ES2324232T3 - Derivados de fenil-piperazina-metanona. - Google Patents

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ES2324232T3 ES05817965T ES05817965T ES2324232T3 ES 2324232 T3 ES2324232 T3 ES 2324232T3 ES 05817965 T ES05817965 T ES 05817965T ES 05817965 T ES05817965 T ES 05817965T ES 2324232 T3 ES2324232 T3 ES 2324232T3
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Robert Narquizian
Roger David Norcross
Emmanuel Pinard
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Abstract

Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R1 es el grupo **ver fórmula** R 2 es un heterociclo no aromático, el término "heterociclo no aromático" denota un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, conteniendo uno o dos heteroátomos, elegido del grupo constituido por O, N o S, o es OR'' o N(R'''') 2; R'' es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o -(CH2)n-cicloalquilo; R'''' es alquilo C 1-C 7; R 3 es NO2, CN o SO2R''; R 4 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, NO2, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7, SO2R'' o C(O)OR''''; R 5 /R 6 /R 7 son hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 7 o alquilo C 1-C 7 sustituido por halógeno; X 1 /X 1 '' son CH o N, con la condición de que X 1 /X 1'' no sean simultáneamente CH; X 2 es O, S, NH o N(alquilo C 1-C 7); n es 0, 1 ó 2; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Description

Derivados de fenil-piperazina-metanona.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I
1
en la que
R^{1}
es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo inferior;
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, halógeno, NO_{2}, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, SO_{2}R' o C(O)OR'';
R^{5}/R^{6}/R^{7} son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
X^{1}/X^{1}' son CH o N, con la condición de que X^{1}/X^{1}' no sean simultáneamente CH;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo inferior);
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, a procesos para la obtención de estos compuestos, a una composición farmacéutica que los contiene y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
Los siguientes compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID están contemplados por la presente invención.
El compuesto de la fórmula
3
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo inferior;
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, halógeno, NO_{2}, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, SO_{2}R' o C(O)OR'';
X^{1}
es CH o N;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo inferior);
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
El compuesto de la fórmula
4
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo inferior;
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{5}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
X^{1}
es CH o N;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo inferior);
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
El compuesto de la fórmula
5
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo inferior;
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{6}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
X^{1}/X^{1}' son CH o N, con la condición de que X^{1}/X^{1}' no sean simultáneamente CH;
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
El compuesto de la fórmula
6
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo inferior;
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
X^{1}
es CH o N;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo inferior);
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S, y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999).
A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina), que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999 y referencias que mencionan). Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999).
La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organization of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999).
Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora cognitiva.
Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estrictina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA). El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato.
Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo finos procesos gliales.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del \sim50% en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-1a y GlyT-1b). El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estrictina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol., 89 (2), 691-703, 2003).
Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos psicóticos del ánimo, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001).
Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alcoxi inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, ya definido, y que está unido a través de un átomo de oxígeno.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "heterociclo no aromático" indica un anillo heterocíclico de cinco o seis eslabones, que tiene uno o dos heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por O, N y S. Los anillos preferidos son la 1-pirrolidina, 1-piperidina, 1-piperazina o 1-morfolina.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno, por ejemplo CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3} y similares.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los compuestos más preferidos de la fórmula I son los de las fórmulas IA e IC.
Los compuestos preferidos de la fórmula IA son los siguientes:
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona,
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(4-benzooxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(4-benzooxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-hidroxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(6-etoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
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Los compuestos preferidos de la fórmula IC son:
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
[4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona o
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona.
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Un compuesto preferido de la fórmula IB es:
la (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazin-1-il]-metanona.
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Los compuestos preferidos de la fórmula ID son:
(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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7 
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con un compuesto de la fórmula
8
en presencia de un agente activante, tal como el TBTU,
para obtener un compuesto de la fórmula
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9 
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en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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10 
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con compuesto de la fórmula
VR^{2}H
en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico, o añadiendo un catalizador del tipo Cu(I)I
para obtener un compuesto de la fórmula
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11 
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en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y X es halógeno, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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12 
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con un compuesto de la fórmula
VIR'X
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para obtener un compuesto de la fórmula
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13 
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en la que los sustituyentes R^{1} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo y X es halógeno; o
d) hacer reaccionar compuesto de la fórmula
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14 
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con un compuesto de la fórmula
VIIR'OH
en condiciones de Mitsunobu
para obtener un compuesto de la fórmula
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15 
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en la que los sustituyentes R^{1} y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente y R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes a), b) c) o d) del proceso y a los siguientes esquemas 1, 2, 3 y 4. Todos los materiales de partida son productos comerciales, descritos en la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica.
Se emplea la abreviatura siguiente:
TBTU = (tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
Esquema 1
Obtención de compuestos de las fórmulas II y I 
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16 
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en las que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados descritos anteriormente, R^{12} es hidrógeno o un grupo protector, por ejemplo el tert-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo y X es halógeno, mesilato o triflato.
Cuando X es un grupo saliente activado (por ejemplo en posición orto con respecto al átomo de nitrógeno), los compuestos de la fórmula X se obtienen calentando un compuesto de la fórmula VIII en presencia de un compuesto de la fórmula IX y una base del tipo carbonato potásico o sódico, en un disolvente adecuado, por ejemplo alcohol, acetona o acetonitrilo.
Cuando X es un grupo saliente sin activar, los compuestos X se obtienen por reacciones de adición ya conocidas, catalizadas por Pd o Cu, entre compuestos de las fórmulas VIII y IX (véase por ejemplo S.L. Buchwald y col., Org. Lett. 4, 581, 2002 o J.F. Hartwig y col., JOC 67, 6479, 2002).
Cuando R^{12} es un grupo protector, entonces por desprotección realizada con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica se obtienen los compuestos de la fórmula II. A continuación se trata un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III en presencia de TBTU y una base, por ejemplo la N-etildiisopropilamina, para obtener un compuesto de la fórmula I.
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Esquema 2
Obtención de compuestos de la fórmula III 
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17 
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en la que R^{2} y R^{3} tienen los significados descritos anteriormente y hal es halógeno.
Los compuestos de la fórmula III pueden obtenerse por métodos convencionales. Si H-R^{2} es un heterociclo no aromático, por ejemplo morfolina, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente durante unas 2 horas.
Si R^{2} es OR' y R' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, la reacción se lleva a cabo con el alcohol correspondiente de la fórmula V por reacción con una mezcla de un compuesto de la fórmula XI y Cu(I)Br en trietilamina.
Esquema 3
Obtención de compuestos de la fórmula I
18
en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados descritos anteriormente y X es halógeno.
X puede reemplazarse por R^{2} mediante métodos convencionales, en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina o por adición de un catalizador del tipo Cu(I)Br.
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Esquema 4
Obtención de compuestos de la fórmula I2
19
en la que R', R^{1} y R^{3} tienen los significados descritos anteriormente y X es halógeno.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes por tratamiento por lo menos con un equivalente estequiométrico de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente usables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina I (GlyT-1).
Los compuestos se investigan con arreglo a los métodos que se describen a continuación.
Soluciones y materiales
Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies), suero fetal bovino (FBS): 5%, (Gibco Life technologies), penicilina/estreptomicina: 1% (Gibco Life technologies), higromicina: 0,6 mg/ml (Gibco Life technologies), glutamina: 1 mM (Gibco Life technologies).
Tampón de absorción (UB): NaCl 150 mM, Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, KCl 2,5 mM, Mgso_{4} 2,5 mM, (+)-D-glucosa 10 mM.
Células Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen nº de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyT1b.
Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-1b)
En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas con cDNA de mGlyT-1b, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB). A continuación se incuban las células a 22ºC durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC_{50}, la concentración de competidor que inhibe en un 50% la absorción de la glicina). Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina-[^{3}H] 60 nM (11-16 Ci/mmol) y glicina no radiactiva 25 \muM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se lisan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo.
Los compuestos preferidos tienen un valor de IC_{50} (\muM) del GlyT-1 < 0,5.
20 
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Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánico u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales y similares. Los materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los materiales soporte idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer.
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación diaria de 0,01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado.
a) Formulación de tabletas (granulación húmeda)
21
1. Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se seca el granulado a 50ºC.
3.
Se pasa el granulado por un molino idóneo.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada.
b) Formulación de cápsulas 
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22 
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1. Procedimiento de fabricación
1.
Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos.
2.
Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos.
3.
Se envasa en cápsulas adecuadas.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.
Todos los materiales de partida son productos comerciales, o descritos en la bibliografía técnica (se indican los números de CA-Abstracts) o que pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica.
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Ejemplo 1.1
Obtención de la [4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona (a) 6-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol 
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24 
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Se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 horas una mezcla de 10 mmoles de 2,6-diclorobenzotiazol, 12,3 mmoles de piperazina y 20 mmoles de carbonato potásico en 50 ml de acetonitrilo. Se concentra la mezcla reaccionante y se trata con 25 ml de agua. Por extracción con acetato de etilo, secado con sulfato magnésico y evaporación del disolvente se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 254,7 (MH^{+}).
(b) [4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona 
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25 
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A una solución de 0,25 mmoles del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (ejemplo 2.1) en 0,7 ml de dimetilformamida se le añaden sucesivamente 0,26 mmoles de TBTU, 1,6 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0,25 mmoles de 6-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol. Se agita la mezcla reaccionante a t.a. durante dos horas, se concentra con vacío y se trata con 5 ml de agua. Se separa el sólido por filtración y se recristaliza en metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
EM (m/e): 488,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.2
Obtención de la [4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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26 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del 6-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH = 95/5), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento.
EM (m/e): 552,3 (M+CH_{3}COOH^{+}).
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Ejemplo 1.3
Obtención de la (4-benzoxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (a) 4-benzoxazol-2-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 
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27 
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Se mantiene en ebullición a reflujo durante 16 horas una mezcla de 52,5 mmoles de 2-clorobenzoxazol, 53,6 mmoles de piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y 63 mmoles de carbonato potásico en 60 ml de acetonitrilo. Se concentra la mezcla reaccionante, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiados en forma de sólido ligeramente anaranjado.
EM (m/e): 304,2 (M+H^{+}).
\newpage
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(b) 2-piperazin-1-il-benzoxazol clorhidrato de
28
Se tratan 10,8 mmoles de 4-benzoxazol-2-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con 30 ml de un dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso. Se agita la mezcla heterogénea a temperatura ambiente durante 1 hora, después se evapora el disolvente. De este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 204,1 (M+H^{+}).
(c) 4-benzoxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
29
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del clorhidrato del 2-piperazin-1-il-benzoxazol. Se tritura el material en bruto con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 444,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.4
Obtención de la (4-benzoxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
30
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.3) y del clorhidrato del 2-piperazin-1-il-benzoxazol. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 470,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.5
Obtención de la (4-benzoxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
31
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) y del clorhidrato del 2-piperazin-1-il-benzoxazol. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (m/e): 458,1 (M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.6
Obtención de la (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-etanosulfonil-benzoxazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (a) 5-etanosulfonil-benzoxazol-2-tiol 
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32 
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Se disuelven 100 mmoles de 1-amino-5-etilsulfonil-2-hidroxibenceno en 200 ml de etanol y 150 ml de disulfuro de carbono. Se añaden 120 mmoles de hidróxido potásico y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. Se evapora el disolvente, se trata el residuo con ácido clorhídrico 1 M, se extrae con acetato de etilo y se seca. Por concentración se obtiene el producto en bruto, que se recristaliza en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento.
EM (m/e): 242,4 (M-H).
(b) 2-cloro-5-etanosulfonil-benzoxazol 
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33 
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Se disuelven 8 mmoles de 5-etanosulfonil-benzooxazol-2-tiol en 10 ml de cloruro de tionilo. Se añade 1 gota de N,N-dimetilformamida y se mantiene la mezcla reaccionante a 65º durante 45 min. Por evaporación del disolvente se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco.
EM (m/e): 262,9 (M+NH_{4}^{+}).
(c) 4-(5-etanosulfonil-benzoxazol-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 
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34 
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Se mantiene en ebullición a reflujo durante 16 horas una mezcla de 8,1 mmoles de 2-cloro-5-etanosulfonil-benzoxazol, 8,3 mmoles de piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y 9,8 mmoles de carbonato potásico en 20 ml de acetonitrilo. Se enfría la mezcla reaccionante, se concentra con vacío y se trata con 50 ml de agua. Por extracción con acetato de etilo y recristalización en una solución concentrada de acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco.
EM (m/e): 454,4 (M+CH_{3}COO).
(d) clorhidrato del 5-etanosulfonil-2-piperazin-1-il-benzoxazol
35
Se tratan 10,8 mmoles de -(5-etanosulfonil-benzoxazol-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo con 256 ml de un dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso. Se agita la mezcla heterogénea durante una noche a temperatura ambiente. Por evaporación del disolvente se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 296,4 (M+H^{+}).
(e) (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-etanosulfonil-benzoxazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
36
Se obtiene de modo similar al escrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.3) y del clorhidrato del 5-etanosulfonil-2-piperazin-1-il-benzoxazol. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 562,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.7
Obtención de la [4-(5-etanosulfonil-benzoxazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
37
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) y del clorhidrato del 5-etanosulfonil-2-piperazin-1-il-benzoxazol. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 550,2 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.8
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (a) 6-metoxi-2-piperazin-1-il-benzotiazol
38
En un tubo sellado se calienta a 160ºC por irradiación con microondas durante 5 min una mezcla de 1,50 mmoles del 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (CA = [2605-14-3]), 4,51 mmoles de piperazina y 4,51 mmoles de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, metanol/diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 250,3 (M+H^{+}).
\newpage
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(b) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
39
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y 6-metoxi-2-piperazin-1-il-benzotiazol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca.
EM (m/e): 490,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.9
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona (a) 6-nitro-2-piperazin-1-il-benzotiazol
40
En un tubo sellado se calienta a 160ºC por irradiación con microondas durante 10 min una mezcla de 1,40 mmoles de 2-cloro-6-nitrobenzotiazol (CA = [2407-11-6]), 4,19 mmoles de piperazina y 4,19 mmoles de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, metanol/diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
EM (m/e): 264,9 (M+H^{+}).
(b) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
41
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del 6-nitro-2-piperazin-1-il-benzotiazol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo.
EM (m/e): 505,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.10
Obtención del (2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzotiazol-4-carboxilato de metilo
42
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del clorhidrato del 2-piperazin-1-il-benzotiazol-4-carboxilato de metilo en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 518,5 (M+H^{+}).
\newpage
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Ejemplo 1.11
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona 
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43 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del clorhidrato del 4-metoxi-2-piperazin-1-il-benzotiazol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 490,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.12
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona 
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44 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del clorhidrato del 4-nitro-2-piperazin-1-il-benzotiazol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 505,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.13
Obtención de la [4-(4-Hidroxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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45 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del clorhidrato del 2-piperazin-1-il-benzotiazol-4-ol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 476,0 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.14
Obtención de [4-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (a) 5-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol
46
En un tubo sellado se calienta a 160ºC por irradiación con microondas durante 5 min una mezcla de 0,49 mmoles de 2,5-diclorobenzotiazol (CA = [2941-48-2]), 1,47 mmoles de piperazina y 1,47 mmoles de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, metanol/diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 254,1 ({Cl^{35}}M+H^{+}), 256,2 ({Cl^{37}}M+H^{+}).
(b) [4-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
47
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del 5-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 494,3 ({Cl^{35}}M+H^{+}), 496,2 ({Cl^{37}}M+H^{+}).
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Ejemplo 1.15
Obtención de la [4-(6-etoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (a) 6-etoxi-2-piperazin-1-il-benzotiazol
48
En un tubo sellado se calienta a 160ºC por irradiación con microondas durante 5 min una mezcla de 1,36 mmoles de 2-cloro-6-etoxi-benzotiazol (CA = [79071-17-3]), 3,00 mmoles de piperazina y 3,00 mmoles de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica el residuo por cromatografía (SiO_{2}, metanol/diclorometano), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 264,3 (M+H^{+}).
(b) [4-(6-etoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
49
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del 6-etoxi-2-piperazin-1-il-benzotiazol en tetrahidrofurano. Se purifica el material en bruto por cromatografía (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo) y después se tritura el residuo en éter, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco.
EM (m/e): 504,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.16
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazin-1-il]-metanona (a) 4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
50
A una mezcla de 1,3 mmoles del 5-bromo-2-metilbenzotiazol, 1,4 mmoles del ácido piperazina-1-carboxílico, 2,0 mmoles de hidróxido potásico, 0,01 mmoles de bis(tri-tert-butilfosfina)paladio y 0,01 mmoles de bromuro de cetiltrimetilamonio en 1 ml tolueno se le añade 1 gota de agua. Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a 90ºC durante una noche. Por adición de agua y extracción con acetato de etilo se obtiene un aceite parduzco, que se purifica por cromatografía (SiO_{2}; ciclohexano/acetato de etilo 7:3), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento.
EM (m/e): 334,4 (M+H^{+}).
(b) clorhidrato del 2-metil-5-piperazin-1-il-benzotiazol
51
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.6 (d) a partir del 4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso.
EM (m/e): 234,1 (M+H^{+}).
(c) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazin-1-il]-metanona
52
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato del 2-metil-5-piperazin-1-il-benzotiazol y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) en acetonitrilo.
Por trituración en éter de dietilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento.
EM (m/e): 474,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.17
Obtención de la (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazin-1-il]-metanona
53
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato del 2-metil-5-piperazin-1-il-benzotiazol y del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO2; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido parduzco.
EM (m/e): 488,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.18
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (a) 4-quinolin-2-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
54
Se mantiene en reflujo durante una noche una mezcla de 6,1 mmoles de 2-cloroquinolina, 6,7 mmoles de piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y 12,2 mmoles de carbonato potásico en 15 ml acetonitrilo. Se concentra la mezcla reaccionante, se le añade agua y se extrae el compuesto con acetato de etilo. Por cromatografía (SiO_{2}; ciclohexano/acetato de etilo 9/1) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 314,3 (M+H^{+}).
(b) 2-piperazin-1-il-quinolina clorhidrato de
55
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.6 (d) a partir del 4-quinolin-2-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y de dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso.
EM (m/e): 214,4 (M+H^{+}).
(c) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-metanona
56
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 2-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) en acetonitrilo.
Por trituración en éter de dietilo se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta.
EM (m/e): 454,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.19
Obtención de la (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 2-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento.
EM (m/e): 468,4 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.20
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona (a) 4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.18 (a) a partir de la 2,6-dicloroquinolina y del piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. Por cristalización en metanol se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 348,5 (M+H^{+}).
(b) clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
59 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.6 (d) a partir del 4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y de dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso.
EM (m/e): 248,1 (M+H^{+}).
(c) [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
60
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta.
EM (m/e): 488,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.21
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
61
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 503,1 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.22
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
62
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.3) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 515,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.23
Obtención de la (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (a) 4-quinoxalin-2-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo
63
Se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche una mezcla de 9,1 mmoles de 2-cloroquinoxalina, 10,0 mmoles de piperazina-1-carboxilato de tert-butilo, 22,8 mmoles de carbonato potásico y 2,1 mmoles de yoduro potásico en 20 ml de tolueno. Se enfría la mezcla reaccionante, se vierte sobre agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica, se concentra y se cristaliza el compuesto epigrafiado en metanol. Sólido amarillento.
EM (m/e): 315,0 (M+H^{+}).
(b) clorhidrato de la 2-piperazin-1-il-quinoxalina
64
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.6 (d) a partir del 4-quinoxalin-2-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y de dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso.
EM (m/e): 215,4 (M+H^{+}).
(c) 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 2-piperazin-1-il-quinoxalina y del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta.
EM (m/e): 527,3 (M+CH_{3}COO).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.24
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 2-piperazin-1-il-quinoxalina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta.
EM (m/e): 455,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.25
Obtención de la (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 2-piperazin-1-il-quinoxalina y del ácido 2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.3) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma amarillenta.
EM (m/e): 481,5 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.26
Obtención de la (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (a) 4-quinolin-3-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.16 (a) a partir de la 3-bromoquinolina y del piperazina-1-carboxilato de tert-butilo. Por cromatografía (SiO2; ciclohexano/acetato de etilo 1/1) y posterior cristalización en éter de dietilo/ciclohexano se obtiene el producto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 314,2 (M+H^{+}).
(b) clorhidrato de la 3-piperazin-1-il-quinolina
69
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.6 (d) a partir del 4-quinolin-3-il-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y de un dioxano saturado con ácido clorhídrico gaseoso. Sólido amarillo.
EM (m/e): 214,4 (M+H^{+}).
(c) (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona
70
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 3-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora.
EM (m/e): 454,5 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.27
Obtención de la (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona
71
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 3-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.4) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 468,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.28
Obtención de la (2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona
72
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 (b) a partir del clorhidrato de la 3-piperazin-1-il-quinolina y del ácido 2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.3) en acetonitrilo.
Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 480,3 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.29
Obtención de la (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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73 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.2) y del clorhidrato del 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (CA = 87691-88-1) en dimetilformamida. Se purifica el material en bruto por HPLC (Zorbax XDB, fase inversa, agua/acetonitrilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca.
EM (m/e): 460,3 (M+H^{+}).
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Ejemplo 1.30
Obtención de (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-dietilamino-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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74 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-dietilamino-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.5) y del clorhidrato del 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (CA = 87691-88-1) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 473,4 (M+H^{+}; 100%).
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Ejemplo 1.31
Obtención de la (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona 
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75 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (ejemplo 2.1) y del clorhidrato del 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (CA = 87691-88-1) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 454,2 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.32
Obtención de (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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76 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.6) y del clorhidrato del 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (CA = 87691-88-1) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 472,1 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.33
Obtención de la (4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 
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\vskip1.000000\baselineskip
77 
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.7) y del clorhidrato del 3-piperazin-1-il-benzo[d]isotiazol (CA = 87691-88-1) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 514,1 (M+H^{+}; 37%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.34
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-dietilamino-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
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78 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina (ejemplo 1.20b) y del ácido 2-dietilamino-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.5) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 501,4 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.35
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina (ejemplo 1.20b) y del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico (ejemplo 2.1) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 482,2 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.36
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 
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80 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina (ejemplo 1.20b) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.7) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 542,3 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.37
Obtención de la [4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
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81 
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\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del clorhidrato de la 6-cloro-2-piperazin-1-il-quinolina (ejemplo 1.20b) y del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.6) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 500,3 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.38
Obtención de [4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-dietilamino-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del 5-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol (ejemplo 1.14a) y del ácido 2-dietilamino-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.5) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 507,5 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.39
Obtención de la [4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del 5-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol (ejemplo 1.14a) y del ácido 2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo 2.6) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 506,3 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1.40
Obtención de la [4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1.1 b) a partir del 5-cloro-2-piperazin-1-il-benzotiazol (ejemplo 1.14a) y del ácido 5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-benzoico (ejemplo 2.7) en acetonitrilo. Por cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro.
EM (m/e): 548,2 (M+H^{+}; 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.1
Obtención del ácido 2-morfolin-4-il-5-nitro-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del ácido 2-fluor-5-nitrobenzoico (4,86 g, 26,2 mmoles) en dioxano (50 ml) se le añade la morfolina (11,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en agua y se acidifica la mezcla con HCl 2N. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,2 g, 93%) en forma de sólido amarillo, EM (m/e): 251,2 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.2
Obtención del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (a) ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico 
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86 
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\vskip1.000000\baselineskip
A 99 mmoles del ácido 2-cloro-5-(metiltio)-benzoico en 400 ml metanol se les añaden a 0ºC 296 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 3,5 h. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se extrae el residuo 3 x con 400 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan 2 x con 300 ml de HCl 1N y con 300 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y se secan con MgSO_{4}. Por concentración a presión reducida se obtiene el compuesto epigrafiado.
(b) ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
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87 
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\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo sellado se calienta a 120ºC durante 16 h una mezcla de 2,13 mmoles del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0,64 mmoles de Cu(I)Br en 5 ml de NEt_{3} y 25 ml de isopropanol. Se eliminan los componentes volátiles con vacío y se recoge el residuo en 70 ml de HCl 1N. Por extracción con acetato de etilo, secado de las fracciones orgánicas reunidas y concentración se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua. Por concentración de las fracciones que contienen producto se obtiene el compuesto epigrafiado
EM (m/e): 257,0 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.3
Obtención del ácido 2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoico 
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88 
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Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 2.2 (b) a partir del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico y ciclopentanol.
EM (m/e): 282,9 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2.4
Obtención del ácido 2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoico 
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89 
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 2.2 (b) a partir del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico e isobutanol.
EM (m/e): 271,1 (MH^{-}, 100%).

Claims (14)

1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
90 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2}
es un heterociclo no aromático, el término "heterociclo no aromático" denota un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros, conteniendo uno o dos heteroátomos, elegido del grupo constituido por O, N o S,
\quad
o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo C_{1}-C_{7};
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7}, SO_{2}R' o C(O)OR'';
R^{5}/R^{6}/R^{7} son hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno;
X^{1}/X^{1}' son CH o N, con la condición de que X^{1}/X^{1}' no sean simultáneamente CH;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{7});
n
es 0, 1 ó 2;
y a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
2. Compuesto de la fórmula IA según la reivindicación 1 cuando R^{1} es A,
92
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo C1-C7, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo C_{1}-C_{7};
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{4}
es hidrógeno, hidroxi, halógeno, NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno, alcoxi C_{1}-C_{7}, SO_{2}R' o C(O)OR'';
X^{1}
es CH o N;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{7});
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
3. El compuesto de la fórmula IB según la reivindicación 1, cuando R^{1} es B
93
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo C_{1}-C_{7};
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{5}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno;
X^{1}
es CH o N;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{7});
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto de la fórmula IC según la reivindicación 1, cuando R^{1} es C
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo C_{1}-C_{7};
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{6}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno;
X^{1}/X^{1}' son CH o N, con la condición de que X^{1}/X^{1}' no sean simultáneamente CH;
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
5. El compuesto de la fórmula ID según la reivindicación 1, cuando R^{1} es D
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2}
es un heterociclo no aromático o es OR' o N(R'')_{2};
R'
es alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno o -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo;
R''
es alquilo C_{1}-C_{7};
R^{3}
es NO_{2}, CN o SO_{2}R';
R^{7}
es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{7} o alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por halógeno;
X^{1}
es CH o N;
X^{2}
es O, S, NH o N(alquilo C_{1}-C_{7});
n
es 0, 1 ó 2;
y sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.
6. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 1, dichos compuestos son:
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-morfolin-4-il-5-nitro-fenil)-metanona,
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(4-benzooxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(4-benzooxazol-2-il-piperazin-1-il)-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-nitro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-hidroxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(5-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(6-etoxi-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
[4-(6-cloro-benzotiazol-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
7. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 3, dicho compuesto es la (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-metil-benzotiazol-5-il)-piperazin-1-il]-metanona.
8. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 4, dichos compuestos son:
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
[4-(6-cloro-quinolin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinoxalin-2-il-piperazin-1-il)-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona o
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-(4-quinolin-3-il-piperazin-1-il)-metanona.
9. Compuestos de la fórmula ID según la reivindicación 5, dichos compuestos son:
(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona o
(4-benzo[d]isotiazol-3-il-piperazin-1-il)-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona.
10. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I definido en la reivindicación 1, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\newpage
con un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente activante,
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con compuesto de la fórmula
VR^{2}H
en presencia de una base o añadiendo un catalizador
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno, o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
VIR'X
para obtener un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los sustituyentes R^{1}, R' y R^{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno; o
d) hacer reaccionar compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
VIIR'OH
en condiciones de Mitsunobu
para obtener un compuesto de la fórmula
104
en la que los sustituyentes R^{1}, R' y R^{3} tienen los significados definidos anteriormente,
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, cuando se obtiene por un proceso reivindicado en la reivindicación 10 o por un método equivalente.
12. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Un medicamento según la reivindicación 12 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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