JPH02149408A - ヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、クロマトグラフィー分離用担体や成形体原料
として最適なヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造
方法に関するものである。

［従来の技術］ Ｃａ０−Ｐ２０＠系アパタイトは主として生体材料とし
て開発されており、中でもヒドロキシアパタイト（以下
ＨＡＰと記すことがある）は人体の骨を形成する物質と
同じ組成であり、生体内に埋入された場合、生体との親
和性が良く、自家骨との接合性も良いので、人工骨や人
工歯などの材料として用いられている。また蛋白質との
親和性やＨＡＰ自体の有するイオン交換能を利用してク
ロマトグラフィー用の充填材やイオン交換材などにも用
いられている。

蛋白質等の生体関連物質の分離・精製は医学・薬学分野
において益々強く要請されるようになり、例えば高速液
体クロマトグラフィーによる生体関連物質の分離・精製
技術が工業的手段として注目されている。こうしたクロ
マトグラフィーの固定相に用いられる担体としては、上
記生体関連物質との親和性が良好であることが要求され
、上記要求を満足するＲＡＰがクロマトグラフィー分離
用担体として用いられる様になってきた。しかしながら
ＨＡＰの粒子径や形状を制御する技術が確立されていな
いこと、およびＭＡＰのＣａ　／　Ｐ比の再現性が悪い
こと等によって製造ロット毎に分離特性が変わってしま
うという欠点があり、その改善が望まれている。

高速液体クロマトグラフィーは、移動相を１０〜３　Ｑ
　Ｈ／ｓｅｃの高速で流して分離の高速化を図るもので
あるが、この様な高速化に対処するには高圧力に耐え得
るだけの強度が担体に要求される。またクロマトグラフ
ィーによる分離能力を高く維持するには、担体の充填を
クロマトグラフィーの近似的分布平衡状態にできるだけ
維持することが必要である。特に担体の粒子径が１００
〜１５０μｍ程度の大きさであると、移動相の高速状態
下においては前記平衡状態を維持することが困難である
。従って前記平衡状態を高速状態下で維持するには、担
体の粒子径を充分細かくすると共にその粒子径を揃える
ことが必要である。

クロマトグラフィー分離用担体として用いられるＨＡＰ
は、湿式法で合成されたものをそのまま或は造粒物とし
て使用するか、乾式合成法によって合成されたものを粉
砕分級して用いるのが一般的である。しかしながら粒径
１０μｍ以下の微粒子とするにはいずれの方法によって
も歩留りが悪く、しかも形状や粒度分布等の面では前述
した問題が未解決のまま残る。

ＨＡＰの製造方法としては上述した方法以外にもｆ重々
の方法が知られているが、例えばオートクレーブ法では
ＨＡＰが杭状粒子となってしまい、Ｃａ　ＨＰ　Ｏ４を
出発物質とする湿式合成法では菱形となり、しかもいず
れの方法によっても１０μｍ以下の微粒子形状として得
ることは困難である。これに対し燐酸の中和による方法
では微粒子状ＨＡＰが得られるが、コロイド状となり理
想とする球状且つ均一粒子は得られない、尚スプレード
ライ法による造粒が行なわれることもあるが、１０μｍ
以下の微粒子の歩留りが悪いという難がある。

−１ＭＡＰ粉末を成形して焼成固化する場合において成
形体の密度をできるだけ高くするに当たっては、粉末の
粒子径ができるだけ小かく、しかも粒度分布の狭いこと
が望まれている。しかしながら前記の方法で得られるＨ
ＡＰ粒子のサイズは数μｍから１０μｍ以上の粗粒のも
のであり、−次粒子のサイズがこのように大きいと充填
率が低くなり、密度を高めることが難しい。そこで粒子
を細かくしようとすれば結晶性が悪くなり、水分を多く
含むため緻密成形体の焼成時における収縮率が大きくな
り、かつ不安定になるという問題を有していた。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明はこうした技術的課題を解決する為になされたも
のであって、その目的は、粒子形状を球状にすると共に
粒度を均−且つ微細にし、しかもＣａ　／　Ｐ比を再現
性良く制御でき、クロマトグラフィー分離用担体や成形
体原料として最適なヒドロキシアパタイト微粒子１集体
の製造方法を提供することにある。

［３！題を解決する為の手段］ 上記目的を達成し得た本発明とは、所定のＣａ／Ｐ比と
なるように非燐酸塩型の反応性Ｃａ化合物および非Ｃａ
塩型の燐の反応性酸素酸化合物を５０℃以下の水および
／または親水性有機溶媒に熔解し、この溶液を水および
／または親木性有機溶媒に温度７０℃以上、ｐＨ４以上
に保ちつつ滴下し、沈殿物の生成速度を制御することに
よって初期晶出粒子を核とする凝集体を形成し、その沈
殿物を回収する点に要旨を有するヒドロキシアパタイト
微粒子凝集体の製造方法である。

［作用］ 本発明者らは、ＣａとＰの夫々の化合物を予め混合して
一液とした後、これを水和置換反応させればＨＡＰのＣ
ａ　／　Ｐ比を再現性良く制御できることを見出し、そ
の技術的意義が認められたので先に特許出願した（特願
昭６２−３２６５１６号）。そして本発明者らは上記技
術を更に改良すべく、その後も研究を重ねた。その結果
水和置換反応における［（ＡＰ沈殿物の生成速度を適切
に制御すれば、初期晶出粒子を核としてＨＡＰ粒子が集
合した凝集体ができることが判明し、この凝集体の形状
は球状且つ均一に生成することからクロマトグラフィー
分離担体や成形体原料として最適であることを見出し、
本発明を完成した。尚沈殿物の生成速度を制御する具体
的手段としては、上記溶液の水や親水性有機溶媒に対す
る過飽和度を少なくし且つ滴下時に単独に新しい結晶核
ができにくい程度に滴下速度をコントロールすることが
挙げられる。

本発明で用いる非燐酸塩型の反応性Ｃａ化合物および非
Ｃａ塩型の反応性酸素酸化合物は、水あるいは親水性有
ｆｌＮ溶媒に可溶なものであり、例えば非燐酸塩型の反
応性Ｃａ化合物としてはＣａＣ１ｔ　、Ｃａ　（ＮＯｓ
　）２　。

Ｃａ　（８Ｃ００）２　、Ｃａ　（ＣＨｓ　Ｃｏｏ）２
　。

Ｃａ　（Ｏ）ｉ）ｚ　、ＣａＣＯ５等やカルシウムジメ
トキシド、カルシウムジェトキシド、カルシウムジブロ
ポキシド等のＣａ−アルコキシド類およびカルボン酸塩
類等が非限定的に例示される。

また非Ｃａ塩型の燐の反応性酸素酸化合物としては、８
３ＰＯ４あるいはＫＨａＰＯ４゜ＮＨａ　８２　ＰＯ４
、（ＮＨ４）２　ＨＰＯ４。

（ＮＨ４）ｓ　Ｐｏ、４等の如き燐酸塩の他、燐酸トリ
メトキシド、燐酸トリエトキシド、燐酸トリプロポキシ
ド、亜燐酸トリメトキシド、亜燐酸トリエトキシド、亜
燐酸トリプロポキシド等の各ｆ１燐の酸素酸のアルコキ
シド類や燐酸トリメチル、メタ燐酸エチル１燐酸モノエ
チル、燐酸ジエチル。

燐酸トリエチル、ビロリン酸エチル等の各種燐の酸素酸
のエステル類が非限定的に例示される。

前記非燐酸塩型の反応性Ｃａ化合物および非Ｃａ塩型の
燐の反応性酸素酸化合物を所定のＣａ　／　Ｐ比となる
ような配合で５０℃以下の水および／または親木性有機
溶媒に熔解させ、この熔解液を水および／または親水性
溶媒に温度７０℃以上、ｐＨ４以上（好ましくは８〜１
１）に保ちつつ滴下し、水和置換反応させてＨＡＰ徹粒
子粒子凝集体殿物を得る。この際熔解液の温度を５０℃
以下とするのは熔解液中での反応を制御するためである
。

また被滴下液の温度を７０℃以上に保つとともにＫＯＨ
，ＮａＯＨ，ＮＨ４０Ｈ等のアルカリを滴下してｐＨを
４以上（好ましくは８〜１１）に保つのは、被滴下液の
温度が７０℃未満では生成ＨＡＰが非晶質相との混合晶
となってしまい、また結晶性も悪くなってしまうからで
あり、被滴下液の温度は７０℃以上とする。被滴下液が
ｐＨ４未満では沈殿物が生成せず、仮に生成したとして
もＨＡＰ微粒子が再熔解し、生成物の粒子形状や化学組
成が不安定になるのでｐＨ４以上（好ましくは８〜１１
）に保つことが必要である。尚ｐＨを制御することによ
って、粒度の調整も可能である（後記実施例１参照）。

前記Ｃａ化合物および前記Ｐ化合物を熔解する液あるい
は熔解液を滴下する被滴下液の水以外の親水性有機溶媒
としては、メタノール、エタノール、アセトン、エーテ
ル等が例示され、水和反応置換に際しては熔解液および
被滴下液として同じものあるいは異なるものを使用して
も良い。

以下本発明を実施例によフて更に詳細に説明するが、下
記実施例は本発明方法の一具体例を示しただけであって
、前・後記の趣旨に徴して設計変更することはいずれも
本発明の技術的範囲に含まれるものである。

［実施例］ 東直画ユ ＣａＣ１ｚとＨｓＰＯ４（８５％濃度）を所定のＣａ　
／　Ｐモル比となる様に２５℃のイオン交換水ｉＩｌに
熔解し、混合溶液とした。

続いて７０℃のイオン交換水１１にこの温度を保ちつつ
、ｐＨコントローラに接続したマイクロチューブポンプ
でＫＯＨ水溶液を加えてｐＨを制御するとともに前記混
合液を滴下したところ、乳白色の懸濁液を得た。この懸
濁液を２時間保持した後、メンブランフィルタ−にて濾
過し、ＡｇＮ０．水溶液による濾液の白濁化が認められ
なくなるまで純水で洗浄した。得られた沈殿物を１００
℃にて乾燥後粉末Ｘ線回折に付した結果によると、すべ
てＨＡＰの単相であった。また透過電子顕微鏡による粒
子形状の観察では、針状粒子が集合した均一な球状凝集
体であった。また得られた）（ＡＰのＣａ　／　Ｐ比は
原料の配合比とほぼ符合するものであった。このときの
ｐＨと粒子径との関係を第１表に示す。

第 表 表Ｊ（」ユ Ｃａジェトキシド１３ｇをエチレングリコール７２．６
ｇに熔解し、これを亜燐酸トリエチル１０ｇを熔解した
エチルアルコール１００ｃｃに混合して混合溶液とした
。無水酢酸３２ｇをエチルアルコール１００ｃｃに熔解
した溶液に上記混合溶液を滴下したところ、乳白色の懸
濁液を得た。該懸濁液を実施例と同様に濾過・乾燥した
後、得られた沈殿物をＸ線回折したところ、球状且つ均
一なＨＡＰ微粒子凝集体であることが分かった。

またこの凝集体のＣａ　／　Ｐ比は１．６７であった。

実施例３ Ｃａ　／　Ｐ比が所定の値となる様に、Ｃａジェトキシ
ドと燐酸トリメチルを２５℃のエチルアルコールに熔解
して混合溶液を得た。続いて７０℃のイオン交換水中に
、ｐＨコントローラに接続したマイクロチューブでＫＯ
Ｈ水溶液を加えてｐＨを７以上に制御しながら前記混合
溶液を滴下したところ、乳白色の懸濁液を得た。該懸？
ｊｉ３液を実施例１と同様に濾過・乾燥した後、得られ
た沈殿物をＸ線回折したところ、ヒドロキシアパタイト
単相であることが確認された。また得られたＨＡＰは、
実施例１のときと同様の形状であった。

［発明の効果］ 以上述べた如く本発明によれば、クロマトグラフィー分
離用担体や成形体原料として最適なヒドロキシアパタイ
ト微粒子凝集体が得られた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 所定のＣａ／Ｐ比となるように非燐酸塩型の反応性Ｃａ
   化合物および非Ｃａ塩型の燐の反応性酸素酸化合物を５
   ０℃以下の水および／または親水性有機溶媒に熔解し、
   この溶液を水および／または親水性有機溶媒に温度７０
   ℃以上、ｐＨ４以上に保ちつつ滴下し、沈殿物の生成速
   度を制御することによって初期晶出粒子を核とする凝集
   体を形成し、その沈殿物を回収することを特徴とするヒ
   ドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法。