JPH021496A - チオテパの改良された製造方法 - Google Patents
チオテパの改良された製造方法Info
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- JPH021496A JPH021496A JP1007904A JP790489A JPH021496A JP H021496 A JPH021496 A JP H021496A JP 1007904 A JP1007904 A JP 1007904A JP 790489 A JP790489 A JP 790489A JP H021496 A JPH021496 A JP H021496A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/564—Three-membered rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗新生物剤であるチオテパ（ＴＨＩＯＴＥＰ
Ａ）、すなわちＮ、Ｎ’、Ｎ”−トリエチレンチオホス
ホルアミド、の製造方法における改良に関するものであ
る。これまで、この化合物はハライドおよびエチレンイ
ミンから製造されていｌこ ： 口 １式中、 Ｘはクロロまたはブロモである］ この反応は好適には、例えばベンゼン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなどの如き有機溶媒中で実施される。例
えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピ
リジンの如き第三級アミンである酸受体を存在させるこ
とも必要である。反応は水中でまたは実質的に水溶液中
で実施することもでき、この場合には生成する八日水素
酸を中和するための酸受体も必要である。これらの環境
下では、酸受体は例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸
水素塩の如きアルカリ性物質であることができる。有機
溶媒からの生成物の単離は、第三級アミンハロ水素酸塩
の濾過およびその後の有機溶媒の濾液からの蒸発により
、実施される。化合物を水性媒体中で製造する時には、
それを水溶液から有機溶媒を用いて抽出できる。反応は
一般的に０℃〜６０℃の範囲内で実施される。この温度
範囲において、反応は普通３０分間〜約５−６時間の期
間内に完了する。
Ａ）、すなわちＮ、Ｎ’、Ｎ”−トリエチレンチオホス
ホルアミド、の製造方法における改良に関するものであ
る。これまで、この化合物はハライドおよびエチレンイ
ミンから製造されていｌこ ： 口 １式中、 Ｘはクロロまたはブロモである］ この反応は好適には、例えばベンゼン、ジエチルエーテ
ル、ジオキサンなどの如き有機溶媒中で実施される。例
えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピ
リジンの如き第三級アミンである酸受体を存在させるこ
とも必要である。反応は水中でまたは実質的に水溶液中
で実施することもでき、この場合には生成する八日水素
酸を中和するための酸受体も必要である。これらの環境
下では、酸受体は例えばアルカリ金属炭酸塩または炭酸
水素塩の如きアルカリ性物質であることができる。有機
溶媒からの生成物の単離は、第三級アミンハロ水素酸塩
の濾過およびその後の有機溶媒の濾液からの蒸発により
、実施される。化合物を水性媒体中で製造する時には、
それを水溶液から有機溶媒を用いて抽出できる。反応は
一般的に０℃〜６０℃の範囲内で実施される。この温度
範囲において、反応は普通３０分間〜約５−６時間の期
間内に完了する。
エチレンイミン（アジリジン）は強アルカリ性の液体で
あり、それは容易に重合しそして強いアンモニア臭を有
する。鼠における経口的Ｌ Ｄ ｓ。は１５ ｍ ｇ
／ ｋｇの体重であり、そしてＦ、Ｄ、Ａ。
あり、それは容易に重合しそして強いアンモニア臭を有
する。鼠における経口的Ｌ Ｄ ｓ。は１５ ｍ ｇ
／ ｋｇの体重であり、そしてＦ、Ｄ、Ａ。
はこの物質を発癌物質であると公表している。それは目
、皮膚および粘膜を強く刺激し、従って皮膚感作体とし
て使用できる。この非常に有毒な化学物質は使用時に特
別な注意を要する。
、皮膚および粘膜を強く刺激し、従って皮膚感作体とし
て使用できる。この非常に有毒な化学物質は使用時に特
別な注意を要する。
エチレンイミンがチオテパの製造中にその場で発生する
Ｉ；め、この危険な有毒化学物質の外部での取り扱いお
よび添加が省けるということが今見いだされた。本発明
の新規な方法は、最初にβ−ハロエチルアミンを水性媒
体中でアルカリ金属水酸化物と環化させることにより実
施される。適当な出発物質は遊離塩基状もしくは酸付加
塩状の２−クロロエチルアミン、２−ブロモエチルアミ
ンまたは２−アイオドエチルアミンであり、一方適当な
塩基はＮａＯＨまたはＫＯＨである。この環化は、β−
ハロエチルアミンの水溶液をＮａＯＨまたはＫＯＨの水
溶液に約３０分間〜約２時間の期間にわたり全て一１０
℃〜＋１０℃の温度において加えることにより、実施さ
れる。添加が完了した時に混合物の温度を３０℃−６０
℃に調節し、そして反応混合物を３０−９０分間にわた
り撹拌する。反応混合物の温度を次に一１Ｏ〜＋１０℃
に下げ、そして化学量論的過剰量のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩を撹拌しながら加える。
Ｉ；め、この危険な有毒化学物質の外部での取り扱いお
よび添加が省けるということが今見いだされた。本発明
の新規な方法は、最初にβ−ハロエチルアミンを水性媒
体中でアルカリ金属水酸化物と環化させることにより実
施される。適当な出発物質は遊離塩基状もしくは酸付加
塩状の２−クロロエチルアミン、２−ブロモエチルアミ
ンまたは２−アイオドエチルアミンであり、一方適当な
塩基はＮａＯＨまたはＫＯＨである。この環化は、β−
ハロエチルアミンの水溶液をＮａＯＨまたはＫＯＨの水
溶液に約３０分間〜約２時間の期間にわたり全て一１０
℃〜＋１０℃の温度において加えることにより、実施さ
れる。添加が完了した時に混合物の温度を３０℃−６０
℃に調節し、そして反応混合物を３０−９０分間にわた
り撹拌する。反応混合物の温度を次に一１Ｏ〜＋１０℃
に下げ、そして化学量論的過剰量のアルカリ金属炭酸塩
または炭酸水素塩を撹拌しながら加える。
その後、化学量論的量のチオホスホリルハライドを撹拌
しながら加える。反応混合物を次にさらに１−２時間に
わたり＝ｌＯ〜＋１０℃において撹拌して、チオテパへ
の転化を完了させ、その後、生成物を例えばベンゼン、
ジエチルエーテル、ジオキサンなどの如き有機溶媒を用
いて抽出する。
しながら加える。反応混合物を次にさらに１−２時間に
わたり＝ｌＯ〜＋１０℃において撹拌して、チオテパへ
の転化を完了させ、その後、生成物を例えばベンゼン、
ジエチルエーテル、ジオキサンなどの如き有機溶媒を用
いて抽出する。
本発明を下記の特定の実施例を用いてさらに詳細に記載
する。
する。
実施例１
反応器に７．７００〜８．３００部の水を充填し、７．
６００〜８．６００部の無水水酸化カリウムを加え、溶
液を撹拌し、そして−１０〜＋ｌＯ’０に冷却した。温
度を一１０〜＋ＩＯ’ｏに保ちながら、１０．４００〜
１１，４００部の２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩
の５．２００〜５．７００部の水中溶液を反応器に３０
〜９０分間にわたり撹拌しながら充填した。添加の完了
時に温度を４０℃〜５０℃に調節し、そして混合物を４
０〜７０分間にわたり撹拌した。温度を次に一１０〜＋
ｌ。
６００〜８．６００部の無水水酸化カリウムを加え、溶
液を撹拌し、そして−１０〜＋ｌＯ’０に冷却した。温
度を一１０〜＋ＩＯ’ｏに保ちながら、１０．４００〜
１１，４００部の２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩
の５．２００〜５．７００部の水中溶液を反応器に３０
〜９０分間にわたり撹拌しながら充填した。添加の完了
時に温度を４０℃〜５０℃に調節し、そして混合物を４
０〜７０分間にわたり撹拌した。温度を次に一１０〜＋
ｌ。
℃に下げ、そして５．０００〜５．７００部の無水炭酸
カリウムを撹拌しながら加えた。このようにしてこの場
で発生したエチレンイミンをその後にスルホ塩化燐と反
応させて希望するチオテパを生成させた。
カリウムを撹拌しながら加えた。このようにしてこの場
で発生したエチレンイミンをその後にスルホ塩化燐と反
応させて希望するチオテパを生成させた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、チオテパの製造方法において、 （ａ）β−ハロ−エチルアミンまたはそれの塩の水溶液
を撹拌しながら約−１０℃〜約＋１０℃の温度範囲内で
ＮａＯＨまたはＫＯＨの水溶液に加え、 （ｂ）生成した反応混合物の温度を約３０℃〜約６０℃
に調節し、そしてある時間撹拌し、 （ｃ）反応混合物の温度を約−１０℃〜約＋１０℃に下
げ、そして化学量論的過剰量のアルカリ金属炭酸塩また
は炭酸水素塩を用いて中和して、その場でエチレンイミ
ンを生成させる 工程を有してなる改良。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/146,511 US4918199A (en) | 1988-01-21 | 1988-01-21 | Process for producing thiotepa |
| US146511 | 1988-01-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH021496A true JPH021496A (ja) | 1990-01-05 |
| JPH0579075B2 JPH0579075B2 (ja) | 1993-11-01 |
Family
ID=22517714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1007904A Granted JPH021496A (ja) | 1988-01-21 | 1989-01-18 | チオテパの改良された製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4918199A (ja) |
| EP (1) | EP0324920B1 (ja) |
| JP (1) | JPH021496A (ja) |
| KR (1) | KR0135608B1 (ja) |
| AT (1) | ATE111474T1 (ja) |
| CA (1) | CA1282073C (ja) |
| DE (1) | DE3851523T2 (ja) |
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| FI (1) | FI90776C (ja) |
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| WO2001061340A1 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Measuring system |
| CN108484669B (zh) * | 2018-06-01 | 2020-07-07 | 黑龙江福和制药集团股份有限公司 | 塞替派的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US2670347A (en) * | 1952-01-08 | 1954-02-23 | American Cyanamid Co | Thiophosphoric acid derivatives and method of preparing the same |
-
1988
- 1988-01-21 US US07/146,511 patent/US4918199A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 IL IL88453A patent/IL88453A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-23 ES ES88119469T patent/ES2059474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 DE DE3851523T patent/DE3851523T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-23 EP EP88119469A patent/EP0324920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-23 AT AT88119469T patent/ATE111474T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-26 KR KR1019880017532A patent/KR0135608B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-01-18 JP JP1007904A patent/JPH021496A/ja active Granted
- 1989-01-19 CA CA000588625A patent/CA1282073C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 FI FI890309A patent/FI90776C/fi not_active IP Right Cessation
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| EP0324920B1 (en) | 1994-09-14 |
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| FI90776B (fi) | 1993-12-15 |
| FI890309L (fi) | 1989-07-22 |
| ATE111474T1 (de) | 1994-09-15 |
| EP0324920A3 (en) | 1990-10-31 |
| DE3851523D1 (de) | 1994-10-20 |
| EP0324920A2 (en) | 1989-07-26 |
| US4918199A (en) | 1990-04-17 |
| IL88453A0 (en) | 1989-06-30 |
| KR890011898A (ko) | 1989-08-23 |
| DE3851523T2 (de) | 1995-03-16 |
| ES2059474T3 (es) | 1994-11-16 |
| IL88453A (en) | 1993-01-14 |
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