JPH02149560A

JPH02149560A - カルボン酸アミド誘導体

Info

Publication number: JPH02149560A
Application number: JP1216985A
Authority: JP
Inventors: Atsusuke Terada; 寺田　敦祐; Kazuyuki Wachi; 和智　一之; Yoshio Iizuka; 義夫飯塚; Genji Fujibayashi; 藤林　玄二
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1990-06-08
Anticipated expiration: 2013-11-11
Also published as: JP2824086B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】り粟上曵肌且分丘本発明は、鎮痛作用を表わす医薬として有用であるカル
ボン酸アミド誘導体又はその薬理上許容し得る酸付加塩
に関するものである。

に−受容体作用薬は、モルヒネ様のμ−受容体作用薬が
有する依存性、薬物耐性及び呼吸抑制などの副作用を示
さないとされている。又、モルヒネとの交差耐性を示さ
ない、呼吸抑制のない鎮痛剤は術後疼痛患者の管理の上
で有益であり、また、交差耐性のないことは癌性疼痛な
どモルヒネ及び他の拮抗性鎮痛剤に耐性ができた患者に
も有効であるなど、臨床上極めて有意義な薬物である。

本発明者等は、鎮痛剤の開発を目的として、複素環化合
物の合成並びに薬理活性の研究を重ねた結果、前記−数
式（１）で表わされる新規なカルボン酸アミド誘導体が
上記のようなすぐれた特徴を有する鎮痛作用を表わす化
合物であることを見い出して本発明を完成するに到った
。

光里曵揚虜本発明は一般式を存する新規なカルボン酸アミド誘導体又はその薬理上
許容し得る酸付加塩に関するものである。

上記式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、
アルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ基
、低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル
基若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または複素
環を表わし、ＲｔおよびＲ２は同一または異なって、水
素原子、低級アル；トル基または互いに窒素原子と結合
して形成する環状アミノ基を表わし、Ｒ３は水素原子ま
たは低級アルキル基を表わし、Ｙは２ケの水素原子また
は酸素原子を表わし、ｍは０，１または２を表わし、ｎ
は１または２を表わす。

前記−数式（１）において、好適にはＡはフッ素、塩素
、臭素のようなハロゲン原子、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有す
る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、フェニル、ナ
フチル、０１１１１１１）　　Ｆリル、Ｃｈｍ＋９−メ
トキシフェニル、Ｏ＋Ｌ　ｐ−クロロフェニルのような
置換されていてもよいアリール基、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリルのような炭素数２乃至４
個の脂肪族アシル基、ベンゾイル、ｏ、Ｉｌｌ、ｐ−ト
ルオイル、ｏ、　ｍ、　ｐ−アニソイル、ｏ、ｍ、ｐ−
フルオロベンゾイルのような芳香族アシル基、メトキシ
、エトキシ、ｎ　−プロポキシのような炭素数１乃至３
個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基、メ
チルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピ
ルチオのような炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しく
は分枝状のアルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメ
チル基、若しくは水酸基などの同−又は組合わされた置
換置を１乃至３ケ有してもよいベンゼン、ナフタレン、
あるいはチオフェン、フラン、ピリジンのような芳香環
あるいは酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子を含有す
る５または６員複素環を示し、Ｒｔ、Ｒｚは同一または
異なって、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、のような単素数１乃至３個の直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルギル基を示すか、あるいは互いに窒素原
子と結合して形成するｌ−ピロリジニル、ピペリジノ、
モルホリノ、３−チアゾリジニル、ヘキサメチレンイミ
ノ、置換基としてメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルのような低級アルキル基若しくはベンジル、フェネ
チル、Ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｍ
−クロロベンジルのようなアラルキル基を有シてもよい
１−ピペラジニルのような５または６員環状アミノ基を
示し、Ｒ３は水素原子またはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルキル基を示すが、ｎが２であ
る場合には、Ｒ１は異なった上記の基を示すことができ
る。Ｙは２ケの水素原子または酸素原子を示し、ｍは０
．１または２を示し、ｎは１または２を示す。

前記−数式（１）において、さらに好適な置換基として
は、環Ａが置換基としてフッ素原子、塩素原子のような
ハロゲン原子またはメチル基、工なＣ１〜Ｃ２のジアル
キルアミノ基またはｌ−ピロリジニル基またはピペリジ
ノ基であり、Ｒユが水素原子であり、Ｙが２ケの水素原
子または酸素原子であり、ｍが０または１であるものを
あげることができる。

前記−数式（１）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容し得る塩にすることができる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、
フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸、クエン酸塩
、酒石酸塩のような有機酸の酸付加塩があげられる。

本発明によって得られる前記−数式（Ｉ）を有する化合
物として例えば以下に記載する化合物又はその塩酸塩若
しくはメタンスルホン酸塩があげられる。

（１）　　　１−（１−インダンカルボニル）−２−（
１−ピロリジニル）メチルピペリジン（２）　　　１−
（３−オキソ−１−インダンカルボニル）　−２−（１
−ピロリジニル）メチルピペリジン（３）　　　１−（３−オキソ−５−クロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（／Ｉ）　　　１−（３−オキソ−５−メチル−１−イ
ンダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル
ピペリジン（５）　　　１−（３−オキソ−５−ニトロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（６）　　　１−（３−オキソ−５−メトキシ−１−イ
ンダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル
ピペリジン（７）　　　１−（３−オキソ−６−クロロ−１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（８）　　　１−（３−オキソ−６−メドキシー１−イ
ンダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチル
ピペリジン（９）　　　１−（３−オキソ−５，６−ジクロロ−１
−インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メ
チルピペリジン（１０）　　１−（３−オキソ−５−トリフルオロメチ
ル−１−インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニ
ル）メチルピペリジン（１１）　　１−（３−オキソ−５−プロモー１−イン
ダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン（１２）　　１−　（５，６−ジクロロ−１−インダン
カルボニル）−２−ピペリジノメチルピペリジン（１３
）　　１−（３−オキソ−１−インダンカルボニル）−
２−ピペリジノメチルピペリジン（１４）　　１−（３
−オキソ−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボニル
）−２−ピペリジノメチルピペリジン（１５）　　１−［４（３Ｈ）−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ナフトイル）−２−（１−ピロリジニル）メ
チルピペリジン（１６）　　１−（４（３Ｈ）−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−６，７−ジクロロ−１−ナフトイル）−２−（１
−ピロリジニル）メチルピペリジン（１７）　　４．５
−ジヒドロ−４−（２−（１−ピロリジニル）メチルピ
ペリジン−１−カルボニル〕−６−オキソー６Ｈ−シク
ロペンタ（ｂ）チオフェン（１８）　　４．５−ジヒドロ−４−（２−（１−ピロ
リジニル）メチルピペリジン−１−カルボニル〕−６−
オキソー６Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン（１９）　　
２−クロロ−４，５−ジヒドロ−４−〔２−（１−ピロ
リジニル）メチルピペリジン−１−カルボニル〕−６−
オキソー６Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チオフェン（２０）　　１−（３−オキソ−５，６−ジクロロ−１
−インダンカルボニル）−２−（１−（４−メチル）ピ
ペラジニルコメチルピペリジン（２１）　　１−（３−オキソ−４，５−ジクロロ−１
−インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メ
チルピペリジン（２２）　　１−（３−オキソ−６−ヒドロキシ−１−
インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチ
ルピペリジン（２３）　　１−　（５，６−ジクロロ−１−インダン
カルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチルとペリ
ジン（２４）　　１−（３−オキソ−５，６−ジクロロ−１
−インダンカルボニル）−２−モルホリノメチルピペリ
ジン（２５）　　１−（３−オキソ−５−メチルチオ−１−
インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）メチ
ルピペリジン（２６）　　１−　（２，２−ジメチル−３−オキソ−
ｌ−インダンカルボニル）−２−（１−ピロリジニル）
メチルピペリジン並びにこれらのジアステレオ異性体および光学活性異性
体。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって合成
することができる。

翌抜上前記−数式（１）を存するカルボン酸アミド誘導体は一
般式（式中、Ａ、Ｒｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前述したものと同
意義を示し、Ｘｌは塩素、臭素のようなハロゲン原子を
示す、）を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、Ｒ
ｔおよびＲ１は前述したものと同意義を示す、）を有するアミン化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、一般に不活性溶媒中、塩基の存在下で行なわれ
る。使用する溶剤としてはメチレンクロリド、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒドロフラン、
１．４−ジオキサン等のエーテル化合物等が好適に用い
られる０反応温度は−ｌＯ°Ｃ〜通常使用する溶剤の還
流温度が好適である０反応時間は反応温度等により異な
るが、通常３０分〜３時間である。用いられる塩基とし
てはトリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機アミン、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基が好適である。

１抜ｌ前記−数式（１）を有する化合物は一数式（式中、Ａ、
Ｒｚ、Ｙ、ｍおよびｎは前述したものと同意義を示し、
Ｘ２はヒドロキシ基を示す、）を有するカルボン酸誘導
体を一般式を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、化合物（ＩＩ）を不活性溶媒中、第三級アミン
などの存在下、−数式％式％）（式中、Ｒ４はメチル、エチル等の低級アルキル基を表
わし、ｉａｌは塩素、臭素のようなハロゲン原子を表わ
す、）で表わせる化合物と反応させ、混合酸無水物とし、さら
に、この混合酸無水物を一般式（ＩＩ［）のアミン化合
物と反応させることによって行なわれる。

使用する溶剤としては、メチレンクロリド、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、又はエーテル、テトラヒ
ドロフラン、１．４−ジオキサン等のエーテル化合物が
好適に用いられている０反応温度は一１０°Ｃ〜通常使
用する溶剤の還流温度が好適である０反応時間は反応温
度等により異なるが、通常３０分〜６時間である。用い
られる塩基はトリエチルアミン、ピリジン等の有機アミ
ンが好適（式中、ＲｔおよびＲｔは前述したものと同意
義である。

盟法工前記−数式（１）を有する化合物は一般式反応は、−Ｍ
にＩＮ〜４Ｎの水酸化ナトリウム溶液中で行なわれる０
反応温度は一５°〜０°Ｃが好適である０反応時間は反
応温度等により異なるが、通常３０分〜３時間である。

製抜土前記−数式（１）を有する化合物は一数式（式中、ＡＩ
　　Ｒ３、Ｙ、ｍ、ｎおよびＸ、は前述したものと同意
義を示す。）を有するカルボン酸ハライド誘導体を一般式（式中、Ｒ
３およびＲ１は前述したものと同意義を示す。

を有するアミノ化合物と反応させることによって得られ
る。

（式中、Ａ、Ｒｘ　、Ｙ、ｍ、ｎおよびＸｚは前述した
ものと同意義を示す、）を有するカルボン酸誘導体を一般式（式中、Ｒ＋およびＲ２は前述したものと同意義を示す
、）を有するアミン化合物と反応させることによって得られ
る。

反応は、一般に不活性溶媒中、トリフェニルホフィンお
よび２，２′−ピリジンジスルフィドの存在下に行なわ
れる。使用する溶剤としては、テトラヒドロフランある
いはジメチルホルムアミドが好適に用いられる０反応温
度はＯ℃〜１００″Ｃである。反応時間は反応温度によ
り異なるが、通常３０分〜３時間である。

なお、本発明の目的化合物のうちの、３−オキソ−１−
インダンカルボン酸化合物の製法として、前記（ＩＩ）
式に対応する３−オキソ−１−インデンカルボン酸およ
びその反応性誘導体をアミン（ＩＩＩ）と前述した方法
に従って反応させ、ついで得られる３−オキソ−１−、
インデンカルボン酸アミド化合物を常法に従ってパラジ
ウム−炭素などの触媒存在下で接触還元する方法を挙げ
ることができる。

上記の各反応終了後、前記−数式ＣＩ）を有する目的化
合物は常法により、反応混合物から採取される。例えば
、カラムクロマトグラフィーなどによって精製するか、
又、常法に従って塩酸塩のような酸付加塩の形にして精
製することもできる。

かくして得られる一般式（１）の化合物は、所望により
、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、シュウ酸、フマール
酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸などの有機酸と処理することによって、薬
理上許容し得る酸付加塩とすることができる。

前記−数式（１）を有する化合物は、その構造における
不斉炭素原子に基づ（ジアステレオ異性体および光学異
性体が存在する。従って、所望に応じて化合物（１）の
異性体混合物を通常の分離力によってそれぞれの異性体
を分離するか、あるいは光学分割された原料化合物（Ｉ
Ｉ）および（Ｉ［Ｉ）を用いて上記の反応を行なうこと
によって、対応する目的化合物（１）の光学異性体を得
ることができる。

２１廊と１及本発明の一般式（１）の新規カルボン酸アミド誘導体又
はその酸付加塩は、以下に示すように抗炎症作用、鎮痛
作用などの薬理作用を表わす。

薬理学的試験本発明の化合物の薬理学上の活性は以下の試験方法を用
いて行なった。

マ　スに　番　パー−エニルキ　ンジーグモンド（Ｓｉｅｇｍｕｎｄ）ら、プロシーヂング
ソサイエテイ　エクスペリメンタル　バイオロジー　メ
デイスン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、旧ｏｆ
、　Ｍｅｄ、）９５、　７２９　（１９５７）の方法に
準じて行った。

体重約２０ｇの雄性のｄｄｙマウス（日本エスエルシ）
を実験前日より約１６時間絶食させて１群５−１Ｏ匹用
いた。テスト化合物を生理的食塩液に溶解して皮下注射
後、１５分に０．０３％のバラ−フェニルキノンを０．
１ｎ＋１！、／マウス宛て腹腔的注射し、その５分後か
ら１０分間マウスが行う苦悶反応（ライジング反応）の
数を計測した。生理的食塩液のみを注射した対照群の平
均苦悶反応数の２以下に減少したマウスを鎮痛作用有効
動物と規定し、各薬用量につき有効動物数／使用動物数
を求め、プロビット法によりＥＤ５゜（５０％有効薬用
量）を算出した。

工芸」」口旧幻に狂脳皿＆製　パステルナーク（Ｐａｓｕ　ｔｅｒｎａｋ）
ら、モレキュラー　ファーマコロジイ（Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）１上、　　３４０　（１９７
５）の方法で実施した０体ｆｆ１４００−７００ｇのハ
ートレー系雄性モルモット（日本ニスエルシー）の小脳
を除去した全脳を３０倍容の氷冷した５０ｍＭ）リスバ
ッファー（ｐＨ７、４）中でポリトロンを用いてホモゲ
ナイズ後、４９．０００Ｘ　ｇで１５分間遠心分離し、
沈澱したベレットを同一バッファーで再懸濁させた。

その懸濁液を３７°Ｃ１３０分間インキュベートした後
、再び同一条件で遠心分離し、その沈澱を３０倍容のバ
ッファーに懸濁させて一８０°Ｃで保存した。使用時に
は融解後、ダウンス型ホモジナイザーで均一化し最終蛋
白濃度が０．５ｍｇ／ｍｊ２となるように希釈した。

に　カ　パー　　゛　への　ム　マグナン（Ｍａｇｎａ
ｎ）ら、アチーブ　ファーマコロジイ（Ａｒｃｈ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、）３１９、　１９７　（１９８２）の
方法に準じて行った。

トリチュームで標識した０、６ｎＭのエチルケトサイフ
ラジシンをリガンドとして、その脳膜標品への結合はμ
およびδ受容体を１００ｎＨの０ＡＧＯ（Ｄ−Ａｌａ”
　、　ＭｅＰｈｅ’　、　Ｇｌｙ−ｏＬ’エンケファリ
ン）および１０ｎＭのＤＡＤＬｆＥ（（Ｄ　−Ａｌａ”
、　Ｄ−Ｌｅｕ’）−エンケファリン）を加えて飽和さ
せた条件で実施した。

脳膜標品と標識および非標識リガンド、被検化合物を１
　ｍｌのトリスバッファー中で２５°Ｃ１４５分間イン
キュベート後、５　ｍｌの水冷バッファーを加えてワッ
トマンＧＦ／Ｂ濾紙を用い減圧下に濾過し、２回洗浄し
た。濾紙に結合した標識リガンドを乳化シンチレータ（
ＡＣＳ−ＩＩ）を加えて一夜放置後、液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。受容体に対する被検化合物
の親和性は標識したりガントの５０％結合阻害率を示す
濃度（ｒｃ、。、ｎＭ）で表示した。

ミュー　　灼　への七人　前記したマグナン（Ｍａｇｎ
ａｎ　）らの方法に準じて行った。トリチュームでラベ
ルした１ｎＨの０ＡＧＯをリガンドに用いて、に受容体
への結合実験と同様の１桑作で行い、また被検化合物の
親和性も同一表示法で示した。

第　　１　　表従って、前記−数式（１）を有する化合物又はその薬理
上許容し得る酸付加塩は、鎮痛剤として有用である。

その投与形態としては例えば注射剤；錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与；串刺
による経腸投与；あるいは軟膏剤。

クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等をあげること
ができる。その使用量は症状２年令１体重等によって異
なるが、通常は注射剤の場合には成人に対して、１回０
．００５ｍｇ乃至１００ｍｇであり、経口投与の場合に
は、１回０．ｌｆｆ１ｇ乃至１００ｍｇであり、それぞ
れ１日−回または数回に分けて投与することができる。

次に実施例をあげて、本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１２−（ｌ−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸塩
〔米国特許２，６８４．９６５（１９５４年）の方法に
従って合成）　３．５　ｇ　（２１，４ｍｍｏＪりを、
０〜−５°Ｃに冷却したＩＮ−水酸化ナトリウム溶液８
５．６ｎ＋ｊ！　（８５，６ｍｍｏＩ！、）中に加え、
３０分間攪拌後、３−オキソ−５，６−ジクロロ−１−
インダンカルボン酸クロリド５．６３　ｇを溶解した塩
化メチレン２０ｍ２の溶液を滴下し、−５°Ｃにて１時
間３０分、室温で３時間攪拌する０反応終了後、反応混
合物を氷水中に注ぎ、エーテルにて抽出、抽出液を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。

溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィーに付す
ると、酢酸エチル、トリエチルアミン、エタノール（１
００：ｌ：１）の溶出部より目的物１．３１ｇが得られ
る。これをアセトンに溶解し、４Ｎ−塩酸／１．４−ジ
オキサン溶液を加え濃縮後、エタノール、アセトン、エ
ーテルの混合溶媒より再結晶すると、ｍｐ２３９〜２４
２°Ｃ（ｄｅｃ、　）を有する標記目的物１．２４　ｇ
が得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃｔ。１１□（、ｅ、Ｎ、ｏ□と
して計算値　Ｃ，５５，６３、１！、５．８４　、　Ｎ
、６．４９　。

ＣＬ２４．６３実測値　Ｃ，５５，１１；　Ｈ，５，６４、Ｎ、６．３
９　；Ｃｊ！、２４．１４実施例２星Ｌυ区（２Ｓ）−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン
１　ｇ（５，９４＋ｏｎ＋ｏｆ）　、　トリエチルアミ
ン１．８２　ｍｊ！（１３，０７ｍｍｏｊＱの１５＋１
１の塩化メチレン溶液に、−１０°Ｃにて、１−（３−
オキソ−５，６−ジクロロ）インダンカルボン酸クロリ
ド（Ｌａｈｉｒｉ　ｅｔ　ａｔ　：　Ｊ、　Ｉｎｄｉａ
ｎ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　５３　。

１０４１　（１９７６）の方法に順じて合成したカルボ
ン酸を常法に従って酸クロリドとした。）３．１３ｇ（
１１，８８ｎ＋＋ｍｏｊりを溶解した１５ｍｆの塩化メ
チレン溶液を滴下する。終了後、−１０″Ｃにて１時ｌ
Ｂ５１１２拌後、氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽出、
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪつム
で乾燥し、溶媒を留去すると、２種類の光学活性−異性
体の混合物が得られた。これを中圧クロマトグラフィー
に付すると、先に溶出する光学活性−異性体Ｅ、を０．
６５ｇ（２７，７％）、又、後に溶出する光学活性異性
体ＥＸ　１．Ｏｇ　（４２，６％）が得られた。

異性体Ｅ、をアセトンに溶解し、４Ｎ−塩酸／１．４−
ジオキサン溶液を加え、濃縮後、残渣をメタノール、ア
セトン、エーテルの混合溶媒より再結晶すると、ｍｐ２
４３〜２４４°Ｃ（ｄｅｃ、）、〔α〕。

＋３６’　　（ｃ＝０．５．メタノール）を有する無色
柱状結晶が得られた。

同様に異性体Ｅ２も塩酸塩とすると、ｍｐ１９４〜１９
６°Ｃ（ｄｅｃ、）、Ｃｃｒ）　１１−５６°（ｃ＝０
．５＋メタノール）を無色針状結晶が得られた。

Ｅ　　　　　Ｓ　　　　　Ｓ）元素分析値（χ）　　ＣｚｏｌｌｚｓＣＩ　ＪｚＯｚと
して計算値　Ｃ，５５，６３；　Ｈ，５，８４、Ｎ、６
．４９　。

Ｃｆｆ１，２４．６３実測値　Ｃ，５５，７？　、　Ｈ，５，８８、Ｎ、６．
４９　；Ｃ１，２４，６５Ｅ　　　　　　ＲＳ）元素分析値（χ）　　ＣＺ。ＨｔｓＣｌ　３Ｎｚｏｔと
して計算値　Ｃ，５５，６３：　１１．５．８４　：　
Ｎ、６．４９　；Ｃ４！、２４．６３実測値　Ｃ，５５，３１；　１１．５．８７　；　Ｎ、
６．４８　。

（／！、２２．３８実施例３（２Ｒ）　−２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジ
ン１．２５ｇ、）リエチルアミン１．５ｇ、１−（３−
オキソ−５，６−ジクロロ）インダンカルボン酸クロリ
ド１．９６　ｇを用い、実施例２と同様に行なうと、Ｉ
ＩＩｐ２４Ｂ〜２５０°Ｃ（ｄｅｃ、）、〔α〕。

−３７（ｃ−０，５，メタノール）を有する光学活性異
性体Ｅ＋０．４５　ｇＳｍｐｌ　９９〜２０１°Ｃ（ｄ
ｅｃ、）〔α〕。＋５８°　（ｃ　＝　０．５　、メタ
ノール）を有する光学活性異性体ＥｚＯ，３８ｇがそれ
ぞれ塩酸塩として得られた。

Ｅ　　　　ＩＲ２Ｒ）元素分析値（χ）　　Ｃｔ。ＩＩｔｓＣｌ　：ｌＮ！０
□として計算値　Ｃ，５５，６３、１！、５．８４　：
　Ｎ、６．４９　；Ｃ４！、２４．６３実測値　Ｃ，５５，６０；　Ｈ，５，７８；　Ｎ、６．
３１　；Ｃ１，２４，４９Ｅ　　　　　Ｓ　　　　　Ｒ）元素分析値（χ）　　Ｃｚｏｌｌ□ｓｃＪ！ｚＮｚＯｚ
として計算値　Ｃ，５５，６３；　１１．５．８４　；
　Ｎ、６．４９　：Ｃ１，２４，６３実測値　Ｃ，５５，３３、１＋、５．９０　；　Ｎ、６
．３８　ｉＣｆ、２４．５５実施例４イン　ノー１−カルボニル２Ｓ” １−ピロ　ジニル　　　ルピペ１ジン・２−（１−ピロ
リジニン）メチルピペリジン・２塩酸塩５．０ｇ、１−
（３−オキソ−５，６−ジクロロ）インダンカルボン酸
クロリド５．３ｇＳ　ＩＮ水酸化ナトリウム溶液８０ｍ
１を用い、実施例１と同様の方法で行ない、中圧クロマ
トグラフィーにて分離すると、先に溶出するジアステレ
オ異性体ＤＩ　０．８５　ｇ、後に溶出するジアステレ
オ異性体Ｄｚ０．８８ｇが得られた。これらを４Ｎ−塩
酸／１，４−ジオキサン溶液にて塩酸塩とすると、ａｌ
ｐ２５３〜２５５°Ｃ（ｄｅｃ、）を有するジアステレ
オ異性体Ｄ＋　０．９７　ｇ−ｎ＋ｐ２２８〜２３０°
Ｃ（ｄｅｃ、）を有するジアステレオ異性体Ｄｚ０．８
３ｇが得られた。

ジ　スーレオ元素分析値（Ｘ）計算値ＤＳ”２Ｓ“　　〕Ｃ２゜１１□、Ｃｆ、Ｎ！０□としてＣ，５５，６３；　　Ｉ！、５．８４　　、　　Ｎ、６
．４９　　。

（：ｆ、２４．６３Ｃ，５５，４８、１！、５．８５　　；　　Ｎ、６．４
７　　。

Ｃｆ、２４．８２実測値ジ　スーレオ元素分析値（χ）計算値実測値実施例５Ｄ　　　　　Ｒ”　　　　　Ｓ“　　〕Ｃ！。１１□（
／！ＪｚＯ□としてＣ，５５，６３、１＋、５．８４　　、　Ｎ、６．４９
　。

Ｃｆ、２４．６３Ｃ，５３，９０；　Ｉ！、６．ＯＯ、Ｎ、６．１２　。

Ｃｆｆ１．２４．８３２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン１．７４ｇ
、３−オキソ−１−インダンカルボン酸クロリド２．２
１ｇ、トリエチルアミン２．１６＋ｎｊ！を用い、実施
例２と同様に行なうと、ｍｐ１９０〜２１５°Ｃ（ｄｅ
ｃ、）を有する標記目的化合物１．２１ｇが得られた。

元素分析値（χ）Ｃ，、ｌｌ□、Ｃｆ　Ｎｚｏ□として
計算値　Ｃ，６６，１９；　ｌ（、？、５０　、　Ｎ、
７．７２　。

（／！、９．７７実測値　Ｃ，６６，００；　Ｉ！、７．６２　；　Ｎ、
？、５６　。

ＣＬ９．５６実施例６２−　（１−ピロリジニル）メチルピペリジン２．７ｇ
、３−オキソ−５−メチル−１−インダンカルボン酸ク
ロリド３．０ｇ、）リエチルアミン’２．０ｇを用い実
施例２と同様に行なうと、ｍｐ　１５３〜１５４　’Ｃ
を有する標記目的物２．１ｇが得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃｚ＋ＩｂｑＣＩ　ＮＪ＊として
計算値　Ｃ，６６，９２、１１，？、７６　、　Ｎ、７
．４３　。

Ｃｊｌ！、９．４１実測値　Ｃ，６６，６９、Ｉ＋、７．８０　、　Ｎ、？
、２９　；Ｃｆ、９．２３実施例７一２０°Ｃにて３−オキソ−５−クロロ−１−インダン
カルボン酸２．１ｇ、）リエチルアミン１．５ｍＥのテ
トラヒドロフラン１００ｍｊ！の溶液中に、クロルギ酸
エチルエステル１．１ｍｌを滴下、２０分間攪拌後、２
−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン１．７ｇを加
え３０分間攪拌後、更に室温にて１時間攪拌する。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎエーテルにて抽出、抽出
液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィーに付すると、酢酸
エチル−トリエチルアミン（５０：１）の溶出部より目
的化合物０．８ｇが得られる。これを４Ｎ−塩酸／１，
４−ジオキサン溶液で塩酸塩とすると、ｍｐ２２５〜２
３０°Ｃを有する標記目的物０．６ｇが得られた。

元素分析値（χ）計算値Ｃ２゜ＩＩｔ＆Ｃｊ！□ＮｔＯｔとしてＣ，６０，４６
、Ｉ＋、６．６０　　：　　Ｎ、７．０５　　；Ｃｆ、
１７．８４Ｃ，６０，１９；　　Ｉ＋、６．８０　　、　　Ｎ、６
．９９　　。

Ｃｆ、１７．６４実測値実施例８３−オキソ−６−キシ−−イン　ン２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸塩
１．２１ｇ、３−オキソ−６−ノドキシ−ｌりインダン
カルボン酸クロリド１．３５ｇ、）リエチルアミン２．
７９ａ＋４！を用い、実施例２と同様に行なうと、ｍｐ
２１０〜２２８°Ｃ（ｄｅｃ、）を有する標記目的物０
．７２　ｇが得られた。

元素分析値（χ）ｃｚ＋ｕ□９Ｃｆ　ＮｚＯｓ・′／Ａ
１１．０として計算値　Ｃ，６２，７５；　！＋、７．
５２　；　Ｎ、６．９７　；Ｃ１，８，８２実測値　Ｃ，６２，５１、１１，７，４５；　Ｎ、６．
８３　；Ｃ４！、９．２７実施例９２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン１．１８ｇ
、３−オキソ−４，５−ジクロル−１−インダンカルボ
ン酸クロリド２．０３ｇ、トリエチルアミン１．４１ｍ
１を用い、実施例２と同様に行ない、ｍｐ１４Ｂ〜１５
０°Ｃ（ｄｅｃ、）を有する標記目的物０．９５　ｇが
得られた。

元素分析値（χ）Ｃ２゜ＩＩｚｓＣＩ　ＪＪ□として計
算値　Ｃ，５５，６３；　Ｉ＋、５．８４　、　Ｎ、６
．４９　。

Ｃｆ、２４．６３実測値　Ｃ，５５，１１；　Ｉ！、５．６４　；　Ｎ、
６．３９　；Ｃｆ！、、２４．１４実施例１０２−　（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸
塩１．２１ｇ、３−オキソ−６−ヒドロキシ−１−イン
ダンカルボン酸クロリド１．２６ｇ、　　トリエチルア
ミン２゜８　ｍｌを用い、実施例２と同様に行ないｍｐ
２２０〜２３１″Ｃ（ｄｅｃ、）を有する標記目的物０
．１　ｇが得られた。

元素分析値（Ｘ）　　ＣｚａｌｌｚｔＣｅ　Ｈｚ（ｈと
して計算値実測値Ｃ，６３，４０；　　Ｉ＋、７．１８　　；　　Ｎ、？
、３９　　。

Ｃｆｆ１，９．３６Ｃ，６３，６０；　　Ｈ，７，２２、Ｎ、７．８４　　
。

Ｃｆ　、　１０．３６実施例１１２−ピペリジノメチル、ピペリジン・２塩酸塩１．５ｇ
５３−オキソ−５，６−ジクロル−１−インダンカルボ
ン酸クロリド２．５ｇ、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液４
５ｍ１を用い、実施例１と同様に行なうと、ｍｐ２４０
〜２４５°Ｃ（ｄｅｃ、）を有する標記目的化合物１．
１　ｇが得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃｚ＋１ＩｚｔＣｊ！　５ｔｈＯ
ｘとして計算値　Ｃ，５４，６２；　ｌ＋、５．８９　
；　Ｎ、６．０７　；Ｃｆ、２３．０３実測値　Ｃ，５４，６０、Ｈ，５，９９；　Ｎ、６．０
０　。

ｔＪ、２２．９６実施例１２２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸塩
３．４８　ｇ、　４　（３Ｈ）−オキソ−１，２−ジヒ
ドロ−１−ナフクレンカルボン酸クロリド４．４４ｇ、
ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液６３．９／！を用い、実施
例１と同様に行ない、ｍ９２３９〜２４２°Ｃ（ｄｅｃ
、）を有する標記目的物４．１７　ｇが得られた。

元素分析値（χ）計算値Ｃｚ＋ＩＩｚｗＣｐ、ＮＺＯＺとしてＣ，６６，９２；　　Ｉ＋、７．７６　　：　　Ｎ、７
．４３　　；Ｃｆ！、９．４１Ｃ，６６，３４；　　Ｉ＋、？、７２　　；　　Ｎ、？
、２４　　。

Ｃｆ、９．０６実測値実施例１３ルビペ１ジン・Ｐ　Ｐ２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン０、８９　
ｇ、４（３Ｈ）−オキソ−６，７−ジクロロ−１−ナフ
トイル−クロリド１．６１ｇ、）リエチルアミン１１ｍ
２を用い、実施例２と同様に行ない、ｍｐ２５５〜２５
７°Ｃ（ｄｅｃ、）を有する標記目的化合物１．５ｇが
得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃｔ、１Ｉｚ７Ｃ１ｘＮｚＯｔと
して計算値　Ｃ，５６，５８：　Ｈ，６，１０；　Ｎ、
６．２８　；（／！、２３．８６実測値　Ｃ，５５，８６、Ｈ，６，１３；　Ｎ、６．１
６１Ｃｆｆｉ、２３．４８実施例１４塩２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン１．６８ｇ
、４．５−ジヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−シクロペンタ
（ｂ）チオフェン−４−カルボン酸クロリド２．２ｇ、
トリエチルアミン２．０９ｎ／！を用い、実施例２と同
様に行なうと、ｍｐ１８９〜２１８°Ｃ（ｄｅｃ、）を
有する標記目的物が１．０２　ｇ得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃ，、ＩＩ□、ＣｆＮ、Ｏ□Ｓ−
＋ＡＩＩ□Ｏとして計算値　Ｃ，５７，２０Ｆ　ＩＩ、
６．６８　、　Ｎ、？、４１　。

Ｃｊｌ！、９．３８　；　Ｓ、８．４８実測値　Ｃ，５
６，９１；　ＩＩ、６．８７　；　Ｎ、７．１３　；Ｃ
ｆ、９．０９　；　Ｓ、８．２５実施例１５２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン・２塩酸塩
１．２１ｇ、３−オキソ−５−二１・ロー１−インダン
カルボン酸クロリド１．３２ｇ、）リエチルアミン２．
８ｍｊ！を用い、実施例２と同様に行ない、ｍｐ１５４
〜１６０　’Ｃを有する標記目的物０、０５　ｇが得ら
れた。

元素分析値（χ）　　ＣＺ。＋１！＆Ｃｊ！Ｎユ０４と
して計算値　Ｃ，５Ｂ、８９　、　Ｈ，６，４３、Ｎ、
１０．３０；実測値（／！、８．６９Ｃ，５８，５９、Ｈ，６，２９；　　Ｎ、１０．１７；
（／！、８．４８実施例１６２−（ｌ−ピロリジニル）メチルピペリジン２．３６ｇ
５　Ｌ−インデンカルボン酸クロリド２．５ｇ、トリエ
チルアミン４．８８ｍｊ！を用い、実施例２と同様に行
ない、１−（１−インデンカルボニル）−２−（１−ピ
ロリジニル）メチルピペリジンが１．４ｇ得られた。こ
れをメタノール、水、エタノール（２：１：１）溶媒中
、１０％パラジウム／カーボンを触媒とし、接触還元を
行ない、反応終了後、触媒を濾別し溶媒を留去して、４
Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液にて塩酸塩にすると
、ｍｐ２１８〜２２ビＣを有する標記目的物１．０５　
ｇが得られた。

元素分析値（χ）Ｃ２゜ＨｚｔＣＩ　ＮｚＯとして計算
値　Ｃ，６９，２５、１１，７，８５：　Ｎ、８．０８
　；Ｃｆ　、　１０．２２実測値　Ｃ，６９，２６；　Ｈ，８，０１；　Ｎ、７．
６０　；Ｃｆ、１０．８９実施例１７２−（１−ピロリジニル）メチルピペリジン１．１８ｇ
、５．６−ジクロル−１−インダンカルボン酸クロリド
１．８７　ｇを用い、実施例１と同様に行なうと、ｍρ
２４５〜２５０″Ｃを有する標記目的化合物０．５１ｇ
が得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃｔ。ＩＩｚｔＣＩ　ＪｔＯとし
て計算値　Ｃ，５７，５０、１１，６，５１；　Ｎ、６
．７０　；（／！、２５．４６実測値　Ｃ，５７，２５、ＩＩ、６．５８　；　Ｎ、６
．６２　。

Ｃ１，２５，２５実施例１８３−オキ゛−−ジ　ロロー　−ンンカルポニル　−−モルホｉ　　　ルピペ！シフ　、　
Ｎ缶１２−モルホリノメチルピペリジン０．９３ｇ、３−オキ
ソ−５，６−ジクロル−１−インダンカルボン酸クロリ
ド１．０ｇを用い、実施例１と同様に行なうと、ｍρ２
３５〜２４０　”Ｃを有する標記目的化合物０．８５　
ｇが得られた。

元素分析値（χ）　　Ｃｔ。１ｈｓＮｚｃ　ｆ！、３０
：ｌとして計算値　Ｃ，５３，６５；　Ｈ，５゜６３　
；　Ｎ、６．２６　；ＣＬ２３．７５実測値　Ｃ，５３，４７；　１１．５．７２　；　Ｎ、
６．３１　：Ｃｆｆ１，２３．５７

Claims

【特許請求の範囲】　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、環Ａは同一または異なって、ハロゲン原子、ア
ルキル基、アリール基、アシル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基
若しくは水酸基で置換されてもよい芳香環または複素環
を表わし、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一または異なって、
水素原子、低級アルキル基または互いに窒素原子と結合
して形成する環状アミノ基を表わし、Ｒ＿３は水素原子
または低級アルキル基を表わし、Ｙは２ヶの水素原子ま
たは酸素原子を表わし、ｍは０、１または２を表わし、
ｎは１または２を表わす。）を有するカルボン酸アミド誘導体又はその薬理上許容し
得る酸付加塩。