JPH0215095A - Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸を有機カルボ
ン酸中、無水酢酸と反応させた後、Ｎ保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物を単離することなく、引き続きアルカリ
金属、アルカリ土類金属またはこれらの金属の水酸化物
、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボン酸塩
、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アンモニ
ウムを添加して１、−フェニルアラニンメチルエステル
鉱酸塩と反応させることを特徴とするＮ−保護−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下、Ｎ−保護−α−ＡＰＭと略記する）を製造する
方法に関する。

Ｎ−保護−α−ＡＰＭは、甘味剤として使用されるａ−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル（以下、α−ＡＰＭと略記する）の中間体として重要
な化合物である。α−ＡＰＭはジペプチド系の甘味料と
して広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の
２００倍近い高甘味度を有し、ダイエツト甘味剤として
その需要が大きく伸長しているものである。

〔従来の技術および解決しようとする課題〕α−ＡＰＭ
は、Ｌ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルとからなるジペプチド化合物であり、その製法
に関しては化学的製造法を中心に既に多数の方法が知ら
れている。

その方法はＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物を出発
原料とするのが一般的であり、例えば、Ｎ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを１ｒ機溶剤中で縮合させた後、常法によって保
護基を脱離させて創造する方法（米国特許筒３．７８６
，０３９号）、反応原料としてＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルを用い、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無
水物と不活性反応媒体中で反応させる方法（特開昭４６
−１３７０号）などが知られている。

この方法によると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し
−アスパラギン酸無水物の酢酸エチル溶液およびＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の酢酸エチル溶液
を混合し、この酢酸エチル溶液にＩＮ炭酸ナトリウム水
溶液を加え、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの塩
酸塩を中和しながら反応させている。

Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルヲ用いない方法と
しては、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンとを酢酸中で縮合させた後、ハロゲ
ン化水素酸との共存下に脱ホルミル化し、水、アルコー
ルおよびハロゲン化水素酸と処理する事によりエステル
化を行い、α−ＡＰＭをハロゲン化水素酸として単離す
る方法（特公昭５５−２６１３３号）が知られている。

また、不活性有機溶媒中、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステル塩酸塩とを塩基の存在下に反応させる方
法（特開昭４６−７０６８号）も知られ、具体的にはＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの塩酸塩を酢
酸エチルに溶解し、次いで該溶液に炭酸ナトリウムある
いは炭酸カリウム水溶液を加えながら反応を行う方法で
ある。

この反応に際して有機塩基として３級アミンも用いられ
ている。しかしながら、これらの場合もＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルの塩酸塩を使用し有ａ溶媒中、ア
ルカリ水溶液等で中和させながら反応を行うため、Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル 加水分解、さらにはＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルが特にアルカリ性条件下や、３級アミン類等の塩基性
条件下で自己環化して副生ずるジケトピペラジン化合物
の生成、、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物の水に
よる開環反応等が生じる欠点は避けることができない。

一方、Ｎ−ホルミル−し−アスパラギン酸無水物とＬ−
フェニルアラニンメチルエステルとの反応を溶媒中、酢
酸あるいはギ酸の存在下に行う方法（特開昭６２−１４
９６６９号）が知られている。

しかし、この方法は酢酸あるいはギ酸の存在下に有機溶
媒中でＬ−フェニルアラニンメチルエステルを反応させ
る方法であって、使用する原料は単離したＬ−フェニル
アラニンメチルエステル溶液を用いるため中和したのち
、抽出、脱水処理など操作が繁５１である。また、単離
したＬ−フェニルアラニンメチルエステル で、上記の方法と同様な欠点を有している。

また、特開昭６１−２６７６００号においては、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸をトルエ
ン中、無水酢酸で無水物化した後、Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを含有するトルエン溶液を添加し、反
応させている。

このように、従来知られているＮ−保護　Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルと
の反応においては、一般にＮ−保護−Ｌ−アスパラギン
酸無水物を単離して用いている。そのため、この無水物
の吸湿により開環物を生じるおそれがあった。また、反
応において副生ずるＮ−保護−β−アスパルチル−し−
フェニルアラニンメチルエステル（以下、Ｎ−保護−β
−ＡＰＭと略記する）の分離およびＮ−保護−αＡＰＭ
の単離の必要性があった。

本発明の目的は上記の従来方法の欠点を除去したＮ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸を出発原料とする工業的に優れ
たＮ−保護−α−ＡＰＭの製造方法を提供することにあ
る。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明者らは、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸を出発原
料としたα−異性体比を減少させず、また上記のような
従来法の欠点がない、しかも工業的製造法として満足で
きる方法について鋭意検討した結果、有機カルボン酸中
、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸を無水物化した後、引
き続きＬ−フェニルアラニンメチルエステルとの反応に
おいて、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを鉱酸塩
の形態で、すなわち、従来の方法のように該鉱酸塩を中
和、抽出、脱水等の処理を行ってＬ−フェニルアラニン
メチルエステルとして単離することなく、しかも有機カ
ルボン酸中、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または
これら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もし
くは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有
機カルボン酸アンモニウムを添加してＮ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物と縮合反応させて、Ｎ−保護−α−
ＡＰＭを製造する方法を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、Ｎ−保１ｔ−Ｌ−アスパラギン酸
を有機カルボン酸中、無水酢酸と反応させた後、生成し
たＮ−保ｆｉＩ−Ｌ−アスパラギン酸無水物を単離する
ことなく、引き続きアルカリ金属、アルカリ土類金属、
またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウ
ム、有８カルボン酸アンモニウムを添加してＬ−フェニ
ルアラニンメチルエステル鉱酸塩と反応させることを特
徴とするＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−しフェニル
アラニンメチルエステルの製造方法である。

本発明の方法はＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
鉱酸塩が有機カルボン酸中アルカリ金属、アルカリ土類
金属、またはこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩、もしくは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸ア
ンモニウム、有機カルボン酸アンモニウムを添加するこ
とによりＬ−フェニルアラニンメチルエステルとして実
質的に反応するが、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルは、を機カルボン酸中では遊離状態にあっても自己閉
環反応、ざらにＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物の
水分による開環反応が全く起こらない特徴を存する。

本発明の方法で用いるＮ−保護基は、ベンゾイル基、ア
セチル基、ホルミル基、ハロゲン置換アセチル基、トリ
フルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のアシル
型保８Ｗ基、トリフェニルメチル基、ｐ−トルエンスル
ホニルＬ　ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基な
どのアルコキシベンジルオキシカルボニル基、Ｐ−クロ
ルベンジルオキシカルボニル基などのハロゲノベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボ
ニル基が挙げられるが、特にホルミル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。

これらのＮ−保１−Ｌ−アスパラギン酸は種々の方法で
製造することができ、下記のような製法が採用できる。

Ｎ−ヘンシルオキシカルボニル−し−アスパラギン酸無
水物は、Ｌ−アスパラギン酸とカルボベンゾキシクロラ
イドと反応させてＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−
アスパラギン酸を得る公知の方法で製造しうる。さらに
、Ｎ−アセチル−しアスパラギン酸、Ｎ−トリフルオロ
アセチル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ−トリクロロアセチ
ル−■、−アスパラギン酸は、Ｌ−アスパラギン酸をア
ルカリ水溶液中、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、無
水トリクロロ酢酸を用いてそれぞれ反応させることによ
り容易に製造することができる。

また、本発明に用いるＬ−フェニルアラニンメチルエス
テル鉱酸塩は、Ｌ−フェニルアラニンをメタノール中鉱
酸の存在で常法によってエステル化することにより製造
することができる。

本発明の方法で使用される有機カルボン酸は、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸のごときカルボン酸類を挙げることが
できるが、好ましくは酢酸、プロピオン酸が使用される
。

これらのを機カルボン酸の使用量は、特に限定されるも
のではないが操作上、通常は、原料のＮ−保３９−Ｌ−
アスパラギン酸に対して２〜５０重量倍の範囲で使用す
るのが好ましい。

本発明の方法においてＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸の
無水物化に用いる無水酢酸量は、Ｎ−保７９−Ｌ−アス
パラギン酸に対して等モルあれば充分であるが、通常は
０．９〜１．５モル比の範囲である。

本発明の方法において用いるアルカリ金属、アルカリ土
類金属は、例えばナトリウム、マグネシウム等があげら
れる。

またアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化マグネシウムなどの水酸化物等があ
げられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の酸化物と
しては酸化カルシウム、酸化マグネシウムなどの酸化物
等があげられる。アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭
酸塩としては炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等があげられ
る。アルカリ金属、アルカリ土類金属の重炭酸塩として
は、重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、重炭酸カルシウムなどの重炭酸塩があげられる。ア
ルカリ金属、アルカリ土類金属の有機カルボン酸塩とし
ては、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム、好ましくは酢酸ナ
トリウム、酢酸カリウムが使用される。炭酸アンモニウ
ムまたは有機カルボン酸アンモニウムも使用できる。

アルカリ金属、アルカリ土類金属またはこれら金属の水
酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボ
ン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸ア
ンモニウムの使用量は、Ｌフェニルアラニンメチルエス
テルの鉱酸塩に対して等モル量であれば充分であるが、
通常は１．０〜３．０モル比の範囲である。

本発明の方法を実施するには、有機カルボン酸中、Ｌ−
アスパラギン酸を無水酢酸で無水物化した後、懸濁また
は溶解状態で、アルカリ金属、アルカリ土類金属、また
はこれら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩も
しくは有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、
有機カルボン酸アンモニウムを添加した後、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添加するか、ある
いはＬ−フェニルアラニンメチルエステルの鉱酸塩を添
加した後、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはこ
れら金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしく
は有機カルボン酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機
カルボン酸アンモニウムを加えてもよい。

本発明における反応温度については、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸の無水物化は４０〜６５°Ｃの範囲でよく
、好ましくは５０〜６０゛Ｃの範囲である。またトノ−
保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの反応においては特に制限はなく、通
常は一１５〜８０°Ｃの範囲でよく、好ましくは−５〜
２５“Ｃの範囲である。

反応時間は、いずれも通常０．５〜１０時間であれば十
分である。

反応後、一般にＮ〜Ｎ保護α−ＡＰＭは反応系内に沈澱
として析出してくる。また、副生ずるＮ保護−β−ＡＰ
Ｍは比較的有機カルボン酸に溶解するため、析出した結
晶を濾過、洗浄することにより容易に目的のＮ−保護−
α−ＡＰＭを単離することができる。

一方、単離したＮ−保護−α−ＡＰＭに少量含有される
Ｎ−保護−β−ＡＰＭは常法により水あるいは有機溶剤
等で容易に除去される。

〔作用および効果〕

本発明の方法によれば、有機カルボン酸を使用し、Ｎ−
保１−Ｌ−アスパラギン酸を無水物化した後、引き続き
各種金属または各種金属化合物等を添加し、Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの鉱酸塩と反応させることに
よって短時間で効率よ（Ｎ−保護−α−ＡＰＭを得るこ
とができ、本発明の方法は工業的製法として価値の高い
製造方法となりうる。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明の方法を詳しく説明する。

実施例１ 酢酸６３．３　ｇにＮ−）リフルオロアセチル−し−ア
スパラギン酸２２．９ｇ　（０，１モル）を加えてＱｉ
させた後、無水酢酸１０．２ｇ　（０，１モル）を加え
、５５〜５５°Ｃに昇温し同温度で６時間攪拌した。反
応後、１５〜２０°Ｃに冷却し同温度で酢酸ナトリウム
９．２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで同温度でＬ
−フェニルアラニンメチルエステルｔｉ酸塩２０．５ｇ
　（０゜０９５モル）を添加した。同温度で２時間攪拌
反応させた後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥す
ることによりＮ−１−リフルオロアセチル−αＬ−アス
パルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶
を得た。

収量２９．３ｇ　（収率７９．０％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩） 得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析の結
果、α一体のみであった。

融点１５０〜１５１’Ｃ 元素分析値（％）　Ｃ１ｂＨ＋７ＮｚＯｂＦ３としてＣ
ＩＩ　　　　　　Ｎ　　　　　　　Ｆ実測値　　４９．
１０　４．４５　７．１７　１４．５６計算値　　４９
．２４　４．３９　７．１８　１４．６０実施例２ 実施例１において、を機カルボン酸と有機カルボン酸塩
として表−１に示すものを使用する以外は実施例１と同
様に行った。

結果を表−１に示す。

表 実施例３ 実施例１において、無水酢酸の使用量を９．７ｇ（０，
０９５モル）に代える以外は実施例１と同様に行った。

収量２９．０ｇ　（収率７８．２％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩） 実施例４ 酢酸９５．５ｇにＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−
アスパラギン酸２６．７ｇ　（０，１モル）を加え懸濁
させた後、無水酢酸１０．２ｇ　（０，１モル）を加え
、５５〜６０°Ｃに昇温し同温度で５時間攪拌した。反
応後、１５〜２０°Ｃに冷却し同温度で酢酸ナトリウム
９．２ｇ　（０，１１モル）を加え、ついで同温度でし
フェニルアラニンメチルエステル［酸塩２０．５ｇ　（
０，０９５モル）を添加した。同温度で４時間攪拌反応
させた後、同温度で水７５．３ｇを加え、０〜５“Ｃに
冷却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥する
ことにより結晶を得た。

収量２８．９ｇ　（収率７１．０％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルＦ酸塩） 融点１２３．９〜１２４．８°Ｃ 元素分析値（％）ＣＺ□Ｉ＋、、Ｎ、Ｏ，とじてＩＩＮ 実測値　　６１．７８　５．６８　６．５３計算値　　
６１．６８　５．６５　６．５４このものの元素分析の
結果、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパ
ルチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステルに一敗し
た。

実施例５ 実施例４において、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル硫酸塩を２６．３ｇ　（０，０９５モル）、酢酸ナト
リウムを１６．８ｇ　（０，２１モル）使用する以外は
実施例４と同様に行った。

収量２７．８ｇ　（収率６８．３％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルｇ酸塩＞ 実施例６ 実施例４において、無水酢酸を９．７　ｇ　（０，０９
５モル）使用する以外は実施例４と同様に行った。

収量　２７．７ｇ　（収率６８．１％／対Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル硫酸塩） 実施例７ 酢酸２８．６８にＮ−ホルミル−し−アスパラギン酸１
６．１ｇ　（０，１モル）を加え懸濁させた後、無水酢
酸１０．２ｇ　（０，１モル）を加え、５０〜５５°Ｃ
に昇温し同温度で５時間攪拌した。反応後、１５〜２０
°Ｃに冷却し同温度で酢酸ナトリウム９．２ｇ　（０，
１１モル）を加え、ついで同温度でＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステル塩酸塩２０．５ｇ　（０，０９５モル
）を添加した。同温度で４時間撹拌反応させた後濃縮し
、水５７．２ｇを加え、１０〜１５°Ｃに冷却した後、
析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥することにより２
８．２ｇの結晶を得た。

得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析の結
果、α−異性体：β−異性体は８１．０　：　１９．０
であった。この結晶を常法によって精製し、純粋なＮ−
ホルミル−α−Ｌ−アスパルチルーＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た。

収量２０．８ｇ　（収率６８．０％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩酸塩） また、このものの元素分析の結果、Ｎ−ホルミル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルに一敗した。

元素分析値（％）　Ｃ＋ｓＨ＋ａＮｔＯａと、してＩ−
ＩＮ 実測値　　５５．８５　５．６９　８．６６計算イ直　
　　　５５．９０　　　５．６３　　　８．６９実施例
８ 実施例１において、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩の代わりにＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ル６Ｍ酸塩ヲ２６．３ｇ　（０，０９５モル）使用し、
また酢酸ナトリウムを１７．６ｇ　（０，２１モル）使
用する以外は実施例１と同様に行って、Ｎ−トリフルオ
ロアセチルーα−Ｌ−アスパルチルＬ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの結晶を得た。

収量２９．０ｇ　（収率７８，２％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル’ｎＲＭ塩） 実施例９ 実施例４において、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し
−アスパラギン酸を無水物化した後、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩を添加し、その後、酢酸ナト
リウムを加える以外は実施例４と同様に行った。

収量３０．３ｇ（収率７４，４％／対Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル塩酸塩） 実施例１０ 酢酸９５．５ｇにＮ−ヘンシルオキシカルボニルし一ア
スパラギン酸２６．７ｇ　（０，１モル）を加え懸濁さ
せた後、無水酢酸１０．２ｇ　（０，１モル）を加え、
５５〜６０°Ｃに昇温し同温度で５時間撹拌した。反応
後、１０〜１５°Ｃに冷却し同温度でＬ−フェニルアラ
ニンメチルエステルＦ（Ｊ塩２０．５ｇ　（０，０９５
モル）を添加した後、同温度で酢酸ナトリウム９．２ｇ
（０，１１モル）を加え、同温度で４時間攪拌反応させ
た後、同温度で水７５．３　ｇを加え、０〜５°Ｃに冷
却した後、析出している結晶を濾過、洗浄、乾燥するこ
とにより結晶を得た。

収量３０．４ｇ　（収率７４．７％／対Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル塩Ｍ　塩） 特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、Ｎ−保護−Ｌ−アスパラギン酸を有機カルボン酸中
   、無水酢酸と反応させた後、生成したＮ−保護−Ｌ−ア
   スパラギン酸無水物を単離することなく、引き続きアル
   カリ金属、アルカリ土類金属、またはこれら金属の水酸
   化物、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは有機カルボン
   酸塩、あるいは炭酸アンモニウム、有機カルボン酸アン
   モニウムを添加してＬ−フェニルアラニンメチルエステ
   ル鉱酸塩と反応させることを特徴とするＮ−保護−α−
   Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
   ルの製造方法。