JPH0216284B2 - - Google Patents

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JPH0216284B2
JPH0216284B2 JP56150082A JP15008281A JPH0216284B2 JP H0216284 B2 JPH0216284 B2 JP H0216284B2 JP 56150082 A JP56150082 A JP 56150082A JP 15008281 A JP15008281 A JP 15008281A JP H0216284 B2 JPH0216284 B2 JP H0216284B2
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threo
dops
disease
dopa
freezing
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はスレオ―３，４―ジヒドロキシフエニ
ルセリン（以下、スレオ―DOPSと略称する）と
脱炭酸酵素阻害剤（下、DCIと略称する）とを主
成分とするパーキンソン病治療剤である。ここで
DOPSは次式 で式示されるヒドロキシアミノ酸またはその塩で
ある。 パーキンソン病（以下、Ｐ病と略称する）に対
する薬物治療はこれまでＬ―DOPA投与が最も
一般的かつ基本的であつた。すなわち、Ｌ―
DOPAは脳内で、ドパミン（以下、DAと略称す
る）に変換され、本症における脳内DA欠乏を補
充すると言われている。さらに、近年Ｌ―
DOPAと末梢性に働くDCIを併用することにより
Ｌ―DOPAの中枢神経系への移行を高め、
DOPA療法をさらに改善している。その他に２、
３の古くからの副交感神経に働く薬物も知られて
いる。 ところで、本発明者らは、別途にＰ病に対する
薬物治療を研究中、スレオ―DOPSとDCIとを主
成分とする治療剤が、極めて有効かつ有用である
ことを見出した。すなわち、Ｐ病症状における筋
固縮（筋強剛とも呼ばれ筋肉の不随意的なこわば
り）と振戦（手足や首の１秒間４〜６サイクル位
のふるえ）に対して軽度ないし中等度の効果が認
められたのみならず、従来の薬物療法では全く効
果のなかつたすくみ現象（Freezing現象ともい
われ、歩行に際して足が恰もすくんで凍りついた
ように床から離れず、転倒する。そして足をふみ
出すことができない症状であり、更に書字に際し
ての手についても、また発語に際しての唇の動き
にも同様の症状がみられる）に対して特に、極め
て有効であることが認められた。 このようなすくみ現象はＰ病の発来以来、陳旧
になる程進行し、重度となり、５〜10年以上を経
過した症例ではもつとも普通にみられる症状であ
る。また、患者は本症状のため、１日数十回転倒
することがあり、日常生活の不自由は著しく、多
く臥床状態に陥る。 従つて、本発明治療剤はＰ病におけるこれまで
治療法のなかつた上記のすくみ現象の治療に際し
て特に有用である。 ところで、本発明者は、陳旧Ｐ病では、脳内カ
テコールアミン代謝系においてDAと共にノルエ
ピネフリン（以下、NEと略称する）含量が低下
しており、またDAよりNEへの生合成酵素であ
るドパミン―β―水酸化酵素（以下、DBHと略
称する）活性も低下していることを見出した。 陳旧Ｐ病のすくみ現象が本発明治療剤に反応す
るという知見より、かかるすくみ現象は上記の脳
内NE含量の低下、およびDBH活性の低下と関係
していると推察される。 因みに、すくみ現象とNE脳内含量およびCBH
活性の低下との関連性を示唆した研究発表は、本
邦・海外を問わず、これまでみられないし、また
このような治療の発想は報告されていない。 Ｌ―スレオ―DOPSは脱炭酸酵素の働きにより
NEに変換され得ることが既に知られている。従
つて、本発明治療剤における末梢性に働くDCI
は、末梢におけるＬ―スレオ―DOPSの脱炭酸過
程を抑制し、投与したスレオ―DOPSを効果的に
中枢神経に移行せしめ、中枢におけるNE濃度を
高めるものと推察される。 Ｐ病臨床治験におけるスレオ―DOPS単独投与
では、まつたく効果が認められないことが、本発
明者の十数例の経験からも明らかであり、DCIの
存在は不可欠である。 なお、一般にスレオ―DOPSには光学活性体の
Ｌ体およびＤ体があり、またそのラセミ体である
DL体が存在する。ところで本発明者等の治験に
よれば、DL体に比しＬ体は約２倍の効力を有し、
DL体の１／２量でほぼ同程度の効果を示すこと
が確認されている。 従つて、本発明で言うスレオ―DOPSとは、
DL―スレオ―DOPSないしはＬ―スレオ―
DOPSを意味するものである。 また、本発明に用いるDCIとしては、脱炭酸酵
素阻害作用を有する各種のものが用い得るが、特
にカルビドーパ（Carbidopa）またはベンセラジ
ド（Benserazide）は好適例として挙げられる。 以下、本発明を詳細に説明する。 (1) 症例１：68才男性 診断「発病以来、経過12年の陳旧Ｐ病」 本症は、左側上下肢より始まる強剛を主とす
るＰ病で発病後２年程の内に、四肢の中等度の
強剛と軽度の振戦を示すようになる。発病後６
年目より、Ｌ―DOPA治療を開始し、強剛、
振戦ともに著明に軽快し、社会復帰し、日常生
活での動作も正常に近く、支障なかつた。 このように、上記の強剛と振戦はＬ―
DOPA（400mg）と塩酸ベンセラジド（ベンセ
ラジドとして100mg）、塩酸トリヘキシフエニジ
ル（ アーテン、６mg）の服用（前記量はいず
れも１日量）によつて抑制、改善されているに
も拘わらず、２年程前から次第にすくみ現象特
に歩行に際してのすくみ現象が出現し、次第に
増悪し、今年に至つて、日に数十回も転倒する
ため、全く自立歩行は出来なくなつた。 書字に際しての小書症も次第に重度となる。
これに対し、Ｌ―DOPAの増量を試みたとこ
ろ、これらのすくみ現象は却つて増悪すること
が認められた。 本症例に対して、DL―スレオ―DOPSの投
与を以下のように行つた。また、DOPS投与の
期間中は、それ迄のＬ―DOPA、DCI（塩酸ベ
ンセラジド）および塩酸トリヘキシフエニジル
の投与量は、そのまま維持した。 投与方法 DL―スレオ―DOPSは200mg含有カプセル
（以下、cap.と略称する）とし、１日当り、下
記のように投与した。 初日〜２日目 ………6cap. ３日目〜４日目 ………9cap. ５日目〜６日目 ………12cap. DCIは既にＬ―DOPAと併用して投与されて
いるため、改めて追加投与はしていない。 臨床効果 服用３日目頃より、患者の表情や態度は活発
となり、以前に比し発語は明確化し、小書症は
消失し、書字は著明に改善した。 歩行は、服用前は一歩も足がふみ出せなかつ
たのが、服用３日目頃より歩行が楽になつた。
５日目からは殆ど介助なしに、すらすらと足を
すみ出すことが出来るようになり、また歩幅も
正常人に近く、大幅に足をふみ出すようになつ
た。室内や廊下での歩行中の転倒も全く見られ
なくなつた。 その後、服用量をDL―スレオ―DOPSを１
日量9cap.まで減量維持しているが、上記の改
善は継続している。 (2) 症例２：73才男性 診断「純粋無動症状を主症状とするＰ病」 本症は、Ｐ病の症状であるところの筋強剛や
四肢の振戦は全くみられず、そのため、Ｌ―
DOPAや塩酸トリヘキシフエニジルによる治
療は全く受けていない。 本例の主症状は歩行に際してのすくみであつ
て、平坦な所で足が出なくなり、ふみ出せな
い。また、しばしば転倒する。 このような障害は平坦な床、地面の上の歩行
に際して著しく、特に狭い通路や駅の改札口、
室の入口等で顕著となり、一歩も足が進まな
い。しかし、階段を上下するような動作は正常
に近く出来る。それ故、本症はパラドキシカル
アキネジア―矛盾した無動症―とも呼ばれてき
た。 本症例に前症例と同じように、DL―スレオ
―DOPSとDCI（カルビドーパ）を投与したと
ころ、投与量がDL―スレオ―DOPS 9cap.
（1800mg）、カルビドーパ（90mg）に達した頃よ
り、歩行の改善と、上記の歩行時のすくみ症状
の消失がみられ、上記投与量に達して数日後に
は正常に近い歩行に戻ることが出来た。 (3) 症例一覧表 前記症例にみられたようなすくみ現象に対す
る著明にして劇的な効果と比較すると、軽度で
はあるが、Ｐ病の其他の症状であるところの筋
強剛や振戦に対しても、相対的あるいは中等度
改善効果をみることができた。 以下の表１に上記の２例を含めた計７例にお
けるスレオ―DOPSおよびDCI投与の効果を一
覧表として呈示する。投与方法は上記に準じた
ものである。
【表】
【表】 (4) 反応動作スピードの改善効果 上記のような臨床観察をさらに量的に分析す
るために数例において反応動作スピードの計測
を行つた。 計測方法：15cmの距離間隔を有する二個のスイ
ツチを用いて移行時間（transit time）の計
測を行つた。なお、計測方法は下記文献に記
載されているところのものに準じた。 “パーキンソン病 病態生理と治療法”106
頁 編集 加藤正夫・安藤一也 金原出版(株)昭和53年３月31日発行 計測結果：前記、症例６の場合の結果を第１図
に示す。DL―スレオ―DOPS（600mg）とカ
ルビドーパ（60mg）を頓服服用する前と服用
後１，３，４，６，８時間での検査により、
服用後４時間が効果のピークであり、その時
に移行時間は前値に比較して約170msecの有
意の短縮がみられた。 Ｌ―DOPA（100mg）、塩酸ベンセラジド
（ベンセラジドとして25mg）、塩酸トリヘキシ
フエニジル（２mg）、服用後２時間値と比較
しても移行時間が短い。 (5) 表面筋電図記録によつて示される改善効果前
記症例６の場合について、DL―スレオ―
DOPS（600mg）とカルビドーパ（60mg）服用に
よる改善効果を表面筋電図記録により、服用前
値と比較した。 右上肢静止時振戦の改善（第２図） 判定：振戦の程度は著しく減少・改善され
ている。 右前腕伸筋の筋強剛の改善とその伸張反射
の量の変化（第３図） 判定：伸張反射の量は減少、即ち筋強剛の
程度は著明に減少・改善している。 右腕関筋の随意的な繰り返し屈伸運動の巧
緻性（第４図） 判定：著しく改善されている。 なお、ここに用いるスレオ―DOPSは例えば特
開昭54−19931号公報あるいは特願昭54−106483
号明細書の記載に従つて調製し得るものである。 また、当該スレオ―DOPSは薬学的に許容しう
る酸附加塩の型でも用いることができる。即ち塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、フマール酸、
クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸が附加塩
形成用酸としてあげられる。 本発明の活性化合物であるスレオ―DOPSおよ
びDCIは、個々の必要性に適応した投与量で経口
的または非経口的に投与することができる。即ち
その治療投与量を普通の投与形態、例えば錠剤、
カプセル錠、シロツプ剤、懸濁液等の型で経口的
に投与することができあるいは、またその溶液、
乳剤、懸濁液等の液剤の型にしたものを注射の型
で非経口投与することもできる。 また、前記の適当な投与剤型は許容される通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合
物を配合することにより製造することもできる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。 本願に用いるスレオ―DOPSの投与量、投与回
数は、投与形態あるいは治療を要するＰ病の病状
の程度によつて異なるが、例えば経口投与の場合
は成人１日当り0.1〜6gを１回または数回に分け
てすることができる。 また静脈注射の場合は、成人１日当り0.1〜3g
を１回または数回に分けて投与することができ
る。 一方、DCIの投与量は、スレオ―DOPSに対し
て、ある幅をもつて用いることが出来るが、一般
的にはスレオ―DOPSに対して0.025〜0.5モル比
の範囲で用いることが出来る。 次に、ここに用いるスレオ―DOPSの毒性は極
めて弱く、マウスにおけるLD50値は経口投与で
10g／Kg以上、膜腔内投与で約10g／Kgであり、
本特許明細書に示した有効量においては問題とす
べき害作用はないものと考えられ、また臨床的に
も副作用は全く認められていない。
【図面の簡単な説明】
第１図はDL―スレオ―DOPSとカルビドーパ
服用による反応動作スピードの変化を時間的経過
でみたものである（■印が測定点である。）横軸
は時間を表わし、縦軸は移行時間（msec）を表
わす。なお、□印は、Ｌ―DOPA、塩酸ベンセ
ラジドおよび塩酸トリヘキシフエニジルを服用
後、２時間における移行時間を表わす。第２，
３，４図は、DL―スレオ―DOPSとカルビドー
パ服用後の表面筋電図を服用前の表面筋電図と比
較して示した写真であり、その内、第２図は右上
肢静止時振戦、第３図は右前腕伸筋の伸張反射、
そして第４図は右腕関節の随意的な繰り返し屈伸
運動をした時の巧緻性に関するものである。Ａは
右側上腕２頭筋、Ｂは右側上腕３頭筋、Ｃは前腕
屈筋、Ｄは前腕伸筋における筋電図であり、全て
服用前のものである。一方、ａ，ｂ，ｃおよびｄ
は各々服用後の対応する部位の筋電図である。更
に第３図におけるＥは受動的伸張の期間を表わ
す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 脱炭酸酵素阻害剤投与患者、または脱炭酸酵
    素阻害剤およびDOPA投与患者を対象とする、
    スレオ―３，４―ジヒドロキシフエニルセリンを
    有効成分とする、パーキンソン病におけるすくみ
    症状の治療剤。 ２ スレオ―３，４―ジヒドロキシフエニルセリ
    ンがDL体またはＬ体である特許請求の範囲第１
    項記載の、パーキンソン病におけるすくみ症状の
    治療剤。 ３ 脱炭酸酵素阻害剤がカルビドーパ
    （Carbidopa）または／およびベンセラジド
    （Benserazide）である特許請求の範囲第１項ま
    たは２項記載の、パーキンソン病におけるすくみ
    症状の治療剤。
JP56150082A 1981-09-22 1981-09-22 パ−キンソン病治療剤 Granted JPS5852219A (ja)

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GB (1) GB2106388B (ja)
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