日２．３又は４回投与することが好ましい
。好ましい用量は、式■抗菌剤２５０〜１０００■で１
日２回（ｂ、ｉ、ｄ、）、３回（ｔ、ｉ、ｄ、）又は４
回（ｑ、 ｔ、 ｃｔ、 ）投与される。更に詳細
には、軽度の感染症特に尿路感染症に対しては、服用量
２５０ｍｇｔ、ｔ、ａ、又はｑ、ｉ、ｄ、が勧められる
。非常に感受性のあるグラム陽性及びグラム陰性菌に対
する中度の感染症に対しては、服用量５００■ｔ、ｉ、
ｄ、又はｑ、ｉ、ｄ、が勧められる。抗生物質に感受性
のある上限にある菌に対する重度の生命に危険のある感
染症に対しては、服用量１００１００Ｏ，ｉ。
ｄ、又はｑ、ｔ、ａ、が勧められる。
子供に対しては、体重１ ｋｇ当たり５〜２５■の服用
量が１日２，３又は４回投与されるのが好ましく、通常
服用量ｌＯ■／ｋｇｔ、ｔ、 ｃｔ、又はｑ。
量が１日２，３又は４回投与されるのが好ましく、通常
服用量ｌＯ■／ｋｇｔ、ｔ、 ｃｔ、又はｑ。
ｉ、ｄ、が勧められる。
式Ｉの抗菌剤化合物はカルバペネム類又は１−カルバブ
チアペネム類として既知の広範囲のクラスのものである
。これらのカルバペネム類のある種は、デヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ）として既知の腎酵素による攻撃に対し
て感受性がある。この攻撃又は崩壊はカルバペネム抗菌
剤の効力を低下させてしまう。ＤＨＰ阻害剤及びカルバ
ペネム抗菌剤との使用は、先行技術に開示される（１９
７９年７月２４日に出願された欧州特許出願１７９１０
２６１ｂ、４号（特許番号第００１０５７３号）、１９
７９年７月２４日に出願された同第７９１．０２６１５
．６号（特許番号第０００７６１／Ｉ号）及び１９８２
年８月９日に出願された同第８２１０７１７４．３号（
公告番号第００７２０１４号）参照〕。
チアペネム類として既知の広範囲のクラスのものである
。これらのカルバペネム類のある種は、デヒドロペプチ
ダーゼ（ＤＨＰ）として既知の腎酵素による攻撃に対し
て感受性がある。この攻撃又は崩壊はカルバペネム抗菌
剤の効力を低下させてしまう。ＤＨＰ阻害剤及びカルバ
ペネム抗菌剤との使用は、先行技術に開示される（１９
７９年７月２４日に出願された欧州特許出願１７９１０
２６１ｂ、４号（特許番号第００１０５７３号）、１９
７９年７月２４日に出願された同第７９１．０２６１５
．６号（特許番号第０００７６１／Ｉ号）及び１９８２
年８月９日に出願された同第８２１０７１７４．３号（
公告番号第００７２０１４号）参照〕。
ＤＨＰ阻害が望まれるか又は必要とする場合、本発明の
化合物は、前述の特許及び公表された出願に記載された
適当なりＨＰ阻害剤と併用又は使用することができる。
化合物は、前述の特許及び公表された出願に記載された
適当なりＨＰ阻害剤と併用又は使用することができる。
従って引用した欧州特許出願が１）本発明のカルバペネ
ム類のＤＨＰ惑受性を定量する操作を定義する点及び２
）適当な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示する点
でこれらを本明細書中に引用する。併用組成物中式Ｉ化
合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：ｌである
。好ましいＤＨＰ阻害剤は、？−（Ｌ−２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−（２゜２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）２−ヘプテン酸又はその
有用な塩である。
ム類のＤＨＰ惑受性を定量する操作を定義する点及び２
）適当な阻害剤、併用組成物及び治療方法を開示する点
でこれらを本明細書中に引用する。併用組成物中式Ｉ化
合物：ＤＨＰ阻害剤の好ましい重量比は約１：ｌである
。好ましいＤＨＰ阻害剤は、？−（Ｌ−２−アミノ−２
−カルボキシエチルチオ）−２−（２゜２−ジメチルシ
クロプロパンカルボキサミド）２−ヘプテン酸又はその
有用な塩である。
これらの併用組成物及び用途は本発明のもう一つの実施
態様である。
態様である。
式Ｉの化合物は、あらゆる便利な方法によって製造する
ことができる。
ことができる。
かかる方法の１つは以下の反応等式によって例示される
。
。
〔式中ＲＯは（−）又はＨ以外であり、容易に除去でき
るカルボキシル保護基例えばｐ−Ｎｏ、ベンジル又はア
リルである。
るカルボキシル保護基例えばｐ−Ｎｏ、ベンジル又はア
リルである。
Ｘは０Ｐ（０）（Ｏφ）２
Ｏ３０２ＣＦ３ 、５（０）Ｒ“（Ｒ”ばＣ１１ｚ １
Ｃ１ｈＣＨｚ 。
Ｃ１ｈＣＨｚ 。
ＣＩｈＣＩＩ□ＮｌＩＣ（０） ＣＩｌ ：１等である
）のような脱離基である。〕 工程条件は一般に先行技術で利用できるものである。従
って側鎖付加反応は、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又
はＮ−エチルピロリジノンのような溶媒中でＮ、Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は４−
ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下反応物を
溶解する水を添加して又は添加させずに一４０〜２５℃
の温度で５分から１０時間行なわれる。Ｒｏがｐニトロ
ベンジルである脱閉塞反応は通常テトラヒドロフラン、
エタノール、ｎ−ブタノール、２−アミルアルコール又
は酢酸エチルのような併用溶媒及びｐＨ６，８〜７．０
水性緩衝液を含む水性溶媒系で行なわれる。適当な緩衝
液はリン酸塩緩衝液及びＮ−メチルモルフォリン又はモ
ルフォリノプロパンスルホン酸のような非求核アミンか
ら誘導される緩衝液を包含する。反応は１０％パラジウ
ム／炭素又は２０％水酸化パラジウム／炭素のような触
媒の存在下１〜１００水素圧下０〜４０℃で０．５〜５
時間で行なわれる。最終止成物は、イオン交換クロマト
グラフィ及び／又は逆相クロマトグラフィ、排除クロマ
トグラフィ又はこれらの手法の組合わせによって精製さ
れる。薬学的に使用し得るエステルの最終生成物が望ま
れる場合、脱閉塞工程は省略され、適当なＲ０基は出発
物質に組入れられる。
）のような脱離基である。〕 工程条件は一般に先行技術で利用できるものである。従
って側鎖付加反応は、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又
はＮ−エチルピロリジノンのような溶媒中でＮ、Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は４−
ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下反応物を
溶解する水を添加して又は添加させずに一４０〜２５℃
の温度で５分から１０時間行なわれる。Ｒｏがｐニトロ
ベンジルである脱閉塞反応は通常テトラヒドロフラン、
エタノール、ｎ−ブタノール、２−アミルアルコール又
は酢酸エチルのような併用溶媒及びｐＨ６，８〜７．０
水性緩衝液を含む水性溶媒系で行なわれる。適当な緩衝
液はリン酸塩緩衝液及びＮ−メチルモルフォリン又はモ
ルフォリノプロパンスルホン酸のような非求核アミンか
ら誘導される緩衝液を包含する。反応は１０％パラジウ
ム／炭素又は２０％水酸化パラジウム／炭素のような触
媒の存在下１〜１００水素圧下０〜４０℃で０．５〜５
時間で行なわれる。最終止成物は、イオン交換クロマト
グラフィ及び／又は逆相クロマトグラフィ、排除クロマ
トグラフィ又はこれらの手法の組合わせによって精製さ
れる。薬学的に使用し得るエステルの最終生成物が望ま
れる場合、脱閉塞工程は省略され、適当なＲ０基は出発
物質に組入れられる。
式Ｉ化合物を製造する第２の方法は、以下の反応等式に
よって例示される。
よって例示される。
（Ｘは、
Ｃｊｌ！。
Ｂｒ＋
■。
ＯＳＯ，ＣＨ３
＝〇ＳＯ□Ｃｈ等の脱離基であり
ＲＯは上述した通りである。）
更に工程条件は先行技術で利用できるものである。
式！化合物を製造する第３の方法は以下の等式で例示さ
れる。
れる。
（Ｒ’及びＸは前で定義した通りであり、Ｘ′はＣ１、
Ｂｒ、 Ｉ、 ０ＳＯ２Ｃ１ｈＯ５ＯｔＣＦｓ等の脱離
基である。） 更に工程条件は先行技術で利用できるものである。
Ｂｒ、 Ｉ、 ０ＳＯ２Ｃ１ｈＯ５ＯｔＣＦｓ等の脱離
基である。） 更に工程条件は先行技術で利用できるものである。
以下は、式Ｉの化合物の製造方法を例示する実施例であ
る。実施例１及び２は中間体及び最終生成物の物理的デ
ータを添えると共に実験の完全な詳細を包含する。実施
例３及び４の最終生成物に誘導する化学的作用は実施例
１及び２と同様の操作を利用し、最終生成物の物理的デ
ータと共に要約の形で示される。実施例５の化合物は実
施例１〜４と同様の方法によって製造される。
る。実施例１及び２は中間体及び最終生成物の物理的デ
ータを添えると共に実験の完全な詳細を包含する。実施
例３及び４の最終生成物に誘導する化学的作用は実施例
１及び２と同様の操作を利用し、最終生成物の物理的デ
ータと共に要約の形で示される。実施例５の化合物は実
施例１〜４と同様の方法によって製造される。
温度は特にことわらない限り℃で示される。カルバペネ
ム生成物のＵＶデータは通常二環β−ラクタム−チェノ
エーテル発色団をヒドロキシアミン（ＮＨ２ＯＨ）で消
失する結果を包含する。この結果は、消失されないλ。
ム生成物のＵＶデータは通常二環β−ラクタム−チェノ
エーテル発色団をヒドロキシアミン（ＮＨ２ＯＨ）で消
失する結果を包含する。この結果は、消失されないλ。
８の消失％として又は、消失されない曲線からＮＨ，Ｏ
１１処理曲線を引くことによって定量した消失された発
色団の２１１１１Ｍ及びモル吸収能として表わされる。
１１処理曲線を引くことによって定量した消失された発
色団の２１１１１Ｍ及びモル吸収能として表わされる。
最終生成物は通常ダウエックス５０Ｗ（ナトリウム型）
樹脂のカラムによるクロマトグラフィ次に逆相シリカゲ
ルプレート（ＲＰＳ）によるクロマトグラフィによって
精製される。別の精製操作はポリスチレン中性樹脂ＸＡ
Ｄ−２又はＳＰ ２０７ （臭素化ポリスチレン）によ
るクロマトグラフィ又はＲＰ Ｓクロマトグラフィ単独
を包含する。粗精及びクロマトグラフィ処理生成物の収
率はほとんどの場合、１００％純生成純生対物て仮定し
たＮＩ！２０１１消失モル吸収能９５００を使用した適
当な溶液のＵＶ分析に基づく。
樹脂のカラムによるクロマトグラフィ次に逆相シリカゲ
ルプレート（ＲＰＳ）によるクロマトグラフィによって
精製される。別の精製操作はポリスチレン中性樹脂ＸＡ
Ｄ−２又はＳＰ ２０７ （臭素化ポリスチレン）によ
るクロマトグラフィ又はＲＰ Ｓクロマトグラフィ単独
を包含する。粗精及びクロマトグラフィ処理生成物の収
率はほとんどの場合、１００％純生成純生対物て仮定し
たＮＩ！２０１１消失モル吸収能９５００を使用した適
当な溶液のＵＶ分析に基づく。
以下の略語は、実施例及び添えられている図式で使用さ
れる。
れる。
ＡＣ＝ アセチル
ｉＡｍ ＝ イソアミル
Ｂｕ ＝ ブチル
ＤＭＭｅＣＮ、Ｎ−ジメチＪレアセトアミドＤＭＦ＝Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ −エチル ＥｔＯＡＣ＝ 酢酸エチル ＬＤＡ −リチウムジイソプロピルアミド門ｅ ＝ メ
チル ＭｅＣＮ−アセトニトリル 門Ｓ ； メタンスルホニル ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｐｈ又はφ フェニル ＰＮＢ−ｐ−ニトロベンジル ｉＰｒ ＝ イソプロピル ＴＨＦ−テトラヒドロフラン Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル実遣朋す す一トリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−シアノ）ス
ルファモイラトメチル］〜１−ピリジニウム］エチルチ
オ］カルバペン−２−エム−３−カルポキシレート 以下は詳細な操作及び物理的データである。
、Ｎ−ジメチルホルムアミドＥｔ −エチル ＥｔＯＡＣ＝ 酢酸エチル ＬＤＡ −リチウムジイソプロピルアミド門ｅ ＝ メ
チル ＭｅＣＮ−アセトニトリル 門Ｓ ； メタンスルホニル ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド Ｐｈ又はφ フェニル ＰＮＢ−ｐ−ニトロベンジル ｉＰｒ ＝ イソプロピル ＴＨＦ−テトラヒドロフラン Ｔｓ ＝ ｐ−トルエンスルホニル実遣朋す す一トリウム（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−シアノ）ス
ルファモイラトメチル］〜１−ピリジニウム］エチルチ
オ］カルバペン−２−エム−３−カルポキシレート 以下は詳細な操作及び物理的データである。
６０℃に加熱した水（１，２β）中皿硫酸ナトリウム（
５００ｏｗ、 ３．９７モル）の攪拌溶液に水（３０
０ｍＪり中温化４−ピコリル塩酸塩（３００ｇ、１．８
３モル）の溶液を１時間添加した。得られた溶液を更に
１時間９５℃に加熱した後冷却し、濃ＩＩｃｊ！ （３
７５ｔｒ＋β）を徐々に添加することによって過剰の亜
硫酸ナトリウムを分解した。この溶液を湿ったケークに
濃縮し、エタノール（５００Ｉｌｌ）を添加した。固形
物を集め、追加のエタノール（３００ｍｊ２）で洗浄し
た。一部乾燥したケークを濃ＨＣｊ！ （３５０ｍｌ
） に懸濁させ、ＮａＣｌｔを濾別し、更に濃１１ｃＩ
！（１００ｍｌ）で洗浄した。
５００ｏｗ、 ３．９７モル）の攪拌溶液に水（３０
０ｍＪり中温化４−ピコリル塩酸塩（３００ｇ、１．８
３モル）の溶液を１時間添加した。得られた溶液を更に
１時間９５℃に加熱した後冷却し、濃ＩＩｃｊ！ （３
７５ｔｒ＋β）を徐々に添加することによって過剰の亜
硫酸ナトリウムを分解した。この溶液を湿ったケークに
濃縮し、エタノール（５００Ｉｌｌ）を添加した。固形
物を集め、追加のエタノール（３００ｍｊ２）で洗浄し
た。一部乾燥したケークを濃ＨＣｊ！ （３５０ｍｌ
） に懸濁させ、ＮａＣｌｔを濾別し、更に濃１１ｃＩ
！（１００ｍｌ）で洗浄した。
合わせた濾液にエタノール（１，！Ｍりを徐々に添加し
て生成物を結晶化させた。０℃で２時間熟成した後、生
成物を集め、エタノール（２００ｍｊりで洗浄し、乾燥
して白色固形物を得た（２３５ ｇ。
て生成物を結晶化させた。０℃で２時間熟成した後、生
成物を集め、エタノール（２００ｍｊりで洗浄し、乾燥
して白色固形物を得た（２３５ ｇ。
収率７４％）。生成物の２００ ＭＨｚ ＮＭＲスペク
トルは、約６％の二量体の不純物塩化１−（４−ピリジ
ルメチル）−４−（スルホメチル）ピリジニウムを示し
た。
トルは、約６％の二量体の不純物塩化１−（４−ピリジ
ルメチル）−４−（スルホメチル）ピリジニウムを示し
た。
トリフルオロメタンスルホン酸（１００ｇ。
０．６７モル）をオキシ塩化リン（３００ｍＩり中４−
ピリジルメタンスルホン酸（１０３ｇ、０．６モル）の
懸濁液に速かに添加した。ピリジルメタンスルホン酸を
溶解し、トリフレート塩として再沈殿した。得られた懸
濁液を氷で３０分間冷却させた後五塩化リン（１３９ｇ
、０．６７モル）を分けて１０分間処理した。混合液を
室温に３０分にわたって暖めておき、次に１．５時間に
わたって注意して加熱還流し、その間大量のガスが発生
した。
ピリジルメタンスルホン酸（１０３ｇ、０．６モル）の
懸濁液に速かに添加した。ピリジルメタンスルホン酸を
溶解し、トリフレート塩として再沈殿した。得られた懸
濁液を氷で３０分間冷却させた後五塩化リン（１３９ｇ
、０．６７モル）を分けて１０分間処理した。混合液を
室温に３０分にわたって暖めておき、次に１．５時間に
わたって注意して加熱還流し、その間大量のガスが発生
した。
１時間還流した後、ポット温度を８０’ｃ以下に維持し
ながら真空下で過剰のオキシ塩化リンを留去した。残留
固形物をアセトニトリル（２００ｍｆｆ）に溶解し、濾
過し、エーテル（４００ｍ＃）を漸次加えることにより
結晶化させた。生成物を濾過により回収しエーテル洗浄
して白色固形物を生成した（１７０ ｇ、 ８４％）
。
ながら真空下で過剰のオキシ塩化リンを留去した。残留
固形物をアセトニトリル（２００ｍｆｆ）に溶解し、濾
過し、エーテル（４００ｍ＃）を漸次加えることにより
結晶化させた。生成物を濾過により回収しエーテル洗浄
して白色固形物を生成した（１７０ ｇ、 ８４％）
。
＋ｎｐ １１６−１１８℃。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ） ６２．５１ （ＣＨ３ＣＮ）
、 ６．０５ （ｓ、 ＣｔｌｚＳｏｔ）、 ８．７９
（ｄ、 ＪＰ６．３ Ｈｚ、 ８３．８５）、 ９
．３９（ｄ、 Ｊ＝６．３Ｈｚ 、 Ｈ２，Ｈ６） 。
、 ６．０５ （ｓ、 ＣｔｌｚＳｏｔ）、 ８．７９
（ｄ、 ＪＰ６．３ Ｈｚ、 ８３．８５）、 ９
．３９（ｄ、 Ｊ＝６．３Ｈｚ 、 Ｈ２，Ｈ６） 。
機械的攪拌器、乾燥管及び２個の滴下漏斗を備えた２１
の３フロフラスコ中で無水シアナミド（３２ｇ、０．７
６モル）をアセトニトリル（６００１０に溶解した。こ
の溶液をドライアイスを加えることにより一２０℃に維
持した１：１のエタノール−水浴中で冷却した。アセト
ニトリル（７０１１Ｉβ）中ピリジン（５７ｇ、０．７
２モル）の溶液及びアセトニトリル（２００ｎｊり生塩
化４−ピリジルメタンスルホニルトリフレート（１３０
ｇ。
の３フロフラスコ中で無水シアナミド（３２ｇ、０．７
６モル）をアセトニトリル（６００１０に溶解した。こ
の溶液をドライアイスを加えることにより一２０℃に維
持した１：１のエタノール−水浴中で冷却した。アセト
ニトリル（７０１１Ｉβ）中ピリジン（５７ｇ、０．７
２モル）の溶液及びアセトニトリル（２００ｎｊり生塩
化４−ピリジルメタンスルホニルトリフレート（１３０
ｇ。
０．３８モル）の溶液を同時に両方の溶液の添加が３時
間で完了するような速度で添加した。得られた懸濁液を
一１０℃で１時間攪拌した後、濾過し、固体骨を冷却ア
セトニトリル（５０ｍβ）で洗浄した。固形分を水冷却
水（１００ｍｌ）に添加することにより再結晶させた。
間で完了するような速度で添加した。得られた懸濁液を
一１０℃で１時間攪拌した後、濾過し、固体骨を冷却ア
セトニトリル（５０ｍβ）で洗浄した。固形分を水冷却
水（１００ｍｌ）に添加することにより再結晶させた。
生成物を濾別し、氷水（１００ｍｌ）で洗浄して薄黄色
固形物を得た（４９．５ｇ）。母液を一晩して更に生成
物を得た（５ｇ、全収率７３％）。
固形物を得た（４９．５ｇ）。母液を一晩して更に生成
物を得た（５ｇ、全収率７３％）。
＋１１１） ＞ ２５０℃（分解）。
ＩＲ（ヌジョール） ２１６５ｃ＋ａ−’ＮＭＲ（０２
０＋ ＮａＨＣＯ３） δ４．２８ （ｓ、 ｃｎ
ｚｓＯｚ）。
０＋ ＮａＨＣＯ３） δ４．２８ （ｓ、 ｃｎ
ｚｓＯｚ）。
４．７１ （８０口） ７．４９ （ｄ、 Ｊ
＝６．１ Ｈｚ、、 Ｈ３，Ｈ５）、 ８．５０
（ｄ、 Ｊ＝６．１ Ｈｚ、 １１２．１１６）。
＝６．１ Ｈｚ、、 Ｈ３，Ｈ５）、 ８．５０
（ｄ、 Ｊ＝６．１ Ｈｚ、 １１２．１１６）。
微量分析：計算値Ｃ，４２，６３； Ｈ，３，５８；
Ｎ、 ２１．３１ ； 実測値Ｃ，４２，６３；
１１．３．６８ ＦＮ、２１．１４゜ ユＪ４ 水酸化１− ［２−（アセチルチオ）エチルコー４−［
（Ｎ−シアノ）スルファモイルメチル］ピリジニウム アセトニトリル（５００ｍ！り中入−シアノ４−ピリジ
ルメタンスルホンアミド（５１，７ｇ。
Ｎ、 ２１．３１ ； 実測値Ｃ，４２，６３；
１１．３．６８ ＦＮ、２１．１４゜ ユＪ４ 水酸化１− ［２−（アセチルチオ）エチルコー４−［
（Ｎ−シアノ）スルファモイルメチル］ピリジニウム アセトニトリル（５００ｍ！り中入−シアノ４−ピリジ
ルメタンスルホンアミド（５１，７ｇ。
０．２６モル）、２−ブロモエチルチオールアセテート
（９５，８ｇ＋ ０．５２モル）及びＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（４０，８ｇ、 ０．３２モル
）の溶液を８０℃で２４時間加熱した。得られた懸濁液
を濾過し、沈殿をアセトニトリル＜５００ｍｐ）で洗浄
して生成物を薄黄色固形物として生成した（３９．５ｇ
）。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１００ｎ＋
ｊりでスラリーにして濾過後追加生成物を得た（２．８
ｇ）。濾液を再蒸発させ残渣を水（２００ｍｊ２）に溶
解し、５Ｘ３０ｃｍダウエックス５０Ｗ−Ｘ４カラム（
ナトリウム形態、２００〜４００メソシユ）に通用した
。カラムを水＜１．２１）で溶離し、溶出液を室温に於
て活性炭で処理し、濾過し、１００ｍ１に蒸発させた。
（９５，８ｇ＋ ０．５２モル）及びＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（４０，８ｇ、 ０．３２モル
）の溶液を８０℃で２４時間加熱した。得られた懸濁液
を濾過し、沈殿をアセトニトリル＜５００ｍｐ）で洗浄
して生成物を薄黄色固形物として生成した（３９．５ｇ
）。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン（１００ｎ＋
ｊりでスラリーにして濾過後追加生成物を得た（２．８
ｇ）。濾液を再蒸発させ残渣を水（２００ｍｊ２）に溶
解し、５Ｘ３０ｃｍダウエックス５０Ｗ−Ｘ４カラム（
ナトリウム形態、２００〜４００メソシユ）に通用した
。カラムを水＜１．２１）で溶離し、溶出液を室温に於
て活性炭で処理し、濾過し、１００ｍ１に蒸発させた。
得られたスラリーを氷で冷却し、生成物（７，５ｇ）を
濾過で回収した。生成物の全収量は４．９．８ｇ（６３
，５％）であった。
濾過で回収した。生成物の全収量は４．９．８ｇ（６３
，５％）であった。
ｍｐ ２１５℃（分解）
ＩＲ（ヌジョール） ２１６５．１６４５ｃｍＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄａ） δ２．３１ （ｓ、 ５ＣＯＣｔ
１３） 、 ２．５１（ＤＭＳＯ−ｄｓ）、 ３．２
８ （ｔ、 Ｊ＝６．Ｏｆｉｚ、 ５ＧＨｚ）、 ４．
５７（ｓ。
ＤＭＳＯ−ｄａ） δ２．３１ （ｓ、 ５ＣＯＣｔ
１３） 、 ２．５１（ＤＭＳＯ−ｄｓ）、 ３．２
８ （ｔ、 Ｊ＝６．Ｏｆｉｚ、 ５ＧＨｚ）、 ４．
５７（ｓ。
Ｃｌ１ｚＳＯｚ）、 ４．７５ （ｔ、 Ｊ＝６．０
Ｈｚ、 （ＪＩｚＮ）、 ８．１０ （ｄ。
Ｈｚ、 （ＪＩｚＮ）、 ８．１０ （ｄ。
Ｊ＝６．Ｏｆｉｚ、 Ｈ３，ｌ１５Ｌ ９．０１ （ｄ
、 Ｊ＝６．ＯＦｉｚ、 １１２． Ｉ（６）。
、 Ｊ＝６．ＯＦｉｚ、 １１２． Ｉ（６）。
ＵＶ （Ｈ，０） λ−、Ｘ２６０ （ｇ６．７０
０）、 ２３０（ε１１，０００）ｎｍ。
０）、 ２３０（ε１１，０００）ｎｍ。
微量分析；計算値Ｃ，４４，１３； ＩＬ ４．３８：
Ｎ、 １４．０４； ｓ、 ２１．４２；実測値Ｃ，
４３，９６；＋＋、 ４．４０ ；Ｎ、 １．４．０
９； ｓ＋ ２１．４７゜工程ｊ 水酸化１−［２−メルカプトエチルコー４［（Ｎ−シア
ノ）スルファモイルメチル］ピリジニウム 工程４ＯＮ−アセチルチオエチルピリジニウム誘導体（
４２，７ｇ、 ０．１４モル）を窒素でパージしておい
た１０％水酸化アンモニウム攪拌水溶液（４５０ｍｌ）
に添加した。この溶液が清澄になった直後真空下で油状
物質に蒸発させた。この物質を水（５００ｍｆ）で希釈
し、接種し、１５０ｒａｌ！に再蒸発させた。得られた
結晶性スラリーを氷で３０分間冷却した後、濾過し、ケ
ークを冷水で洗浄して生成物をオフホワイトの固形物と
して生成した（３４ｇ、９４％）。
Ｎ、 １４．０４； ｓ、 ２１．４２；実測値Ｃ，
４３，９６；＋＋、 ４．４０ ；Ｎ、 １．４．０
９； ｓ＋ ２１．４７゜工程ｊ 水酸化１−［２−メルカプトエチルコー４［（Ｎ−シア
ノ）スルファモイルメチル］ピリジニウム 工程４ＯＮ−アセチルチオエチルピリジニウム誘導体（
４２，７ｇ、 ０．１４モル）を窒素でパージしておい
た１０％水酸化アンモニウム攪拌水溶液（４５０ｍｌ）
に添加した。この溶液が清澄になった直後真空下で油状
物質に蒸発させた。この物質を水（５００ｍｆ）で希釈
し、接種し、１５０ｒａｌ！に再蒸発させた。得られた
結晶性スラリーを氷で３０分間冷却した後、濾過し、ケ
ークを冷水で洗浄して生成物をオフホワイトの固形物と
して生成した（３４ｇ、９４％）。
ｍｐ １２４−１２７℃（風解（ｅｆｆ））。
ＪＲ（ヌジョール） ２１６５ｃｍ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６２．５１ （ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ）、 ２．７１ （ｔ。
ｓ）、 ２．７１ （ｔ。
Ｃ）ＩｚＳり、３．１２（ｄｔ、 Ｃ）ＩｇＳＨ）１４
．５８ （ＳＩＣＩＩｚＳＯｚ）。
．５８ （ＳＩＣＩＩｚＳＯｚ）。
４．７１ （ｔ、 ＣＨ２Ｘ）、８．１３ （ｄ、 Ｊ
＝６．１ １１ｚ、 Ｈ３，１１５）。
＝６．１ １１ｚ、 Ｈ３，１１５）。
９．００ （ｄ、 Ｊ＝６．１ Ｈｚ、 １１２．１
１６）。
１６）。
工程玉
ｐ−ニトロベンジル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１（Ｒ）
〜ヒドロキシェチルコ −２− ［２−［４−［（Ｎ−
シアン）スルファモイラトメチルフー１−ピリジニウム
コニチルチオ］カルバベン−２エム−３−カルボキシレ
ート ＤＭＦ （３００ｍｌ＞中ｐ−ニトロ・ベンジル（５Ｒ
，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホノ）オキシ−６−［
１（Ｒ）−ヒドロキシエチルコヵルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（７５，４ｇ、０．１３モル）及
び工程５のメルカプタン（３０，９ｇ、 ０．１．２
モル）の懸濁液を窒素雰囲気下で一１５℃に冷却した。
〜ヒドロキシェチルコ −２− ［２−［４−［（Ｎ−
シアン）スルファモイラトメチルフー１−ピリジニウム
コニチルチオ］カルバベン−２エム−３−カルボキシレ
ート ＤＭＦ （３００ｍｌ＞中ｐ−ニトロ・ベンジル（５Ｒ
，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホノ）オキシ−６−［
１（Ｒ）−ヒドロキシエチルコヵルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（７５，４ｇ、０．１３モル）及
び工程５のメルカプタン（３０，９ｇ、 ０．１．２
モル）の懸濁液を窒素雰囲気下で一１５℃に冷却した。
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６，８ｇ、
０．１３モル）を攪拌溶液に２０分間注射器により添
加した。更に４０分後ＤＭＦを一部蒸発させ（２００ｍ
ｌ）、エタノール（ｌｊｌ’）を徐々に加えた。室温で
３０分間攪拌した後、沈殿を濾過し、エタノール（２０
０＋１ｌｌ）で洗浄した。得られた無定形固形物をアセ
トニトリル（６００ｍＡ）と水（３０ｍ＃）の攪拌溶液
に１時間にわたって少量ずつ加えることによって結晶化
したく注、１５ｇを添加した後この溶液を前述の操作か
ら導いた微粉生成物１ｇを接種した）。得られた混合物
を室温で３０分間、水浴中で１時間攪拌した後、濾過し
、ケークを９５％アセトニトリルで洗浄して生成物をク
リーム色の粉末として得た（６３．１ｇ、８５％）。こ
の物質はＮＭＲによって１％モルのアセトニトリルを含
む溶媒和物であることが見い出された。
０．１３モル）を攪拌溶液に２０分間注射器により添
加した。更に４０分後ＤＭＦを一部蒸発させ（２００ｍ
ｌ）、エタノール（ｌｊｌ’）を徐々に加えた。室温で
３０分間攪拌した後、沈殿を濾過し、エタノール（２０
０＋１ｌｌ）で洗浄した。得られた無定形固形物をアセ
トニトリル（６００ｍＡ）と水（３０ｍ＃）の攪拌溶液
に１時間にわたって少量ずつ加えることによって結晶化
したく注、１５ｇを添加した後この溶液を前述の操作か
ら導いた微粉生成物１ｇを接種した）。得られた混合物
を室温で３０分間、水浴中で１時間攪拌した後、濾過し
、ケークを９５％アセトニトリルで洗浄して生成物をク
リーム色の粉末として得た（６３．１ｇ、８５％）。こ
の物質はＮＭＲによって１％モルのアセトニトリルを含
む溶媒和物であることが見い出された。
ｍｐ １４０−１４５℃（分解）。
ＩＲ（ヌジョール） ２１６５．１７７５ｃｍ−’ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ１．２３ （ｄ、 ＣＨ３
ＣｆＯＨ＋）、 ２．０６（ｓ、 Ｃ１１３ＣＮ）、
２．４９ （ＤＭＳＯ−ｄｓ）、 ３．２−３．６ （
ｍ、カルバペネムｃｎｚ）、 ３．４０ （ｄｄ、 Ｈ
６）、 ３．５４ （ｔ、 ５Ｃ）Ｉｚ）。
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ） δ１．２３ （ｄ、 ＣＨ３
ＣｆＯＨ＋）、 ２．０６（ｓ、 Ｃ１１３ＣＮ）、
２．４９ （ＤＭＳＯ−ｄｓ）、 ３．２−３．６ （
ｍ、カルバペネムｃｎｚ）、 ３．４０ （ｄｄ、 Ｈ
６）、 ３．５４ （ｔ、 ５Ｃ）Ｉｚ）。
３．９７ （ｍ、 ＣＨ３Ｃｆ１ＯＨ）、 ４．１９
（ｍ、 １１５）、 ４．５７ （ｓ。
（ｍ、 １１５）、 ４．５７ （ｓ。
ｃｕｚｓｏ□）、 ４．８３ （ｔ、 ＣＨＪ）、 ５
．１３ （ｄ、 ＯＨ）、 ５．３７（ＡＢｑ、 ｃｕ
ｚＡｒ）、７．６９ 及び８．２３ （２本のｄ。
．１３ （ｄ、 ＯＨ）、 ５．３７（ＡＢｑ、 ｃｕ
ｚＡｒ）、７．６９ 及び８．２３ （２本のｄ。
Ａｒｔｌ） 、 ８．１３ （ｄ、 ピリジルＨ３，
Ｈ５）、 ９．０３ （ｄ。
Ｈ５）、 ９．０３ （ｄ。
ピリジル８２．１１６）。
工払エ
ナトリウム（５Ｒ，６３）−６−［１（Ｒ）−ヒドロキ
シエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−シアノ）スル
ファモイラトメチル］−１−ピリジニウム〕エチルチオ
］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 工程６のエステル（１２，３ｇ、 ０．０２モル）を
乳鉢でブタノールの一部とすりつぶした後、残りのブタ
ノール（合計３６０ｍＡ）、酢酸エチル（１８０ｍｊり
、水（７２０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１，５８ｇ、
０．０１９モル）及び１０％パラジウム／炭素（４
，５ｇ）を含む２．３１の水素添加容器に移した。混合
液を４０ｐｓｉで４０分間水素添加した後、通気し、フ
ラッシュし、加圧し、更に８０分間振盪した。水層を予
め洗浄したツルカーフロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）
で濾過して触媒を除去した。有機層を水（１２０ｍ＃）
で洗浄し、水層をフィルターケークを洗浄するために使
用した。
シエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−シアノ）スル
ファモイラトメチル］−１−ピリジニウム〕エチルチオ
］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート 工程６のエステル（１２，３ｇ、 ０．０２モル）を
乳鉢でブタノールの一部とすりつぶした後、残りのブタ
ノール（合計３６０ｍＡ）、酢酸エチル（１８０ｍｊり
、水（７２０ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１，５８ｇ、
０．０１９モル）及び１０％パラジウム／炭素（４
，５ｇ）を含む２．３１の水素添加容器に移した。混合
液を４０ｐｓｉで４０分間水素添加した後、通気し、フ
ラッシュし、加圧し、更に８０分間振盪した。水層を予
め洗浄したツルカーフロック（Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ）
で濾過して触媒を除去した。有機層を水（１２０ｍ＃）
で洗浄し、水層をフィルターケークを洗浄するために使
用した。
合わせた水層を希Ｈ（ｌでｐＨ１，０に調整した。この
溶液を真空下で容量１５０ｍＩｌに蒸発させた後５Ｐ−
２０７樹脂の氷水ジャケットカラム（５×２５ｃｍ、
５００ ｖａｊ）に適用した。カラムを最初ＤＩ水で
溶離した後水中５％メタノールで溶離し、分離の進行は
２９５／２６２ｎｍに於けるＵＶ測定値の吸光度比で行
なった。この比が０．９２以上の場合主画分を集めた。
溶液を真空下で容量１５０ｍＩｌに蒸発させた後５Ｐ−
２０７樹脂の氷水ジャケットカラム（５×２５ｃｍ、
５００ ｖａｊ）に適用した。カラムを最初ＤＩ水で
溶離した後水中５％メタノールで溶離し、分離の進行は
２９５／２６２ｎｍに於けるＵＶ測定値の吸光度比で行
なった。この比が０．９２以上の場合主画分を集めた。
典型的なりロマトグラフィでは前駆流を溶離容量７００
〜１３００ｍｊ！集め、溶媒を水中５％メタノールに交
換し、主画分を１３００〜３０００ ｍｌ、後部流を３
０００〜３６００ｍ１集めた。主画分を真空下で容量１
５０ｍ１に濃縮し凍結乾燥してλ−−− ２９７ｎｍに
於けるＮＨ，ＯＨ消失ＵＶ吸光度（ε、、ｔ７０００）
を有する生成酸物を薄黄色粉末（６，３ｇ）として得た
。合わせた後部流と前部流を８．□６０００を有するわ
ずかに純度の低い生成物（１，２ｇ）を生成した。仮定
したε□、 ８０００に基づく分離した合計収率は６８
％であった。
〜１３００ｍｊ！集め、溶媒を水中５％メタノールに交
換し、主画分を１３００〜３０００ ｍｌ、後部流を３
０００〜３６００ｍ１集めた。主画分を真空下で容量１
５０ｍ１に濃縮し凍結乾燥してλ−−− ２９７ｎｍに
於けるＮＨ，ＯＨ消失ＵＶ吸光度（ε、、ｔ７０００）
を有する生成酸物を薄黄色粉末（６，３ｇ）として得た
。合わせた後部流と前部流を８．□６０００を有するわ
ずかに純度の低い生成物（１，２ｇ）を生成した。仮定
したε□、 ８０００に基づく分離した合計収率は６８
％であった。
ＩＲ（ヌジョール） ２１６５． １７４５ （ｂｒ）
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤｚＯ） ６１．２５ （ｄ、
ＣＨ，ＣＤ）、 ２．９２ ａｎｄ３．０７（２本の
ｄｄ、カルバペネムＣＨ２）、 ３．３６ （ｄｄ。
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤｚＯ） ６１．２５ （ｄ、
ＣＨ，ＣＤ）、 ２．９２ ａｎｄ３．０７（２本の
ｄｄ、カルバペネムＣＨ２）、 ３．３６ （ｄｄ。
Ｈ６）、 ３．３４ ａｎｄ ３．５２ （２本の
ｔｄ、 ５ＣＨｚ）、 ４．０６（ｄｔ、 Ｈ５）、
４．１９ （ｄｑ、 Ｃｌｌ３Ｃ１１）、 ４．７４
（ＨＯＤ）、４．８４（Ｓ、 ＣＨｚＳ（ｈ）、 ４
．８６ （ｍ、 ＣＨｚＮ）、８．１７ （ｄ、ピリジ
ルｎ３． Ｈ５）、 ８．８８ （ｄ、ピリジルＨ２，
Ｈ６）。
ｔｄ、 ５ＣＨｚ）、 ４．０６（ｄｔ、 Ｈ５）、
４．１９ （ｄｑ、 Ｃｌｌ３Ｃ１１）、 ４．７４
（ＨＯＤ）、４．８４（Ｓ、 ＣＨｚＳ（ｈ）、 ４
．８６ （ｍ、 ＣＨｚＮ）、８．１７ （ｄ、ピリジ
ルｎ３． Ｈ５）、 ８．８８ （ｄ、ピリジルＨ２，
Ｈ６）。
スＪＬＩ州え
ナトリウム（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−シアノ
）スルファモイラトメチルコー１−ピリジニウム］エチ
ルチオ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ポキシレート 以下は詳細な操作及び物理的データである。
ドロキシエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−シアノ
）スルファモイラトメチルコー１−ピリジニウム］エチ
ルチオ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ポキシレート 以下は詳細な操作及び物理的データである。
工■上
水酸化１−［２−メルカプトエチル］−４−［（Ｎ−シ
アノ）スルファモイＪレメチル］ビ＋Ｊジニウム 固体の水酸化１− ［２−（アセチルチメ′）エチル］
−４−［（Ｎ−シアノ）スルファモイルメチル］ピリジ
ニウム内部塩（１，５ｇ、 ５．０１ミリモル）を窒
素でパージしておいた水酸化アンモニウム水溶液（３５
ｍｆｆ）に溶解した。１分後、この溶液を真空下で蒸発
させて過剰のアンモニアと水を除去した。残渣を水で２
倍に希釈し、真空下で蒸発させ次にエタノールで希釈し
、ポンプでくみ干して収率１００％の粗メルカプタンを
生成した。
アノ）スルファモイＪレメチル］ビ＋Ｊジニウム 固体の水酸化１− ［２−（アセチルチメ′）エチル］
−４−［（Ｎ−シアノ）スルファモイルメチル］ピリジ
ニウム内部塩（１，５ｇ、 ５．０１ミリモル）を窒
素でパージしておいた水酸化アンモニウム水溶液（３５
ｍｆｆ）に溶解した。１分後、この溶液を真空下で蒸発
させて過剰のアンモニアと水を除去した。残渣を水で２
倍に希釈し、真空下で蒸発させ次にエタノールで希釈し
、ポンプでくみ干して収率１００％の粗メルカプタンを
生成した。
この物質を精製せずに次の工程で使用した。
二抗え
ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−６［１（Ｒ
）−ヒドロキシエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−
シアノ）スルファモイラトメチル］１−ピリジニウム］
エチルチオ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート工程１で得たメルカプタン（５，０１
ミリモル）をＤＭＦ （１５ｍｌに溶解し、溶液を水浴
で冷却し、窒素雰囲気下で攪拌した。ｐ−二ｌ・ロベン
ジル（ＩＲ，ＳＲ，６３）−２−ジフヱニルホスホノ）
オキシ−５−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバベン−２−１：ムー３−カルボキシレート（
３，０ｇ、 ５．０５ミリモル）を１度に加えた後Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，９ｔｎｌ、
５．１７ミリモル）を５分にわたって滴下した。得ら
れた溶液を冷所で４０分間攪拌した後真空下で蒸発させ
てＤ〜ＩＦを除去した。シロップ状の残渣をエタノール
で粉砕して生成物（２，８８ｇ、９５％）を無定形固形
物として生成した。この物質を直ちに以下の工程で記載
する通りエステル脱閉塞した。
）−ヒドロキシエチル］ −２−［２−［４−［（Ｎ−
シアノ）スルファモイラトメチル］１−ピリジニウム］
エチルチオ］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート工程１で得たメルカプタン（５，０１
ミリモル）をＤＭＦ （１５ｍｌに溶解し、溶液を水浴
で冷却し、窒素雰囲気下で攪拌した。ｐ−二ｌ・ロベン
ジル（ＩＲ，ＳＲ，６３）−２−ジフヱニルホスホノ）
オキシ−５−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−メ
チルカルバベン−２−１：ムー３−カルボキシレート（
３，０ｇ、 ５．０５ミリモル）を１度に加えた後Ｎ
、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，９ｔｎｌ、
５．１７ミリモル）を５分にわたって滴下した。得ら
れた溶液を冷所で４０分間攪拌した後真空下で蒸発させ
てＤ〜ＩＦを除去した。シロップ状の残渣をエタノール
で粉砕して生成物（２，８８ｇ、９５％）を無定形固形
物として生成した。この物質を直ちに以下の工程で記載
する通りエステル脱閉塞した。
工程３
ナトリウム（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ）−６−［１（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチルコー２− ［２−［４−［（Ｎシアノ）
スルファモイラトメチル］−１−ピリジニウム］エチル
チオ］−１−メチルカルバベン２−エム−３−カルボキ
シレート 工程２で得た粗エステル（２，８８ｇ、 ４．７９ミ
リモル）を１＝１のＴＨＦ−１１ｚＯ（３００ｍｌ ）
に溶解し、ＮａＨＣＯｚ （０，４１ｇ、 ４．８８
ミリモル）で処理した。得られた溶液を２等分し、各々
を１０％パラジウム／粉末木炭（０，７５ｇ）で処理し
、４５ρｓｉで２時間水素添加した。２つの混合液を合
わせ濾過して触媒を除去し、飽和食塩水２，３滴を含む
水で洗浄した。水性濾液をエーテルで抽出し、希１１ｃ
βでｐＨ７，３５〜６．６５に酸性にし、減圧下で注意
して（発泡）約２０ｍ１に濃縮した。
ドロキシエチルコー２− ［２−［４−［（Ｎシアノ）
スルファモイラトメチル］−１−ピリジニウム］エチル
チオ］−１−メチルカルバベン２−エム−３−カルボキ
シレート 工程２で得た粗エステル（２，８８ｇ、 ４．７９ミ
リモル）を１＝１のＴＨＦ−１１ｚＯ（３００ｍｌ ）
に溶解し、ＮａＨＣＯｚ （０，４１ｇ、 ４．８８
ミリモル）で処理した。得られた溶液を２等分し、各々
を１０％パラジウム／粉末木炭（０，７５ｇ）で処理し
、４５ρｓｉで２時間水素添加した。２つの混合液を合
わせ濾過して触媒を除去し、飽和食塩水２，３滴を含む
水で洗浄した。水性濾液をエーテルで抽出し、希１１ｃ
βでｐＨ７，３５〜６．６５に酸性にし、減圧下で注意
して（発泡）約２０ｍ１に濃縮した。
この溶液を５Ｐ−２０７樹脂の氷水ジャケットカラム（
２，５Ｘ ３２ｃｍ、 １６０ ｍｌ）に添加し、ま
ずＤｒＨｚＯ（３７５ｍｊり 、次に５％ＭｅＯＨ／Ｈ
ｚＯ（８７５１１１１）、最後に１０％Ｍｅ０１１／Ｈ
２０で溶離し、２５ｍＩ！画分を約６分毎に集めた。分
離の進行は２９３／２５８ｎｍに於けるＵＶ測定値の吸
光度比で行なった。両分２３〜６０ （吸光度比〉０．
９６）を合わせ真空下で）】縮し凍結乾燥してλ１％−
Ｘ２９７ｎｍに於てＮＨ２Ｏ！＋消失Ｕ Ｖ吸光度を有
する生成物（１，４２ｇ）を薄黄色粉末として得た。
２，５Ｘ ３２ｃｍ、 １６０ ｍｌ）に添加し、ま
ずＤｒＨｚＯ（３７５ｍｊり 、次に５％ＭｅＯＨ／Ｈ
ｚＯ（８７５１１１１）、最後に１０％Ｍｅ０１１／Ｈ
２０で溶離し、２５ｍＩ！画分を約６分毎に集めた。分
離の進行は２９３／２５８ｎｍに於けるＵＶ測定値の吸
光度比で行なった。両分２３〜６０ （吸光度比〉０．
９６）を合わせ真空下で）】縮し凍結乾燥してλ１％−
Ｘ２９７ｎｍに於てＮＨ２Ｏ！＋消失Ｕ Ｖ吸光度を有
する生成物（１，４２ｇ）を薄黄色粉末として得た。
画分２０〜２２及び画分６１〜７５を別々に濃縮し、凍
結乾燥してわずかに純度の低い生成物を生成した。分離
した中心部留分物質の収率は純度１００％に対して仮定
したε、、ｔ８０００に基づいて５２％であった。
結乾燥してわずかに純度の低い生成物を生成した。分離
した中心部留分物質の収率は純度１００％に対して仮定
したε、、ｔ８０００に基づいて５２％であった。
ＮＭＩ？ （Ｄア０）６１．１０ （ｄ、 １−Ｃ１１
３）、 １．２３ （ｄ、Ｃｌ１ＩＣＩＩＯＩＩ）、
３．２０ （ｍ、 ！ＩＩ）、 ３．２６ （ｔｄ、５
ＣＩＩａｌｌｂ）、 ３．４０（ｄｄ、 １１６）、
３．５３ （ｔｄ、 ５Ｃ１ｌａｌｌｂ）、 ３．９
８ （ｄｄ、 １１５）。
３）、 １．２３ （ｄ、Ｃｌ１ＩＣＩＩＯＩＩ）、
３．２０ （ｍ、 ！ＩＩ）、 ３．２６ （ｔｄ、５
ＣＩＩａｌｌｂ）、 ３．４０（ｄｄ、 １１６）、
３．５３ （ｔｄ、 ５Ｃ１ｌａｌｌｂ）、 ３．９
８ （ｄｄ、 １１５）。
４．２０ （ｄｑｌＣｌｌｉＣＩＩＯＩｌ）、４．７４
（１１００）、４．８３ （ｓＩＣｌｈＳＯｚ）１４
．８６ （Ｌ、 ＣＩＩＺＮ）、８．１６ （ｄ、ピリ
ジル１１３．８５）、 ８．８５ （ｄ、ピリジル１１
２．１１６）。
（１１００）、４．８３ （ｓＩＣｌｈＳＯｚ）１４
．８６ （Ｌ、 ＣＩＩＺＮ）、８．１６ （ｄ、ピリ
ジル１１３．８５）、 ８．８５ （ｄ、ピリジル１１
２．１１６）。
尖見桝主
ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−［２−［３−クロロ−
４−［（Ｎ−シアノ）スルファモイラトメチル］−１〜
ピリジニウム］エチルチオ］−６［１（Ｒ）ヒドロキシ
エチル］カルバペンー２エム−３−カルボキシレート ＬＩＶ （ＩＩＪ ） Ｎｌ１ｚ０１１） λｒａａ
ｘ ｅｘｔ 、 ２９Ｂ （ｔｅｘｔ４、ｌ３０）
ｒ＋ｍ。
４−［（Ｎ−シアノ）スルファモイラトメチル］−１〜
ピリジニウム］エチルチオ］−６［１（Ｒ）ヒドロキシ
エチル］カルバペンー２エム−３−カルボキシレート ＬＩＶ （ＩＩＪ ） Ｎｌ１ｚ０１１） λｒａａ
ｘ ｅｘｔ 、 ２９Ｂ （ｔｅｘｔ４、ｌ３０）
ｒ＋ｍ。
ＮＭＲ（０２０） δ１．２４ （ｄ、 Ｃ！！３Ｃ
ＩＩＯ１１）、 ３．０４ （ｔｗｏ ｄｄ。
ＩＩＯ１１）、 ３．０４ （ｔｗｏ ｄｄ。
Ｃｌ１ｚ） ３．３６ （ｄｄ、 １１６）、 ３．２
−３．６（ｍ、５ＣＩＩｉ）、 ４．０９（ｄｉ、 １
１５）＋４．１９ （ｄｑ、 Ｃｌｌ５ＣｉｊＯＩＩ）
、 ４．７５（１１００）。
−３．６（ｍ、５ＣＩＩｉ）、 ４．０９（ｄｉ、 １
１５）＋４．１９ （ｄｑ、 Ｃｌｌ５ＣｉｊＯＩＩ）
、 ４．７５（１１００）。
４．８６ Ｃｒａ、 Ｃ１１２Ｎ）、 ８．２７ （ｄ
、ピリジル＋１５）、 ８．８５（ｄ、 ピリジル１
１６）、 ９．２０ （ｓ、ピリジル＋１２）。
、ピリジル＋１５）、 ８．８５（ｄ、 ピリジル１
１６）、 ９．２０ （ｓ、ピリジル＋１２）。
ＪＪｌｌ壓１
ナトリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−［２−［３−フルオロ
−４−［（Ｎ−シアノ）スルファモイラトメチル］−１
−ピリジニウム］エチルヂオ］−６−［１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕カルバベン２−エム−３−カルポキシレ
ート 式■化合物を製造する。
−４−［（Ｎ−シアノ）スルファモイラトメチル］−１
−ピリジニウム］エチルヂオ］−６−［１（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕カルバベン２−エム−３−カルポキシレ
ート 式■化合物を製造する。
Ｕｖ （ＩＩ、Ｏ） λｔｒ＋ａｘ ２３５
（Ｃ７，５４０）、 ２７３（Ｃ７，９９０）。
（Ｃ７，５４０）、 ２７３（Ｃ７，９９０）。
２９３（ｓｈ、 Ｃ６，５００）ｎｎ＋。
Ｕｖ （ＩＩｚＯ＋ ＮＩＩｚＯｌｌ） λｗａ
ｘ ｅｘｔ 。
ｘ ｅｘｔ 。
２９７（εｅｘｔ ４，８４０）ｒｕｎ。
ＮＭＲ（ＤｚＯ） ６１．２７ （ｄ、 Ｃ１１３Ｃ
ＩＩＯＩ＋）、 ３．０８ （２本のｄｄ、 Ｃ１ｈ
）、 ３．３９ （ｄｄ、 １１６）、３．２−
３．６ （ｍ、 ５ＣＩｈ）。
ＩＩＯＩ＋）、 ３．０８ （２本のｄｄ、 Ｃ１ｈ
）、 ３．３９ （ｄｄ、 １１６）、３．２−
３．６ （ｍ、 ５ＣＩｈ）。
４．１６ （ｄｔ、 １１５）１４．２ （ｄｑ
、 Ｃ１１：ＩＣ１１０１１）、４．８９（ａ＋、
Ｃ１ｈＮ）、８．３ （ｔ、ピリジル１１５）、 ８．
８４（ｄ、ピリジル＋１６）、 ９．１５ （ｄ、ピリ
ジル＋１２）。
、 Ｃ１１：ＩＣ１１０１１）、４．８９（ａ＋、
Ｃ１ｈＮ）、８．３ （ｔ、ピリジル１１５）、 ８．
８４（ｄ、ピリジル＋１６）、 ９．１５ （ｄ、ピリ
ジル＋１２）。
プｊ廿住
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ＲはＨ又はＣＨ＿３である。 Ｒ′はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ＿２、ＣＨ＿３、ＳＯ＿２Ｎ
ＨＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、Ｏ
ＣＨ＿３、ＣＯＮＨ＿２、Ｓ（Ｏ）ＣＨ＿３又はＣＯＮ
ＨＣＨ＿３である。 Ｙは、ｉ）ＣＯＯＨ又はその薬学的に使用し得るエステ
ル又は塩。 ｉｉ）ＣＯＯＲ＾３（Ｒ＾３は容易に除去し得るカルボ
キシル保護基である）。 ｉｉｉ）ＣＯＯＭ（Ｍはアルカリ金属である）又は ｉｖ）ＣＯＯ＾■（但し追加補償するカチオン基は構造
内に存在する）から選択される。〕で表わされる化合物
。 ２、Ｒ及びＲ′が共にＨである構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 ３、ＲがＣＨ＿３であり、Ｒ′がＨである構造▲数式、
化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 ４、ＲがＨであり、Ｒ′がＣｌである構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 ５、ＲがＨであり、Ｒ′がＦである構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 ６、ＲがＣＨ＿３であり、Ｒ′がＣｌである構造▲数式
、化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 ７、ＲがＣＨ＿３であり、Ｒ′がＦである構造▲数式、
化学式、表等があります▼ を有する請求項１記載の化合物。 ８、構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＨ又はＣＨ＿３であり、シアノスルファモイ
ル側鎖と必要に応じ他の置換基を有 する▲数式、化学式、表等があります▼基が▲数式、化
学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群から選択される。）を有する化合物。 ９、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量及び薬学
的に使用し得る担体を包含している薬学組成物。 １０、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量をヒト
又は動物の患者に投与することを特徴とする細菌感染症
の治療を必要としている該患者の細菌感染症の治療方法
。 １１、請求項１記載の化合物及びＤＨＰ阻害剤との組合
わせ。 １２、請求項１記載の化合物及びＤＨＰ阻害剤７−（Ｌ
−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２
，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−
ヘプテン酸との組合わせ。 １３、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量、ＤＨ
Ｐ阻害剤の阻害的に有効な量及び必要に応じ薬学的に使
用し得る担体を包含している抗菌剤用薬学組成物。 １４、ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミノ−２−カル
ボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である請求項
１３記載の薬学組成物。 １５、請求項１記載の化合物の抗菌的に有効な量及びＤ
ＨＰ阻害剤の阻害的に有効な量をヒト及び動物の患者に
併用投与することを特徴とする細菌感染症の治療を必要
としている該患者の細菌感染症の治療方法。 １６、ＤＨＰ阻害剤が７−（Ｌ−２−アミノ−２−カル
ボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である請求項
１５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US275,811 | 1988-11-23 | ||
| US07/275,811 US4952397A (en) | 1985-06-17 | 1988-11-23 | 2-quaternary heteroarylalkylthio carbapenems having an acid moiety substituent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02145585A true JPH02145585A (ja) | 1990-06-05 |
Family
ID=23053897
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1046361A Pending JPH02145585A (ja) | 1988-11-23 | 1989-02-27 | ２―〔４―（ｎ―シアノスルフアモイルメチル）―１―ピリジニウム〕エチルチオカルバペネム類 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952397A (ja) |
| EP (1) | EP0376355A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02145585A (ja) |
| KR (1) | KR900007844A (ja) |
| AU (1) | AU2967189A (ja) |
| DK (1) | DK41889A (ja) |
| IE (1) | IE890307L (ja) |
| IL (1) | IL89130A0 (ja) |
| PT (1) | PT89807A (ja) |
| ZA (1) | ZA89971B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016080A1 (fr) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de carbapenem |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5496816A (en) * | 1994-03-14 | 1996-03-05 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| AU3215395A (en) * | 1994-07-29 | 1996-03-04 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem compounds, compositions and methods of treatment |
| US7432292B2 (en) * | 2002-12-30 | 2008-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Sulfhydantoins as phosphate isosteres |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58198487A (ja) * | 1982-04-09 | 1983-11-18 | ブリストル―マイヤーズ スクイズ カンパニー | カルバペネム抗生物質 |
| JPS6163679A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-01 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | ２−四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有する１−メチルカルバペネム類 |
| JPS6183184A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-26 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | ２−第四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有するカルバペネム類 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201471A (en) * | 1981-08-10 | 1985-09-13 | Merck & Co Inc | Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
-
1988
- 1988-11-23 US US07/275,811 patent/US4952397A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-31 IE IE890307A patent/IE890307L/xx unknown
- 1989-01-31 DK DK041889A patent/DK41889A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-31 IL IL89130A patent/IL89130A0/xx unknown
- 1989-02-03 EP EP89200241A patent/EP0376355A1/en not_active Withdrawn
- 1989-02-06 AU AU29671/89A patent/AU2967189A/en not_active Abandoned
- 1989-02-08 ZA ZA89971A patent/ZA89971B/xx unknown
- 1989-02-17 KR KR1019890001832A patent/KR900007844A/ko not_active Ceased
- 1989-02-23 PT PT89807A patent/PT89807A/pt unknown
- 1989-02-27 JP JP1046361A patent/JPH02145585A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58198487A (ja) * | 1982-04-09 | 1983-11-18 | ブリストル―マイヤーズ スクイズ カンパニー | カルバペネム抗生物質 |
| JPS6163679A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-01 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | ２−四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有する１−メチルカルバペネム類 |
| JPS6183184A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-04-26 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | ２−第四級ヘテロアリ−ルアルキルチオ置換基を有するカルバペネム類 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016080A1 (fr) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de carbapenem |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0376355A1 (en) | 1990-07-04 |
| DK41889A (da) | 1990-05-24 |
| AU2967189A (en) | 1990-05-31 |
| DK41889D0 (da) | 1989-01-31 |
| PT89807A (pt) | 1990-05-31 |
| IL89130A0 (en) | 1989-08-15 |
| IE890307L (en) | 1990-05-23 |
| ZA89971B (en) | 1990-03-28 |
| KR900007844A (ko) | 1990-06-02 |
| US4952397A (en) | 1990-08-28 |
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