JPH0788206B2 - ヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法 - Google Patents
ヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法Info
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- JPH0788206B2 JPH0788206B2 JP63305636A JP30563688A JPH0788206B2 JP H0788206 B2 JPH0788206 B2 JP H0788206B2 JP 63305636 A JP63305636 A JP 63305636A JP 30563688 A JP30563688 A JP 30563688A JP H0788206 B2 JPH0788206 B2 JP H0788206B2
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Landscapes
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- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、クロマトグラフィー分離用担体や成形体原料
として最適なヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造
方法に関するものである。
として最適なヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造
方法に関するものである。
［従来の技術］ CaO−P2O5系アパタトは主として生体材料として開発さ
れており、中でもヒドロキシアパタイト（以下HAPと記
すことがある）は人体の骨を形成する物質と同じ組成で
あり、生体内に挿入された場合、生体との親和性が良
く、自家骨との接合性も良いので、人工骨や人工歯など
の材料として用いられている。また蛋白質との親和性や
HAP自体の有するイオン交換能を利用してクロマトグラ
フィー用の充填材やイオン交換材などにも用いられてい
る。
れており、中でもヒドロキシアパタイト（以下HAPと記
すことがある）は人体の骨を形成する物質と同じ組成で
あり、生体内に挿入された場合、生体との親和性が良
く、自家骨との接合性も良いので、人工骨や人工歯など
の材料として用いられている。また蛋白質との親和性や
HAP自体の有するイオン交換能を利用してクロマトグラ
フィー用の充填材やイオン交換材などにも用いられてい
る。
蛋白質等の生体関連物質の分離・精製は医学・薬学分野
において益々強く要請されるようになり、例えば高速液
体クロマトグラフィーによる生体関連物質の分離・精製
技術が工業敵手段として注目されている。こうしたクロ
マトグラフィーの固定相に用いられる担体としては、上
記生体関連物質との親和性が良好であることが要求さ
れ、上記要求を満足するHAPがクロマトグラフィー分離
用担体として用いられる様になってきた。しかしながら
HAPの粒子径や形状を制御する技術が確立されていない
こと、およびHAPのCa/P比の再現性が悪いこと等によっ
て製造ロット毎に分離特性が変わってしまうという欠点
があり、その改善が望まれている。
において益々強く要請されるようになり、例えば高速液
体クロマトグラフィーによる生体関連物質の分離・精製
技術が工業敵手段として注目されている。こうしたクロ
マトグラフィーの固定相に用いられる担体としては、上
記生体関連物質との親和性が良好であることが要求さ
れ、上記要求を満足するHAPがクロマトグラフィー分離
用担体として用いられる様になってきた。しかしながら
HAPの粒子径や形状を制御する技術が確立されていない
こと、およびHAPのCa/P比の再現性が悪いこと等によっ
て製造ロット毎に分離特性が変わってしまうという欠点
があり、その改善が望まれている。
高速液体クロマトグラフィーは、移動相を10〜30mm/sec
の高速で流して分離の高速化を図るものであるが、この
様な高速化に対処するには高圧力に耐え得るだけの強度
が担体に要求される。またクロマトグラフィーによる分
離能力を高く維持するには、担体の充填をクロマトグラ
フィーの近似的分布平衡状態にできるだけ維持すること
が必要である。特に担体の粒子径が100〜150μｍ程度の
大きさであると、移動相の高速状態下においては前記平
衡状態を維持することが困難である。従って前記平衡状
態を高速状態下で維持するには、担体の粒子径を充分細
かくすると共にその粒子径を揃えることが必要である。
の高速で流して分離の高速化を図るものであるが、この
様な高速化に対処するには高圧力に耐え得るだけの強度
が担体に要求される。またクロマトグラフィーによる分
離能力を高く維持するには、担体の充填をクロマトグラ
フィーの近似的分布平衡状態にできるだけ維持すること
が必要である。特に担体の粒子径が100〜150μｍ程度の
大きさであると、移動相の高速状態下においては前記平
衡状態を維持することが困難である。従って前記平衡状
態を高速状態下で維持するには、担体の粒子径を充分細
かくすると共にその粒子径を揃えることが必要である。
クロマトグラフィー分離用担体として用いられるHAP
は、湿式法で合成されたものをそのまま或は造粒物とし
て使用するか、乾式合成法によって合成されたものを粉
砕分級して用いるのが一般的である。しかしながら粒径
10μｍ以下の微粒子とするにはいずれの方法によっても
歩留りが悪く、しかも形状や粒度分布等の面では前述し
た問題が未解決のまま残る。
は、湿式法で合成されたものをそのまま或は造粒物とし
て使用するか、乾式合成法によって合成されたものを粉
砕分級して用いるのが一般的である。しかしながら粒径
10μｍ以下の微粒子とするにはいずれの方法によっても
歩留りが悪く、しかも形状や粒度分布等の面では前述し
た問題が未解決のまま残る。
HAPの製造方法としては上述した方法以外にも種々の方
法が知られているが、例えばオートクレーブ法ではHAP
が杭状粒子となってしまい、CaHPO4を出発物質とする湿
式合成法では菱形となり、しかもいずれの方法によって
も10μｍ以下の微粒子形状として得ることは困難であ
る。これに対し燐酸の中和による方法では微粒子状HAP
が得られるが、コロイド状となり理想とする球状且つ一
粒子は得られない。尚スプレードライ法による造粒が行
なわれることもあるが、10μｍ以下の微粒子の歩留りが
悪いという難がある。
法が知られているが、例えばオートクレーブ法ではHAP
が杭状粒子となってしまい、CaHPO4を出発物質とする湿
式合成法では菱形となり、しかもいずれの方法によって
も10μｍ以下の微粒子形状として得ることは困難であ
る。これに対し燐酸の中和による方法では微粒子状HAP
が得られるが、コロイド状となり理想とする球状且つ一
粒子は得られない。尚スプレードライ法による造粒が行
なわれることもあるが、10μｍ以下の微粒子の歩留りが
悪いという難がある。
一方HAP粉末を成形して焼成固化する場合において成形
体の密度をできるだけ高くするに当たっては、粉末の粒
子径ができるだけ小かく、しかも粒度分布の狭いことが
望まれている。しかしながら前記の方法で得られるHAP
粒子のサイズは数μｍから10μｍ以上の粗粒のものであ
り、一次粒子のサイズがこのように大きいと充填率が低
くなり、密度を高めることが難しい。そこで粒子を細か
くしようとすれば結晶性が悪くなり、水分を多く含むた
め緻密成形体の焼成時における収縮率が大きくなり、か
つ不安定になるという問題を有していた。
体の密度をできるだけ高くするに当たっては、粉末の粒
子径ができるだけ小かく、しかも粒度分布の狭いことが
望まれている。しかしながら前記の方法で得られるHAP
粒子のサイズは数μｍから10μｍ以上の粗粒のものであ
り、一次粒子のサイズがこのように大きいと充填率が低
くなり、密度を高めることが難しい。そこで粒子を細か
くしようとすれば結晶性が悪くなり、水分を多く含むた
め緻密成形体の焼成時における収縮率が大きくなり、か
つ不安定になるという問題を有していた。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明はこうした技術的課題を解決する為になされたも
のであって、その目的は、粒子形状を球状にすると共に
粒度を均一且つ微細にし、しかもCa/P比を再現性良く制
御でき、クロマトグラフィー分離用担体や成形体原料と
して最適なヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方
法を提供することにある。
のであって、その目的は、粒子形状を球状にすると共に
粒度を均一且つ微細にし、しかもCa/P比を再現性良く制
御でき、クロマトグラフィー分離用担体や成形体原料と
して最適なヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方
法を提供することにある。
［課題を解決する為の手段］ 上記目的を達成し得た本発明とは、所定のCa/P比となる
ように非燐酸塩型の反応性Ca化合物および非Ca塩型の燐
の反応性酸素酸化合物を50℃以下の水および／または親
水性有機溶媒に溶解し、この溶液を水および／または親
水性有機溶媒に温度70℃以上、pH4以上に保ちつつ滴下
し、沈殿物の生成速度を制御することによって初期晶出
粒子を核とする凝集体を形成し、その沈殿物を回収する
点に要旨を有するヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の
製造方法である。
ように非燐酸塩型の反応性Ca化合物および非Ca塩型の燐
の反応性酸素酸化合物を50℃以下の水および／または親
水性有機溶媒に溶解し、この溶液を水および／または親
水性有機溶媒に温度70℃以上、pH4以上に保ちつつ滴下
し、沈殿物の生成速度を制御することによって初期晶出
粒子を核とする凝集体を形成し、その沈殿物を回収する
点に要旨を有するヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の
製造方法である。
［作用］ 本発明者らは、CaとＰの夫々の化合物を予め混合して一
液とした後、これを水和置換反応させればHAPのCa/P比
を再現性良く制御できることを見出し、その技術的意義
が認められたので先に特許出願した（特願昭62−326516
号）。そして本発明者らは上記技術を更に改良すべく、
その後も研究を重ねた。その結果水和置換反応における
HAP沈殿物の生成速度を適切に制御すれば、初期晶出粒
子を核としてHAP粒子が集合した凝集体ができることが
判明し、この凝集体の形状は球状且つ均一に生成するこ
とからクロマトグラフィー分離担体や成形体原料として
最適であることを見出し、本発明を完成した。尚沈殿物
の生成速度を制御する具体的手段としては、上記溶液の
水や親水性有機溶媒に対する過飽和度を少なくし且つ滴
下時に単独に新しい結晶核ができにくい程度に滴下速度
をコントロールすることが挙げられる。
液とした後、これを水和置換反応させればHAPのCa/P比
を再現性良く制御できることを見出し、その技術的意義
が認められたので先に特許出願した（特願昭62−326516
号）。そして本発明者らは上記技術を更に改良すべく、
その後も研究を重ねた。その結果水和置換反応における
HAP沈殿物の生成速度を適切に制御すれば、初期晶出粒
子を核としてHAP粒子が集合した凝集体ができることが
判明し、この凝集体の形状は球状且つ均一に生成するこ
とからクロマトグラフィー分離担体や成形体原料として
最適であることを見出し、本発明を完成した。尚沈殿物
の生成速度を制御する具体的手段としては、上記溶液の
水や親水性有機溶媒に対する過飽和度を少なくし且つ滴
下時に単独に新しい結晶核ができにくい程度に滴下速度
をコントロールすることが挙げられる。
本発明で用いる非燐酸塩型の反応性Ca化合物および非Ca
塩型の反応性酸素酸化合物は、水あるいは親水性有機溶
媒に可能なものであり、例えば非燐酸塩型の反応性Ca化
合物としてはCaCl2,Ca（No3）2,Ca（HCOO）2,Ca（CH3CO
O）2,Ca（OH）2,CaCO3等やカルシウムジメトキシド，カ
ルシウムジエトキシド，カルシウムジプロポキシド等の
Ca−アルコキシド類およびカルボン酸塩類等が非限定的
に例示される。
塩型の反応性酸素酸化合物は、水あるいは親水性有機溶
媒に可能なものであり、例えば非燐酸塩型の反応性Ca化
合物としてはCaCl2,Ca（No3）2,Ca（HCOO）2,Ca（CH3CO
O）2,Ca（OH）2,CaCO3等やカルシウムジメトキシド，カ
ルシウムジエトキシド，カルシウムジプロポキシド等の
Ca−アルコキシド類およびカルボン酸塩類等が非限定的
に例示される。
また非Ca塩型の燐の反応性酸素化合物としては、H3PO4
あるいはKH2PO4,NH4H2PO4,（NH4）2HPO4,（NH4）3PO4等
の如き燐酸塩の他、燐酸トリメトキシド，燐酸トリエト
キシド，燐酸トリプロポキシド，亜燐酸トリメトキシ
ド，亜燐酸トリエトキシド，亜燐酸トリプロポキシド等
の各種燐の酸素酸のアルコキシド類や燐酸トリメチル，
メタ燐酸エチル，燐酸モノエチル，燐酸ジエチル，燐酸
トリエチル，ピロリン酸エチル等の各種燐の酸素酸のエ
ステル類が非限定的に例示される。
あるいはKH2PO4,NH4H2PO4,（NH4）2HPO4,（NH4）3PO4等
の如き燐酸塩の他、燐酸トリメトキシド，燐酸トリエト
キシド，燐酸トリプロポキシド，亜燐酸トリメトキシ
ド，亜燐酸トリエトキシド，亜燐酸トリプロポキシド等
の各種燐の酸素酸のアルコキシド類や燐酸トリメチル，
メタ燐酸エチル，燐酸モノエチル，燐酸ジエチル，燐酸
トリエチル，ピロリン酸エチル等の各種燐の酸素酸のエ
ステル類が非限定的に例示される。
前記非燐酸塩型の反応性Ca化合物および非Ca塩型の燐の
反応性酸素酸化合物を所定のCa/P比となるような配合で
50℃以下の水および／または親水性有機溶媒に溶解さ
せ、この溶解液を水および／または親水性溶媒に温度70
℃以上,pH4以上（好ましくは８〜11）に保ちつつ滴下
し、水和置換反応させてHAP微粒子凝集体の沈殿物を得
る。この際溶解液の温度を50℃以下とするのは溶解液中
での反応を制御するためである。
反応性酸素酸化合物を所定のCa/P比となるような配合で
50℃以下の水および／または親水性有機溶媒に溶解さ
せ、この溶解液を水および／または親水性溶媒に温度70
℃以上,pH4以上（好ましくは８〜11）に保ちつつ滴下
し、水和置換反応させてHAP微粒子凝集体の沈殿物を得
る。この際溶解液の温度を50℃以下とするのは溶解液中
での反応を制御するためである。
また被滴下液の温度を70℃以上に保つとともにKOH,NaO
H,NH4OH等のアルカリを滴下してpHを４以上（好ましく
は８〜11）に保つのは、被滴下液の温度が70℃未満では
生成HAPが非晶質相との混合晶となってしまい、また結
晶性も悪くなってしまうからであり、被滴下液の温度は
70℃以上とする。被滴下液がpH4未満では沈殿物が生成
せず、仮に生成したとしてもHAP微粒子が再溶解し、生
成物の粒子形状や化学組成が不安定になるのでpH4以上
（好ましくは８〜11）に保つことが必要である。尚pHを
制御することによって、粒度の調整も可能である（後記
実施例１参照）。
H,NH4OH等のアルカリを滴下してpHを４以上（好ましく
は８〜11）に保つのは、被滴下液の温度が70℃未満では
生成HAPが非晶質相との混合晶となってしまい、また結
晶性も悪くなってしまうからであり、被滴下液の温度は
70℃以上とする。被滴下液がpH4未満では沈殿物が生成
せず、仮に生成したとしてもHAP微粒子が再溶解し、生
成物の粒子形状や化学組成が不安定になるのでpH4以上
（好ましくは８〜11）に保つことが必要である。尚pHを
制御することによって、粒度の調整も可能である（後記
実施例１参照）。
前記Ca化合物および前記Ｐ化合物を溶解する液あるいは
溶解液を滴下する被滴下液の水以外の親水性有機溶媒と
しては、メタノール，エタノール，アセトン，エーテル
等が例示され、水和反応置換に際しては溶解液および被
滴下液として同じものあるいは異なるものを使用しても
良い。
溶解液を滴下する被滴下液の水以外の親水性有機溶媒と
しては、メタノール，エタノール，アセトン，エーテル
等が例示され、水和反応置換に際しては溶解液および被
滴下液として同じものあるいは異なるものを使用しても
良い。
以下本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、下
記実施例は本発明方法の一具体例を示しただけであっ
て、前・後記の趣旨に徴して設計変更することはいずれ
も本発明の技術的範囲に含まれるものである。
記実施例は本発明方法の一具体例を示しただけであっ
て、前・後記の趣旨に徴して設計変更することはいずれ
も本発明の技術的範囲に含まれるものである。
［実施例］ 実施例１ CaCl2とH3PO4（85％濃度）を所定のCa/Pモル比となる様
に25℃のイオン交換水１に溶解し、混合溶液とした。
に25℃のイオン交換水１に溶解し、混合溶液とした。
続いて70℃のイオン交換水１にこの温度を保ちつつ、
pHコントローラに接続したマイクロチューブポンプでKO
H水溶液を加えてpHを制御するとともに前記混合液を滴
下したところ、乳白色の懸濁液を得た。この懸濁液を２
時間保持した後、メンブランフィルターにて濾過し、Ag
NO3水溶液による瀘液の白濁化が認められなくなるまで
純水で洗浄した。得られた沈殿物を100℃にて乾燥後粉
末Ｘ線回折に付した結果によると、すべてHAPの単相で
あった。また透過電子顕微鏡による粒子形状の観察で
は、針状粒子が集合した均一な球状凝集体であった。ま
た得られたHAPのCa/P比は原料の配合比とほぼ符合する
ものであった。このときのpHと粒子径との関係を第１表
に示す。
pHコントローラに接続したマイクロチューブポンプでKO
H水溶液を加えてpHを制御するとともに前記混合液を滴
下したところ、乳白色の懸濁液を得た。この懸濁液を２
時間保持した後、メンブランフィルターにて濾過し、Ag
NO3水溶液による瀘液の白濁化が認められなくなるまで
純水で洗浄した。得られた沈殿物を100℃にて乾燥後粉
末Ｘ線回折に付した結果によると、すべてHAPの単相で
あった。また透過電子顕微鏡による粒子形状の観察で
は、針状粒子が集合した均一な球状凝集体であった。ま
た得られたHAPのCa/P比は原料の配合比とほぼ符合する
ものであった。このときのpHと粒子径との関係を第１表
に示す。
実施例２ Caジエトキシド13gをエチレングリコール72.6gに溶解
し、これを亜燐酸トリエチル10gを溶解したエチルアル
コール100ccに混合して混合溶液とした。無水酢酸32gを
エチルアルコール100ccに溶解した溶液に上記混合溶液
を滴下したところ、乳白色の懸濁液を得た。該懸濁液を
実施例と同様に濾過・乾燥した後、得られた沈殿物をＸ
線回折したところ、球状且つ均一なHAP微粒子凝集体で
あることが分かった。
し、これを亜燐酸トリエチル10gを溶解したエチルアル
コール100ccに混合して混合溶液とした。無水酢酸32gを
エチルアルコール100ccに溶解した溶液に上記混合溶液
を滴下したところ、乳白色の懸濁液を得た。該懸濁液を
実施例と同様に濾過・乾燥した後、得られた沈殿物をＸ
線回折したところ、球状且つ均一なHAP微粒子凝集体で
あることが分かった。
またこの凝集体のCa/P比は1.67であった。
実施例３ Ca/P比が所定の値となる様に、Caジエトキシドと燐酸ト
リメチルを25℃のエチルアルコールに溶解して混合溶液
を得た。続いて70℃のイオン交換水中に、pHコントロー
ラに接続したマイクロチューブでKOH水溶液を加えてpH
を７以上に制御しながら前記混合溶液を滴下したとこ
ろ、乳白色の懸濁液を得た。該懸濁液を実施例１と同様
に濾過・乾燥した後、得られた沈殿物をＸ線回折したと
ころ、ヒドロキシアパタイト単相であることが確認され
た。また得られたHAPは、実施例１のときと同様の形状
であった。
リメチルを25℃のエチルアルコールに溶解して混合溶液
を得た。続いて70℃のイオン交換水中に、pHコントロー
ラに接続したマイクロチューブでKOH水溶液を加えてpH
を７以上に制御しながら前記混合溶液を滴下したとこ
ろ、乳白色の懸濁液を得た。該懸濁液を実施例１と同様
に濾過・乾燥した後、得られた沈殿物をＸ線回折したと
ころ、ヒドロキシアパタイト単相であることが確認され
た。また得られたHAPは、実施例１のときと同様の形状
であった。
［発明の効果］ 以上述べた如く本発明によれば、クロマトグラフィー分
離用担体や成形体原料として最適なヒドロキシアパタイ
ト微粒子凝集体が得られた。
離用担体や成形体原料として最適なヒドロキシアパタイ
ト微粒子凝集体が得られた。
Claims (1)
- 【請求項１】所定のCa/P比となるように非燐酸塩型の反
応性Ca化合物および非Ca塩型の燐の反応性酸素酸化合物
を50℃以下の水および／または親水性有機溶媒に溶解
し、この溶液を水および／または親水性有機溶媒に温度
70℃以上、pH4以上に保ちつつ滴下し、沈殿物の生成速
度を制御することによって初期晶出粒子を核とする凝集
体を形成し、その沈殿物を回収することを特徴とするヒ
ドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63305636A JPH0788206B2 (ja) | 1988-12-01 | 1988-12-01 | ヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63305636A JPH0788206B2 (ja) | 1988-12-01 | 1988-12-01 | ヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02149408A JPH02149408A (ja) | 1990-06-08 |
| JPH0788206B2 true JPH0788206B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=17947517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63305636A Expired - Lifetime JPH0788206B2 (ja) | 1988-12-01 | 1988-12-01 | ヒドロキシアパタイト微粒子凝集体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0788206B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999018029A1 (en) * | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. | Apatite slurry and process for the preparation thereof |
| JPH09301708A (ja) * | 1996-05-08 | 1997-11-25 | Nippon Chem Ind Co Ltd | アパタイトスラリー及びその製造方法 |
| US5939039A (en) * | 1997-01-16 | 1999-08-17 | Orthovita, Inc. | Methods for production of calcium phosphate |
| JP4642180B2 (ja) * | 2000-04-05 | 2011-03-02 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 針状アパタイト粒子の製造方法 |
| US9220595B2 (en) | 2004-06-23 | 2015-12-29 | Orthovita, Inc. | Shapeable bone graft substitute and instruments for delivery thereof |
-
1988
- 1988-12-01 JP JP63305636A patent/JPH0788206B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02149408A (ja) | 1990-06-08 |
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