JPH02169588A - シス３―アミノ―４―［２―（２―フリル）ビニル］―１―メトキシカルボニルメチル―アゼチジン―２―オンおよびそのジ―ｐ―トルオイル―酒石酸塩の分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 重要な臨床試用中薬物、（６Ｒ，７Ｓ　）７−（Ｒ）フ
ェニルグリシリンアミド−３−クロロ−１アザビシクロ
［４，２，０］オクタ−２−エン−８オン−２−カルボ
ン酸［ｒ＋ラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ）］は、
種々の経路によって合成することができる。

ロラカルベフのより重要な全合成の１つは、エバンスお
よびスイオグレン（Ｅｖａｎｓ　ａｎｄ　Ｓｊｏｇｒｅ
ｎ）の米国特許第４，６６５，１７１号によって可能と
なった。このエバンスおよびスイオグレンの方法は、牛
う−ルな２＋２（ケテン＋イミン）環状付加であり、そ
れによって、広範な、キラールなシスβ−ラクタム類の
合成が可能となる。しかしながら、エバンスおよびスイ
オグレンの方法は、シッフ塩基との２＋２環状付加にお
いて式： ［式中、Ｘ’はクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキ
シ、または−ｏ　ｐ　（＝）ｘ　、（ｘはハロゲンであ
る）である］ で示されるキラール補助物質を利用する。このキラール
補助物質は、（Ｌ）−フェニルグリシンから７エ程で合
成される。生じる環状付加によって、式： ［式中、Ａｒはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェニル
、ハロフェニル、Ｃ，＝Ｃ，アルコキシフェニル、ナフ
チル、チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾ
フリルであり；Ｒはフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェ
ニル、ＣＩ−〇４アルコキシフェニルまたはハロフェニ
ルであり；Ｙは−ＣＨ＝ＣＨ−または−〇Ｈ，−ＣＨ，
−であり；Ｒ゛はフェニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルフェニ
ル、Ｃ，−Ｃ。

アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフ
チルである］ で示される化合物が得られる。

エバンスおよびスイオグレンの経路の明らかな欠点は、
非常に高価な出発物質、Ｌ−フェニルグリシンを使用し
、牛う−ル補助物質を直線状方法にて数工程で合成し、
最後に、キラール補助物質をＬ　ｉ／　Ｎ　Ｈｓ／　ｔ
　　Ｃ４Ｈｓｏ　Ｈを使用して除去して、遊離の３−ア
ミノ−アゼチジノンを得ることである。

非キラールな別法として、ハタナカ等（（Ｈａｔａｎａ
ｋａ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔｅｒｓ　Ｍｏ１．２４．　Ｎｏ、　４９゜ｐｐ４
８３７−４８３８（１９８３））は、エバンスおよびス
イオグレンの方法と非常に類似しているが、ケテン供給
源としてキラール補助物質を使用しない、２＋２環状付
加を経由する３−ヒドロキシ（±）−１−カルバセファ
ロスポリンの製造方法を提供している。

ハタナカの方法は、非キラールな形であるがエバンスお
よびスイオグレンの合成と同一の中間体を多数提供して
いる。非キラールな合成の利点は、工程および出発物質
が節約できることである。

本発明は、非キラールなシス−２＋２環状付加によって
得られる重要な非キラールシスーアゼチジノン中間体の
分割法を与えることによって、１カルバ（１−デチア）
セファロスポリン合成の課題に対する有用な変法を提供
する。具体的には、本発明は、ジ−ｐ−ｈルオイルー酒
石酸を使用する、１−カルバ（１−デチア）セファロス
ポリンの全合成における非キラールな中間体の分割法を
提供する。

シス３−アミノ−４−［２−（２−フリル）ビニル］−
１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン
は、本発明の方法によって所望のシスβ、βエナンチオ
マーがジ−ｐ−１−ルオイル−（Ｄ）−酒石酸の使用に
より溶液から選択的に結晶化され、そのシスα、αおよ
びシスβ、βエナンチオマー成分に分割される。

本発明は、シスαα／ββ−３−アミノ−４［２−（フ
リル）ビニル−１−イル］−１−メトキシカルボニルメ
チル−アゼチジン−２−オンをそのエナンチオマー成分
に分割するための方法であって、 （ａ）該シスαα／ββラセミ体の極性有機溶液を少な
くとも約０．５モル当量の光学活性なジ−ｐトルオイル
酒石酸と接触させ、 （ｂ）それによって生成した不溶性の塩を分離する 工程からなる方法を提供する。

本発明によれば、シスα、α／β、βアゼチジノン混合
物から、以下の２種のエナンチオマーで表される、各々
互いを含んでいない光学的に純粋な異性体が得られる。

この分割は、式（Ｉ）と式（ＩＩ）のラセミ混合物を極
性有機溶媒、好ましくはアセトニトリルまたは１゜２−
ジクロロエタンに溶解し、溶液を約５０°Ｃに加温する
ことによって行われる。次に、ジ−ｐ　−トルオイル−
（Ｄ）−酒石酸を加え、溶液を一夜徐々に室温に放冷し
、式（Ｈのジアステレオマー化合物のジ−ｐ−トルオイ
ル−（Ｄ）−酒石酸塩を高収率かつ優れた光学的純度で
得る。次いで、通常の酸／塩基処理を行い、生成した遊
離アミンエナンチオマー（Ｉ）を得る。

当業者なら、極性有機溶液からの一方のジアステレオマ
ーの選択的結晶化は、濃度によっても影響されることが
理解されるであろう。比較的低い濃度は通常、高純度で
あるが低収率のジアステレオマーを与え、より高い濃度
のラセミ体および分割剤の使用は通常、より高収率の固
形物を、しばしば光学的純度を犠牲にして与える。本発
明に好適な、テトラヒドロフランまたはＣＨ，ＣＮ中の
濃度範囲は、約０．２５Ｍから約０．７５Ｍ、好ましく
は約０．５Ｍである。

対応するα、αエナンチオマー（ＩＩ）は、分割剤とし
てジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸で置き換えるだ
けで、上記と同じ操作によって得られる。

本発明は更に、上記式（１）と（ＩＩ）のラセミ混合物
の分割法以外に、（１）の化合物のジ−ｐ−１−ルオイ
ル−（Ｄ）−酒石酸塩および（ＩＩ）の化合物のジ−ｐ
−４ルオイルー（Ｌ）−酒石酸塩を提供するものである
。

数種類の溶媒系といっしょに、分割剤として多数の光学
活性な酸を試験した。以下の第１表は、これらの試験の
結果を示す（固形物が得られた時にＸを記載する）。

（以下余白） 以下の第２表は、表中に示される試験で得られた、固形
物の分析結果を示す。

竿２人 Ｄ−ショウノウ酸　アセトニトリル　　１５．３％Ｄ−
７ヨウノウ酸１．２−ジクロロエタン３６．０％ビナン
カルボン酸アセトニトリル　　　１５．０％アミンなし アミンなし アミンなし 第１表および第２表から明らかな様に、β、β異性体（
１）の十分な分割は、分割剤としてのジ−ｐ−１ルオイ
ル−（Ｄ）−酒石酸および好適な溶媒としてのアセトニ
トリルおよび１．２−ジクロロエタンの使用によって得
ることができる。

分割剤としてジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸を使
用すると、α、α−異性体（Ｉ［）が非常にエナンチオ
マー過剰で得られるということも、特筆に値する。

本発明は更に、新規な、シスβ、β−３−アミノ−４−
［２−（２−フリル）ビニル−１−イルコーｌ−メトキ
シカルボニルメチル−アゼチジン−２オンのジ−ｐ−ト
ルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩およびシスα、α−３−ア
ミノ−４−［２−（２−フリル）ビニル−１−イル］−
１−メトキシカルボニルメチル−アゼチジン−２−オン
のジ−ｐ−トルオイル−（■７）−酒石酸塩を提供する
ものである。

この工程で生成したジアステレオマー塩を分割しようと
する混合物から分離し、常法によってこの塩形態から遊
離のアミノアゼチジノンを回収する。例えば、塩を水性
媒体中、塩基で処理して遊離アミンを得、酢酸エチルの
様な水非混和性溶媒で水相から抽出することができる。

この方法は、エナンチオマー過剰（ｅｅ）の生成物で反
映されるこの２種のエナンチオマーアゼチジノンの高度
な分離を可能にする。本発明の好ましい態様としては、
β、β異性体（１）をそのジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）
−酒石酸塩として結晶化させるが、当業者なら、ジ−１
）−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸で置き換え、それによ
ってラセミ混合物からα、α異性体（ＩＩ）を選択的に
結晶化させ得るということが理解されよう。即ち、α、
α異性体（ＩＩ）が完全に結晶化すると、高光学的純度
でβ、β異性体（Ｉ）を含有している母ｌ夜が残る。

以下に実施例を挙げ、本発明を更に説明するか、これら
はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するもの
ではない。

実施例１　シスβ、β−アミ７−４−［２−（２フリル
）ビニル］−１−メトキシカルボニルメチル〜アゼチジ
ン−２−オンのジ−ｐ−１−ルオイル（Ｄ）−酒石酸塩 シスαα／ββ−４−［２−（２−フリル）ビニル−１
−イル］−１−メトキンカルボニルメチルアゼチジン−
２−オン試料１．０９（４ミリモル）およびジ−９４ル
オイルー（Ｄ）−酒石酸１．６１８９（４ミリモル）を
アセトニトリル８ｚＣに懸濁し、５０°Ｃに加熱し、−
夜撹拌して徐々に室温に冷却した。得られた固形物を濾
過してアセトニトリルで洗浄し、表題の化合物３７０ｚ
ｇを得た。

母液をアセトニトリル８１１２で稀釈し、この混合物を
５時間冷却した。得られた固形物を濾過してアセトニト
リルで洗浄し、表題の化合物を更に２６２１ｇ得た。

収率（１番晶および２番晶両者）＝６３２ｘｇ（−方の
エナンチオマー４８．３％）；ｅｅ＝　９８．９５％。

表題化合物の３，５−ジニトロベンズアミドを常法によ
って製造し、これを使用して、ＹＩＶＬＣ−ＡＫＯ３Ｓ
−５３００Ａ、２５ｃｍ、４．６ｍｍ０ＤキラールＨＰ
ＬＣカラム（ＭＭＣコーポレイション）およびバークル
（Ｐｉｒｋｌｅ）共有結合Ｄ−ナフチルアラニンキラー
ル力ラム（レジス（Ｒｅｇｉｓ））を用いて光学的純度
を調べた。

実施例２　シスα、α−３−アミノ−４−［２（２−フ
リル）ビニル］−ｉ−メトキシカルボニルメチル−アゼ
チジン−２−オンのジ−ｐ−）ルオイル（Ｌ）−酒石酸
塩 実施例１の一般法に従い、ジ−ｐ−トルオイル（Ｄ）−
酒石酸をジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸で置き換
えて、表題の化合物を得た。

収量−７５１ｇ；旋光度−＋４０．９°（２５°Ｃ１５
，８ｍｇ／　ｍ（のン農度で）。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、シスαα／ββ−３−アミノ−４−［２−（フリル
   ）ビニル−１−イル］−１−メトキシカルボニルメチル
   −アゼチジン−２−オンをそのエナンチオマー成分に分
   割するための方法であって、（ａ）該シスαα／ββラ
   セミ体の極性有機溶液を少なくとも約０．５モル当量の
   光学活性なジ−ｐ−トルオイル酒石酸と接触させ、 （ｂ）それによって生成した不溶性の塩を分離する 工程からなる方法。 ２、使用する極性有機溶媒がアセトニトリルまたは１，
   ２−ジクロロエタンである請求項１に記載の方法。 ３、分割剤としてジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸
   を使用する請求項２に記載の方法。 ４、分割剤としてジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸
   を使用する請求項２に記載の方法。 ５、シスββ−３−アミノ−４−［２−（フリル）ビニ
   ル−１−イル］−メトキシカルボニルメチル−アゼチジ
   ン−２−オンのジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸塩
   。 ６、シスαα−３−アミノ−４−［２−（フリル）ビニ
   ル−１−イル］−メトキシカルボニルメチル−アゼチジ
   ン−２−オンのジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸塩
   。