JPH02169598A - 新規なハイドロゲンホスホノジチオエート組成物 - Google Patents

新規なハイドロゲンホスホノジチオエート組成物

Info

Publication number
JPH02169598A
JPH02169598A JP1248976A JP24897689A JPH02169598A JP H02169598 A JPH02169598 A JP H02169598A JP 1248976 A JP1248976 A JP 1248976A JP 24897689 A JP24897689 A JP 24897689A JP H02169598 A JPH02169598 A JP H02169598A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
aryl
formula
aralkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1248976A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian C Froehler
ブライアン　シー　フラーラー
Chris A Buhr
クリス　エイ　ビュア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of JPH02169598A publication Critical patent/JPH02169598A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な水素ホスホノジチオエート、及び特には
新規な水素ホスホノジチオエート基を含有するヌクレオ
シド、デオキシヌクレオシド、ヌクレオチド及びデオキ
シヌクレオチドに関する。
発明の背景 ヌクレオチド間のホスフェート類似体は最近、遺伝子工
学における組換えＤＮＡ製造以外にもそれ自体が有効性
を有するということから興味が持たれている。例えば、
デオキシリボヌクレオチドと結合したメタンホスホノエ
ートは哺乳動物細胞中においてウィルスの複製を阻害し
くスミス（３ｍｉｔｈ）Ｃ１Ｃら、プロシーデインゲス
　オブ　ナショナルアカデミ−オブ　サイエンス、米国
、第８３巻、２７８７−２７９１頁、１９８６年）また
、ある種のホスホノチオエートは抗−ＨＩＶ活性を有す
ることが示されている（マツクラ（Ｍａｔｓｕｋｕｒａ
）ら、プロシーデインゲス　オブ　ナショナル　アカデ
ミ−オブ　サイエンス、米国、第８４巻、第７７０６−
７７１０頁、１９８７年）。ヌクレオチド間のホスフェ
ート類似体結合は、例えばホスホルアミデート結合の様
に伝達グループ（ｒｅｐｏｒｔｅｒ　ｇｒｏｕｐ）へ付
着するもの、インターカレート剤及び架橋剤として有効
である。前記の結合はまた、通常では天然のヌクレオチ
ド間のホスフェート結合に作用する、ある種のヌクレア
ーゼに対して抵抗性を有する。さらにはリンを含有する
ヌクレオチド間結合の改質が遺伝子発現に対して影響を
与えることが示されている（マーカスーセクラ（Ｍａｒ
ｃｕｓ−３ｅｋｕｒａ）ら、ヌクレイツク　アシッズ　
リサーチ、第１５巻、第５７４９−５７６３頁、１９８
７年）。それ故に、ホスフェート類似体は、塩基配列が
決定されているオリゴヌクレオチド及びその類似体の合
成への使用に対して興味がもたれるのと同様にこれらの
有用性の全てに対しても引き続き興味が持たれている。
本発明は、新規でかつ有用な一般式Ｉ ＲＹ−Ｐ−３−Ａ″″　　　　　　　　　１の水素ホス
ホノグチエート類を提供することにあり、通常では上式
中、各Ｒは独立に、置換基を有するか若しくは未置換の
ヒドロカルビル基、若しくは１以上のヘテロ原子を有し
置換基を有するか若しくは未置換のヒドロカルビル基で
あり；ＹはＯＳＳ、−ＮＨ−若しくは−ＮＲ−であり：
かつＡ＋はカチオンである。ヒドロカルビル基とは、少
なくとも水素及び炭素元素を含むすべての基を意味する
。該用語により水素及び炭素を含有する基のみに制限さ
れるものではない。
特に好ましい化合物としては、前記のＲ基がヌクレオシ
ド、ヌクレオチド、デオキシヌクレオシド、デオキシヌ
クレオチドを挙げることができ、若しくはこれらのいか
なる基をいかに保護し若しくは修飾した誘導体も挙げら
れる。最も好ましい群としては、前記の化合物において
Ｙが酸素であるものが挙げられる。前記のヌクレオシド
、ヌクレオチド、デオキシヌクレオシド若しくはデオキ
シヌクレオチドは、前記の分子上のいかなる官能性部位
が保護されても良い。
本明細書中で使用される様に用語“ヌクレオシド及び−
ヌクレオチドとしては、既知のプリン及びピリミジン塩
基ばかりではなく、また修飾された塩基が含まれる。
その様な修飾体としては、メチル化したプリン若しくは
ピリミジン、アシル化したプリン若しくはピリミジンな
どが挙げられる。
修飾されたヌクレオシド若しくはヌクレオチドとしては
また、糖部分の修飾体を挙げられ、例えば１以上の水酸
基がハロゲンで置換されたもの若しくはエーテル等とし
て官能化されたものなどが挙げられる。
一般式Ｉ中のＲに含まれる修飾ヌクレオシド若しくは修
飾ヌクレオチドとしては次のものが挙げられるが、それ
らに限定されるものではない。
２−アミノアデノシン　デオキシ−２−アミノアデノシ
ン ５−ブロモウリジン　デオキシ−５−プロモウリジ ５−クロロウリジン　デオキシ−５−クロロウリジン ５−フロロウリジン　デオキシ−５−フロロウリジン ５−ヨードウリジン　デオキシ−５−ヨードウリジン ５−メチルウリジン（デオキシ−５−メチルウリジンは
チミジンと同一） イノシン　デオキシ−イノシン キサントシン　デオキシ−キサントシン通常、本発明の
化合物は、類似ヌクレオチド間結合を生成するオリゴヌ
クレオチドの合成に有用である。前記のヌクレオチド（
若しくはヌクレオシド）モノマー及びオリゴマーはまた
、それ自体で抗ウィルス活性、抗ガン作用若しくは治療
上の有用性を有しており、かつまた、診断、殺虫、農芸
、動物の健康管理、若しくは植物の健康管理に対して使
用することが可能である。特に本発明の化合物はヌクレ
オチド間結合の形成に対する研究用試薬として有用であ
る。本発明の化合物の特に好ましい使用としては、ヌク
レオチド間の水素ホスホノチオエート結合の形成が挙げ
られ、それは順次性のホスホノチオエート結合に変換可
能である。
通常、後により詳細に定義を行なう様に、本発明の化合
物としては、Ｒがアルキル基、アルケニル基、シクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、アラルキ
ル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換シクロ
アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール基
、若しくは置換アラルキル基が挙げられ、保護された若
しくは未保護のヌクレオシド、ヌクレオチド、デオキシ
ヌクレオシド若しくはデオキシヌクレオチドを含む。
この後により詳細に記載される様に、本発明の化合物は
、３ハロゲン化リンで酸性アゾールを処理して反応性の
中間体を形成し、それを直接にＲＯＨ。
Ｒ３Ｈ，ＲＮＨ２、若しくはＲＲＮＨ化合物で処理する
ことによって製造すことができる。式中Ｒは本明細書に
記載のものである。続いて、硫化水素、その後塩基で処
理することで本発明の化合物が得られる。反応中に３ハ
ロゲン化リンと中間体を形成し、それらが順次合成に利
用されるＲＯＨ。
Ｒ３ＨＳＲＮＨ，、若しくはＲＲＮ’Ｈと望ましい付加
を行なうならば１，２．４−トリアゾーノベテ）ラゾー
ル類、若しくは他の反応体を提供された合成に利用して
もよい。
本発明の好ましい態様においては、本発明の化合物はイ
オウ原子の１つを好適な脱離基へ適正な条件のもとで変
換することによって活性化された中間体とされ、脱離基
としては例えばチオアルカノエート基、ＲＣ３″″が挙
げられる。この活性化された中間体は、例えばヌクレオ
シド若しくはヌクレオチドと反応させて水素ホスホノチ
オエートとエステル結合したヌクレオシド若しくはヌク
レオチドを形成するといった様に、他の有用な化合物へ
の変換のために有用である。
通常本発明の化合物は、好適な溶媒中で１当量の３ハロ
ゲン化リン、好ましくは３塩化リンを過剰の例えば３な
いし４当量過剰の反応性アゾールと処理して必要時に（
ｉｎ　　５ｉｔｕ）　に製造される。
その後１こ１当量若しくはそれ未満の好適な試薬、すな
わちＲが前述のＲＯＨＳＲ３ＨＳＲＮＨｚ、若しくはＲ
ＲＮＨが塩基の存在下で添加される。
その後に硫化水素で処理し、ついで例えばトリアルキル
アンモニウムビカーボネートで中和して本発明の化合物
が得られ、該化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、
蒸留などの一般的な技術によって単離可能である。
１．２．４−）リアゾールを利用した合成が一般的に記
載されているが、トリアゾールは最終化合物中に存在し
ないので、他のいかなる好適な酸性アゾールも合成に利
用可能である。他のアゾールとしては、例えば、テトラ
ゾールなどが挙げられるがこれらに限定されるものでは
ない。必要時（ｉｎ　　５ｉｔｕ）反応に好適な溶媒は
当然のことなから３ハロゲン化リンとの初期反応に利用
される特定のアゾールの溶解性及び試薬ＲＯＨＳＲ３Ｈ
１ＲＮＨ２、若しくはＲＲＮＨの溶解性に依存する。
Ｒが１以上の官能基を有する場合もあるので、特に該官
能基が求電子的なリン種若しくは硫化水素と前記合成の
反応条件下で反応性を有する場合には、該官能基は本発
明の化合物の合成中に保護される。一般的な保護基が利
用でき、例えば水酸基、水硫基、カルボキシル基及びア
ミン基などのために化学合成において用いられる保護基
が挙げられ、特にペプチド合成若しくはオリゴヌクレオ
チドの合成において用いられる保護基が使用される。
本発明の好適な態様においては、Ｒとしてはヌクレオシ
ド、ヌクレオチド、デオキシヌクレオシド若しくはデオ
キヌクレオチドが挙げられ、それらのものは塩基性の側
鎖中のアミン官能基ばかりではなく水酸基を含むもので
ある。前述した本発明の化合物の合成反応条件のもとで
は、典型的にはりボヌクレオシドの５′若しくは３′の
水酸基が水酸基保護基、好ましくはジメトキシトリチル
基によって保護される。塩基性側鎖上の反応性アミノ基
は、例えばアシル基若しくはアミジンの様なアミン保護
基によって保護できる。本発明の合成条件下で適正な官
能基を保護するために役立つ他の多くの保護基が利用可
能であることが当業者に理解されよう。全てではないが
ある種の保護基及びその使用条件については、例えばグ
リーンアンド　サンズ、ニューヨーク、１９８１年に示
されている。
該カチオンＡ°はいかなるカチオンでも良く、特には一
般式Ｉの化合物の合成の最終工程における中和剤に対す
る対イオンとして役立つ。前述の合成の最終工程におい
ては、過剰の硫化水素及び前記のホスホノジチオエート
基土のチオ酸性プロトンが例えば重炭酸塩の様な試薬を
添加することによって中和される。重炭酸塩の前記対イ
オンは、本発明の化合物における初期Ａ″部分を形成す
る。
本合成で使用される特に好ましい中和剤としてはトリア
ルキルアンモニウムビカーボネートが挙げられ、そのト
リアルキルアンモニウムイオンが得られた化合物の八一
対イオンとなる。中和反応のため特に好適な塩とはトリ
エチルアンモニウムビカーボネートである。
Ａ″部分が硫化水素処理で必要時に製造されるチオ酸を
処理する結果となるカチオンであってもよい。ある場合
には中和反応に使用される前記の酸の対イオン以外のカ
チオンＡ＋が望まれる場合もある。異った種の塩を製造
するには、前記の初期塩生成物を例えばジクロロメタン
の様な有機溶媒に溶解し、その後所望のカチオンＡ゛を
含有する水相と接触させて抽出すればよい。他のカチオ
ンの例としては次のものが挙げられるがこれらのものに
限定されるものではない。
１．５−ジアザビシクロＣ４，３，Ｏ）ノン−５−エン
アンモニウム（ＤＢＮ） １．４−ジアザビシクロ（２，２，２〕オクタンアンモ
ニウム（ＤＡＢＣＯ） １．８−ジアザビシクロＣ５，４，Ｏｌウンデク−７−
エンアンモニウム（ＤＢＵ） テトラブチルアンモニウム トリブチルアンモニウム トリエチルアンモニウム ジインプロピルエチルアンモニウム １．８−ビス−ジメチルアミノナフタレンアンモニウム ベンジルトリメチルアンモニウム ベンジルトリエチルアンモニウム 好適なカチオンとしては、ＤＢＵカチオンである。
本発明の化合物のＲ基としては、直鎖若しくは分枝した
炭素原子が１個から２０個のアルキル基を挙げることが
でき、例えばメチル基、プロピル基、イノプロピル基、
ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソペン
チル基、ネオペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシ
ル基、などが挙げられる。またＲ基としては、直鎖若し
くは分枝した、炭素原子が１個から２０個のアルケニル
基でもよく、例えばインプロペニル基、１．４−ブタジ
ェニル基、３−オクテニル基などが挙げられる。
Ｒ基としてはまた、炭素原子が３個から２０個のシクロ
アルキル基若しくはシクロアルケニル基でも良く、シク
ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロオクチル基、シクロペンテニル基、シクロへキセ
ニル基、などが挙げられるがそれらに限定されるもので
はない。
Ｒ基としては炭素原子が６個から１８個のアリール基で
もよく、例えばフェニル基、アントラシル基、ナフチル
基、アズリル基、フェナントリル基、などが挙げられる
。
Ｒ基としてはまた炭素原子が約７個から６０個のアラル
キル基でも良く、ベンジル基、４−フェニルブチル基な
どが挙げられるがそれらに限定されるものではない。
前記したアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基
、シクロアルケニル基、アリール基若しくはアラルキル
基は、さらに例えば酸素、窒素、イオウ、ケイ素等の１
以上のヘテロ原子を官能基の形態として含有しても良く
、それらはエーテノベチオエート、ヘテロ環、カルボン
酸、エステノヘケトンを含むがそれらに限定されるもの
ではない。
加えて、任意に１以上のヘテロ原子を含む該アルキル基
、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基、アラルキル基はさらに１以上の置換基
を有して良い。典型的な置換基としては、水酸基、ニト
ロ基、水硫基、シアン基、アルキルカルボニル基、アル
コキシル基、ハロゲン原子、アルキルチオ基、アルキル
カルボキシル基、アミノ基（第１、第２、第３若しくは
第４級のものを含む）が挙げられる。例えば置換基とし
ては、−ＯＨ，−Ｎｏ□、−３Ｒ，−ＣＮ。
−−ＣＮ、−、−ＯＲ’　　−Ｘ、−３Ｒ’及び−〇〇
□Ｒ′を含む群から選択することができるが、前記式中
、Ｘはハロゲン原子、Ｒ′は除去可能な保護基若しくは
ホスフェート基であり；かつＲ′は水素若しくは炭素原
子が１個から１０個の直鎖、分枝、若しくは環状のアル
キル基、炭素原子が６個から１０個のアリール基又は炭
素原子が７個から２０個のアラルキル基であって、任意
にハロゲン原子若しくは水酸置換基を有しても良い。
好適な化合物群としては、Ｒが一般式ｎＡ若しくは■Ｂ
： Ａ ０＼ （式中、Ｂは保護された若しくは未保護のヌクレオシド
塩基であり；Ｚは水素、−ＯＨ，−０Ｒ３若しくは炭素
原子が１個から６個のアルキル基であり；かつ各Ｒ４は
独立に、リン原子を含有する基、ヘテロ原子を含有する
アルキル基、ハロアルキル基若しくは炭素原子が１個か
ら１０個のハロアルキル基若しくはアルキル基、保護基
、アＩＪ　＋ル核の炭素原子が６個から１０個のアリー
ル基若しくは置換アリール基又は炭素原子が７個から２
０個のアラルキル基を示す）のものである。例えば、Ｒ
３としてはリン原子を含む基−ＣＨ２−Ｐ−であっても
良く、式中Ｐはいかなる原子価状態の１カン原子であっ
ても良い。一般式ＩＩＡ及び■Ｂの化合物としては、ア
ルケニル基、グアノシニル基、シチジニル基、ウリジニ
ル基、デオキシアデノシニル基、デオキシグアノシニル
基、デオキシシチジニル基、チミジニル基、２′−メチ
ループオキシアプツシニル基、２′−メチループオキシ
アプシニル基、２′−メチルーデオキシシチジニル基及
び２′−メチルーチミジニル基が挙げられるが、これら
に制限されるわけではない。
一般式Ｉ［Ａ若しくはＩＩＢによって特異的な立体配置
を意味しているのではなく、前記した一般式のものは、
天然の立体配置（１′一部位でのα及びβアノマー配置
を含む）ばかりではなく、キラル部位の立体化学的構造
のいかなる、また全ての組合せを含むものである。
本発明の化合物の合成中には１以上の官能基について保
護基が必要とされるであろう。これらの保護基は必要に
応じて本技術分野で知られた手法、例えば室温若しくは
昇温下に水酸化アンモニウムの様な弱塩基を使用するこ
とによって除去可能である。同様な条件で除去可能であ
る本技術分野で既知の、異なった官能基に対する数多く
の保護基があり、例えばペプチド合成に一般的に使用さ
れる保護基が挙げられる。他の保護基を段階的な方法で
除去してもよい。例えばカルボキシル官能基を保護する
ために使用されるエステル類は、はぼ室温（２０℃）で
水酸化アンモニウムにより処理すことで除去可能であり
、例えばアセチル、ベンゾイルなどのＮ−アシル保護基
は、水酸化アンモニウムを含む溶液を約５０℃まで加熱
することで除去可能である。
例えばジメトキシトリチル基、トリチル基などの水酸基
保護基の除去は、好適な溶媒中で好適なプロトン酸を用
いるか若しくは例えば臭化亜鉛、塩化アルミニウム、ト
リフロロホウ素、テトラクロロチタン、ニトロメタン、
テトラヒドロフラン若しくはアルコールの様なルイス酸
で本技術分野で既知の条件下に行うことが可能である。
前述した様に、本発明の化合物は診断、農芸、動物の健
康管理若しくは植物の健康管理としての使用ば−かりで
はなく、抗ウィルス若しくは抗ガン活性若しくは他の治
療上の応用性を有するものである。本発明の化合物の使
用の特に好ましい態様では、一般式Ｉの化合物はイオウ
原子の１つを好適な脱離基へ変換し、その結果リン原子
が活性化される様な試薬によって処理することで、リン
原子置換を活性化してもよい。特に好適な試薬としては
、例えばピバロイルクロライドの様なアシル化剤が挙げ
られ、それらはイオウ原子の１つをアシル化してチオア
ルカノエート脱離基　ＲＣ３−を形成する。前記のリン
原子がそれによって活性化され、かつこの場合には、例
えば前記したＲＣ３−脱離基が脱離し遊離の水酸基を有
するヌクレオシド若しくはヌクレオチドとの反応によっ
てホスホチオエートエステルを形成するといった様にし
て他の有用な化合物へ変換されても良い。
従って、一般式■： ＲＹ−Ｐ−８Ｒ，ＩＩ［ （式中、Ｒは一般式Ｉに関連して前に定義したものであ
り、−３Ｒ，はリン原子上において適正な置換条件下で
脱離基となるものである）の新規化合物を提供すること
が本発明の他の目的である。
前記のＲ３基は、それ故に例えばピバロイル基、アダマ
ンチル基、アセチル基、ベイジイル基、Ｐ−メトキシベ
ンゾイル基の様なアシル基であっても良く、若しくは例
えばチオアシル基、ホスホリル基若しくはチオホスホリ
ル基の様な他の好適な脱離基であっても良い。好ましく
はアシル化剤としてはアミド若しくは酸ハライドが挙げ
られるが、特に例えばアセチルクロライドの様な酸クロ
ライドが好適である。アシル化剤としてはまた、例えば
Ｎ−アシルアゾーノペ若しくはＲ０基が好適な脱離基で
活性化される様ないかなる他の試薬も挙げられる。他の
Ｒ１基としては が挙げられ、式中ＯはＮＲ２、酸素原子若しくはイオウ
原子であり、Ｔは炭素原子が１個から１０個のアルキル
基、アリール核の炭素原子が６個から１０個のアリール
基若しくは置換アリール基、炭素原子が７個から２０個
のアラルキル基、Ｎ　Ｒ２Ｒ２、Ｓ　Ｒ２、−０Ｒ１で
あって、各Ｒ２は独豆に、水素原子、炭素原子が１個か
ら１０個のアルキル基、アリール核の炭素原子が６個か
ら１０個のアリール基若しくは置換アリール基若しくは
炭素原子が７個から２０個のアラルキル基である。ある
種のＲ２基、例えば　−３−Ｔは遷移状態の化合物を形
成し、引き続きリン原子を含んだ分子内転位が起きるが
、この様な遷移状態の化合物も本発明の範囲に含まれる
。
活性化された前述の一般弐■の化合物は、別の化合物、
好ましくはヌクレオシド若しくはデオキシヌクレオシド
の未保護の水酸基と好適な溶媒中で反応して一般式■の
ホスホチオエートエステルを形成する。
ＲＹ−Ｐ−ＯＲｒＶ 当然のことながら、置換における適正かつ周知の条件下
では、望ましい製造物を得るためにＲ，Ｓ−基が置換基
ＲＹ−よりも好ましい。従ってＲ，Ｓ−の脱離によって
リン原子の置換が行われる様な態様では、一般式■中の
Ｒが脱離基としてＲ，Ｓ−と競争する様な別のアシル基
でないことが好ましい。
本発明を把握し、理解するのを容易にするために、次の
実施例を記載するが、それらは本発明の範囲を制限すも
のではない。
実施例１ ２００ｍ＋ｊｌ’のＣＨ２Ｃ１２中に１１．２ｇ（１６
０ｍｍｏ　１　）の１．　２．　４−）リアゾール及び
４０．０ｍｊ２のＮ−メチルモルホリン（３６０ｍｍｏ
６）を混合したものを撹拌し、これにＰＣｌ３の２ＭＣ
Ｈ，ＣＩ’２溶液２０．　Ｏｍｌ　（４０，０＋ｙ＋ｍ
ｏｊりを室温で５分かけて添加した。３０分後、該反応
物を外温で−５ないし一１０℃に冷却した。該混合物に
５．５０ｇ　（１０，ｉ　ｍｍｏｌ）の５′−ジメトキ
シトリチルチミジン（１００＋ｍｊ！の乾燥ピリジンか
らの共沸により乾燥したもの）の４０．０ｍＡのピリジ
ン溶液を１０分かけて添加した。攪拌を１０分間続けた
。次に２５０［ＩＩｆのピリジンを−１５ないし一２０
℃に冷却し、Ｈ２Ｓで飽和させた。
該溶液をアルゴン下で先・に製造゛した反応混合物にカ
ニユーレを通して添加した。１時間撹拌した後、該反応
混合物を１４００＋ｎｊ！の水冷した１、０Ｍのトリメ
チルアンモニウムビカーボネート（ＴＥＡＢ。
ｐＨ８，２）水溶液に撹拌しつつ注いだ。１５分後、該
混合物をＣＨ２Ｃｌ２　　３　Ｘ　５００　ｍｆで抽出
した。抽出した有機物をその後２Ｘ５００ｍｆの１．０
Ｍ　　ＴＥ−ＡＢで洗浄し、乾燥しくＮａ５Ｏ＜）、濾
過して濃縮した。製造物を０．５％のトリエチルアミン
（Ｔ　Ｅ　Ａ）を含有するＣＨ，ＣＮ　：　ＣＨ２Ｃβ
２（１：　ｌ）を溶出液としてフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。本手法によって標題の化合物２
．７３ｇ（収率３６．４％）が得られた。
実施例２ ２、７３　ｇのトリエチルアンモニウム５′−ジメトキ
シトリチル−３′−チミジンビーホスホノジチオエート
の２５０　ｍ１ＣＨ２Ｃ１２溶液を３×１００＋ｎ１の
０．１Ｍ　　ＤＢＵビカーボネート（ｐＨ＝８．５）水
溶液で洗浄して乾燥しくＮａ、　Ｓ　０４）、濾過、ａ
縮して標題の化合物を無色の固体とじて得た。
実施例３ １０ｍｌのＣＨ，ＣＡ２中に５６０ｍｇ（８，１ｍｍｏ
　ｒ！　）の１．　２．　４−）リアゾール及び２．０
０ｆｎｊ２のＮ−メチルモルホリン（１８ｍｍｏβ）を
混合したものを撹拌し、これにＰＣムの２．０Ｍ　　Ｃ
Ｈ，ＣＩ２溶液１．０　ｍｌ　（２，０ｍｍｏＡ）を室
温で５分かけて添加した。３０分後に該反応物を水浴中
で冷却した。該混合物に３１７ｍｇ　（０，５００ｍｍ
ｏＡ）のデオキシ−Ｎ４−ベンゾイル−５′−ジメトキ
シトリチルシチジン（乾燥ピリジンからの共沸によって
乾燥したもの）の２．００ｍ１のピリジン溶液を５分に
わたって添加した。撹拌を１時間続けた。
次に、１５ｍ１のピリジンを０℃に冷却し、それをＨ２
Ｓで飽和させた。該溶液をアルゴン下で先に製造した反
応混合物にカニユーレを通して加えた。１時間撹拌した
後、該反応混合物を７０ｍ１の氷冷した１、　０　Ｍ　
）、　リエチルアンモニウムビカーボネート（ＴＥＡＢ
ＸｐＨ８，２）水溶液に撹拌しつつ注いだ。１５分後、
該混合物を２Ｘ６０ｍｌのＣＨ２Ｃｆ２で抽出した。抽
出された有機物をその後２Ｘ５０ｍｌの１．０Ｍ　　Ｔ
ＥＡＢで洗浄して乾燥しくＮａ２Ｓ　Ｏ４）、濾過し濃
縮した。該製造物を０．５％のトリエチルアミン（ＴＥ
Ａ）を含むＣＨ３ＣＮ　：　ＣＨ２Ｃβ２　　（１３ニ
ア）を溶出液としてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。本手法によって標題の化合物１４４ｍｇ（
収率３４．６％）が得られた。
実施例４ １０ｍｆのＣＨ２Ｃｌ２中に５６０ｍｇ　（８，１ｍｍ
ｏＩりの１．２．４−１リアゾール及び２．００ｍＡの
Ｎ−メチルモルホリン（ｌ　３　＋ｔ＋＋ｎｏｊ２）を
混合したものを撹拌し、これにＰＣｌ３の２．０　Ｍ　
　ＣＨ２Ｃｌ　２溶液１．０ｍ１２．Ｏ■ｍｏβ）を室
温で５分にわたって添加した。３０分後該反応物を水浴
中で冷却した。該混合物に３２　！ｌｌｎｇ　（０，５
００ｍｍｏｌ＞のデオキシ−Ｎ６−ペンゾイルー５′−
ジメトキシトリチル−３′−アデノシン（乾燥ピリジン
から共沸によって乾燥したもの）の２゜ＯＯｍｊ７ビリ
ジン溶液を３分にわたって添加した。撹拌を２０分間続
けた。次に２０＋ｒ＋１のピリジンを０℃に冷却し、Ｈ
２Ｓで飽和させた。該Ｈ２Ｓ−ピリジン溶液をアルゴン
下で先に製造したトリアゾール反応混合物にカニユーレ
を通して０℃で加えた。１５分間撹拌した後該反応混合
物を７０ｍ１＋の氷冷した１゜ＯＭのトリエチルアンモ
ニウムビカーボネート（ＴＥＡＢＳｐＨｇ、２）水溶液
に撹拌しつつ注いだ。
１５分後該混合物を２ｘ５ＱｍｌのＣＨ２Ｃｌ、　で抽
出した。抽出した有機物をその後２ｘ５０ｍ＋ｊ！の１
．ＯＭ　　ＴＥＡＢで洗浄して乾燥しくＮａ２ｓ　０４
）、濾過し濃縮した。該製造物を２．０％のトリエチル
アミン（ＴＥＡ）を含むＣＨ＊　Ｃ’Ｎ　：　ＣＨ２Ｃ
Ｉ！　ｔ（６：４）を溶出液としてフラッシュクロマト
グラフィーによって精製した。本手法によって化合物１
２２ｍｇ　（収率２８．５％）が得られた。
実施例５ １０ｍｊｌ！のＣＨ２Ｃβ２中に５６０ｍｇ　（８，１
ｍｍｏ　ｌ　）の１．　２．　４−トリアゾール及び２
．００ｍ１のＮ−メチルモルホリン（１８ｍｍｏＡ）を
混合したものを撹拌し、これｉ：１．Ｏｍｌ　（２，０
ｍｍｏＡ）のＰＣｌ３の２．ＯＭ　　ＣＨ２Ｃβ２溶液
を室温で５分にわたって添加した。３０分後、該反応物
を水浴中で冷却した。該混合物に３２０ｍｇ　（０，５
００＋ｒ＋＋ｒ＋ｏ　ｌ　）のデオキシ−Ｎ２−インブ
チリル−５′−ジメトキシトリチル−３′−グアノシン
（乾燥ピリジンから共沸して乾燥したもの）の２．００
ｍ１のピリジン溶液を２分にわたって添加した。
５分間撹拌を続けた。次に２０ｍ１）のピリジンを０℃
に冷却し、Ｈ２Ｓで飽和させた。該Ｈ２Ｓ−ピリジン溶
液をアルゴン下で先に製造したトリアゾール反応混合物
に０℃でカニユーレを通して加えた。１５分間撹拌を行
ない、該反応混合物を７０ｍ１の氷冷したり、ＯＭ）’
Ｊエチルアンモニウムピカーボネート（ＴＥＡＢ、ｐ）
１８．２）水溶液に撹拌しつつ注いだ。１５分後、該混
合物を２ｘ５Ｑ＋ｎｊ！のＣＨ２Ｃβ２で抽出した。抽
出した有機物をその後に２×５０田！の１．ＯＭ　　Ｔ
ＥＡＢで洗浄し、乾燥しくＮａｚ　Ｓ　０４）、２．０
％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含有する巳ｔＯＡｃ
：アセト７　：　）（、○（１６：８：１）を溶出液と
してフランシュクロマトグラフィーによって精製した。
本手法によって６６．６ｍｇ（収率１５．９％）の化合
物かえられた。
実施例６〜実施例１７ 実施例１、及び２に記述したのと本質的に同一な手法に
従って、好適な溶媒中で該保護ヌクレオシドの代わりに
異った出発原料を使用して種々の一般式■の化合物を製
造した。次の化合物はそれぞれトリエチルアンモニウム
塩として製造されたものである。
０−インブチルーハイドロゲンーホスホノジチオエート ０−イソブロベニルーハイドロゲンーホスホノジチオエ
ート ０−シクロヘキシルーハイドロゲンーホスホノジチオエ
ート ｏ−３，５−シ’ｙ口ヘキサジエニルーハイトロゲンー
ホスホノジチオエート ０−　（１’−ナフチル）−ハイドロゲンーホスホノジ
チオエート ｏ　−（Ｐ−ニトロベンジル）−ハイドロゲンーホスホ
ノチオエート ○−（メトキシメチル）−ハイドロゲンーホスホノジチ
オエート ｏ−（（３−ジメトキシルアミノ）−ブチル）−ハイド
ロゲンーホスホノジチオエートｏ−（４−メトキシ−２
−フルオロ−フェニル）−ハイドロゲンーホスホノジチ
オエートｏ−（４’−Ｎ−メチルピリジル）−ハイドロ
ゲンーホスホノジチオエート ｏ　−（ｎ−ブチルチオブチル）−ハイドロゲンーホス
ホノジチオエート ○−（Ｎ−ベンゾイル−１−カルバゾリル）−ハイドロ
ゲンーホスホノジチオエート 本発明の具体的な態様を記載したが、他の修飾や変更が
可能なことは当業者に明らかであり、該変更及び修飾は
本発明の範囲に含まれるものである。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは置換された若しくは未置換のヒドロカルビ
    ル基、若しくは１以上のヘテロ原子を含有する置換され
    た若しくは未置換のヒドロカルビル基であり、ＹはＯ、
    Ｓ、−ＮＨ−若しくは−ＮＲ−であり；かつＡ＾＋はカ
    チオンである）で示される化合物。
  2. （２）Ｒが、直鎖若しくは分枝した炭素原子が１個から
    ２０個のアルキル基若しくはアルケニル基；炭素原子が
    ３個から２０個のシクロアルキル基若しくはシクロアル
    ケニル基；炭素原子が６個から１８個のアリール基；炭
    素原子が７個から６０個のアラルキル基であって、前記
    のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シク
    ロアルケニル基、アリール基若しくはアラルキル基は任
    意に１以上のヘテロ原子を含有しても良く；前記のアル
    キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基、アリール基若しくはアラルキル基は−ＯＨ、
    −ＮＯ＿２、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｏ＝ＣＲ″、−ＯＲ′
    、−Ｘ、−ＳＲ′、ＣＯ＿２Ｒ″、−ＮＨ＿２、−ＮＨ
    Ｒ″、及び−ＮＲ″Ｒ″を含む群から選択される１以上
    の置換基を任意に含有しても良く；前記式中、Ｘがハロ
    ゲン原子、Ｒ′が除去可能な保護基若しくはホスフエト
    基であり；かつＲ′が水素、若しくは任意にハロゲン置
    換基を有しても良い炭素原子が１個から１０個の直鎖若
    しくは分枝のアルキル基若しくはシクロアルキル基、若
    しくは炭素原子が７個から２０個のアラルキル基である
    ことを特徴とする、請求項（１）に記の化合物。
  3. （３）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼ 若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは保護された若しくは未保護のスクレオシド
    塩基；Ｚは水素原子、炭素原子が１個から６個のアルキ
    ル基、−ＯＨ若しくは−ＯＲ＿３であり；かつ各Ｒ＿３
    は独立に、保護基、リン原子を含有する基、ヘテロ原子
    を含有するアルキル基、炭素原子が１個から１０個のハ
    ロアルキル基若しくはアルキル基、アリール核の炭素原
    子が６個から１０個のアリール基若しくは置換アリール
    基、又は炭素原子が７個から２０個のアラルキル基であ
    る） であることを特徴とする、請求項（２）に記載の化合物
    。
  4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＹは請求項（１）、（２）若しくは（３
    ）で定義したものであり、かつ−ＳＲ＿１はリン原子上
    での置換に好適な条件下で脱離基である）で示される化
    合物。
  5. （５）Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼若しくは▲数式、化学
    式、表等があります▼基（式中、ＱはＮＲ＿２、酸素原
    子若しくはイオウ原子であり、かつＴは炭素原子を含む
    アルキル基、若しくはアリール核の炭素原子が６個から
    １０個のアリール基若しくは置換アリール基、炭素原子
    が７個から１０個のアラルキル基、−ＮＲ＿２Ｒ＿２、
    −ＳＲ＿２、−ＯＲ＿２であって；各Ｒ＿２は独立に、
    水素原子、炭素原子が１個から１０個のアルキル基、ア
    リール核の炭素原子が６個から１０個のアリール若しく
    は置換アリール基、若しくは炭素原子が７個から２０個
    のアルキル基である） であることを特徴とする、請求項（４）に記載の化合物
    。
  6. （６）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼ 若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは保護された若しくは未保護のヌクレオシド
    、デオキシヌクレオシド塩基であり；Ｚは水素原子、炭
    素原子が１個から６個のアルキル基、−ＯＨ若しくは−
    ＯＲ＿３であり；かつ各Ｒ＿３は独立に、保護基、リン
    原子を含む基、ヘテロ原子を含有するアルキル基、炭素
    原子が１個から１０個のハロアルキル基若しくはアルキ
    ル基、アリール核の炭素原子が６個から１０個のアリー
    ル基若しくは置換アリール基、又は炭素原子が７個から
    ２０個のアラルキル基である） であることを特徴とする、請求項（４）に記載の化合物
    。
  7. （７）少なくとも３倍当量の過剰の酸性アゾールで３ハ
    ロゲン化リンを処理し；続いて約１当量若しくはそれ未
    満のＲＯＨ、ＲＳＨ、ＲＮＨ＿２、及びＲＲＮＨを含む
    群から選択される化合物を添加し；得られた反応生成物
    を硫化水素に暴露し、その後にカチオンＡ＾＋の存在下
    で中和することを含む、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは置換された若しくは未置換のヒドロカルビ
    ル基、若しくは少なくとも１つのヘテロ原子を含有する
    置換された若しくは未置換のヒドロカルビル基であり、
    ＹはＯ、Ｓ、ＮＨ若しくはＮＲであり；かつＡ＾＋はカ
    チオンである）で示される化合物の製造方法。
  8. （８）Ｒが、直鎖若しくは分枝した炭素原子が１個から
    ２０個のアルキル基若しくはアルケニル基；炭素原子が
    ３個から２０個のシクロアルキル基若しくはシクロアル
    ケニル基；炭素原子が６個から１８個のアリール基；炭
    素原子が７個から６０個のアラルキル基であって；前記
    のアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シク
    ロアルケニル基、アリール基若しくはアラルキル基は任
    意に１以上のヘテロ原子を含有しても良く；前記のアル
    キル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基、アリール基若しくはアラルキル基は−ＯＨ、
    −ＮＯ＿２、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｏ＝ＣＲ″、−ＯＲ′
    、−Ｘ、−ＳＲ′、ＣＯ＿２Ｒ″、−ＮＨ＿２、−ＮＨ
    Ｒ″、及び−ＮＲ″Ｒ″を含む群から選択される１以上
    の置換基を任意に含有しても良く；前記式中、Ｘがハロ
    ゲン原子、Ｒ′が除去可能な保護基若しくはホスフェー
    ト基であり；且つＲ″が水素、若しくは任意にハロゲン
    置換基を有しても良い炭素原子が１個から１０個の直鎖
    若しくは分枝のアルキル基若しくはシクロアルキル基、
    若しくはアリール核の炭素原子が６個から１０個のアリ
    ール基若しくはは置換アリール基、若しくは炭素原子が
    ７個から２０個のアラルキル基であることを特徴とする
    、請求項（７）に記載の方法。
  9. （９）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼ 若しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂは保護された若しくは未保護のヌクレオシド
    若しくはデオキシヌクレオキシド塩基であり；Ｚは水素
    原子、炭素原子が１個から６個のアルキル基、−ＯＨ若
    しくは−ＯＲ＿３であり；かつ各Ｒ＿３は独立に、保護
    基、リン原子を含有する基、ヘテロ原子を含有するアル
    キル基、炭素原子が１個から１０個のハロアルキル基若
    しくはアルキル基、アリール核の炭素原子が６個から１
    ０個のアリール基若しくは置換アリール基、又は炭素原
    子が７個から２０個のアラルキル基である） であることを特徴とする、請求項（８）に記載の方法。
JP1248976A 1988-09-23 1989-09-25 新規なハイドロゲンホスホノジチオエート組成物 Pending JPH02169598A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US248517 1988-09-23
US07/248,517 US5194599A (en) 1988-09-23 1988-09-23 Hydrogen phosphonodithioate compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH02169598A true JPH02169598A (ja) 1990-06-29

Family

ID=22939496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1248976A Pending JPH02169598A (ja) 1988-09-23 1989-09-25 新規なハイドロゲンホスホノジチオエート組成物

Country Status (5)

Country Link
US (2) US5194599A (ja)
EP (1) EP0360609A3 (ja)
JP (1) JPH02169598A (ja)
KR (1) KR900004750A (ja)
AU (1) AU622930B2 (ja)

Families Citing this family (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5194599A (en) * 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
US6756496B1 (en) * 1988-09-23 2004-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside hydrogen phosphonodithioate diesters and activated phosphonodithioate analogues
US5151510A (en) * 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
EP0533833B1 (en) * 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
US5627165A (en) * 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
DE69132611T2 (de) * 1991-02-14 2002-04-18 Pe Corp. (Ny), Foster City Verfahren zur herstellung von sulfierte oligonukleotid-analoge
US6197556B1 (en) * 1991-12-20 2001-03-06 The University Of Chicago Nucleic acid amplification using modular branched primers
US5998596A (en) * 1995-04-04 1999-12-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inhibition of protein kinase activity by aptameric action of oligonucleotides
US20030055240A1 (en) * 1995-06-06 2003-03-20 Roberts Peter C. HPV specific oligonucleotides
US6509149B2 (en) * 1995-06-06 2003-01-21 Hybridon, Inc. HPV-specific oligonucleotides
US5994062A (en) 1995-10-02 1999-11-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Epithelial protein and DNA thereof for use in early cancer detection
US6251586B1 (en) 1995-10-02 2001-06-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Epithelial protein and DNA thereof for use in early cancer detection
US20040147022A1 (en) * 1996-06-06 2004-07-29 Baker Brenda F. 2'-methoxy substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20050119470A1 (en) * 1996-06-06 2005-06-02 Muthiah Manoharan Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20040171031A1 (en) * 1996-06-06 2004-09-02 Baker Brenda F. Sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US5898031A (en) * 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US20070275921A1 (en) * 1996-06-06 2007-11-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric Compounds That Facilitate Risc Loading
US20080119427A1 (en) * 1996-06-06 2008-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US20050053976A1 (en) * 1996-06-06 2005-03-10 Baker Brenda F. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) * 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US20030044941A1 (en) 1996-06-06 2003-03-06 Crooke Stanley T. Human RNase III and compositions and uses thereof
US20040203024A1 (en) * 1996-06-06 2004-10-14 Baker Brenda F. Modified oligonucleotides for use in RNA interference
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US6303774B1 (en) 1999-08-20 2001-10-16 Sri International Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds
US6428957B1 (en) 1999-11-08 2002-08-06 Agilent Technologies, Inc. Systems tools and methods of assaying biological materials using spatially-addressable arrays
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
US6989452B2 (en) 2001-05-31 2006-01-24 Medarex, Inc. Disulfide prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor
PT2000545E (pt) 2001-06-20 2011-12-21 Genentech Inc Composições e métodos para o diagnóstico e tratamento do tumor pulmonar
EP2221376B1 (en) 2001-06-21 2012-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US6822088B2 (en) 2001-07-17 2004-11-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides on solid support
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
DE60238143D1 (de) 2001-09-18 2010-12-09 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
NZ585001A (en) 2001-10-09 2011-08-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
AU2002367318B2 (en) 2002-01-02 2007-07-12 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20030180712A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Biostratum Ab Inhibition of the beta3 subunit of L-type Ca2+ channels
JP2005536190A (ja) 2002-04-16 2005-12-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍の診断と治療のための組成物と方法
US20030199464A1 (en) 2002-04-23 2003-10-23 Silviu Itescu Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization
US7199107B2 (en) 2002-05-23 2007-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of kinesin-like 1 expression
EP1386925A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-04 Girindus AG Method for preparing oligonucleotides
BR0314236A (pt) 2002-09-13 2005-08-09 Replicor Inc Formulação de oligonucleotìdeo, composição farmacêutica, kit, composto antiviral, preparação de oligonucleotìdeo e métodos para seleção de um oligonucleotìdeo antiviral para uso como um agente antiviral, para profilaxia ou tratamento de uma infecção viral em um paciente, para tratamento profilático de câncer causado por oncovìrus, para identificação de um composto que altera a ligação de um oligonucleotìdeo a pelo menos um componente viral, para purificação da ligação de oligonucleotìdeos a pelo menos um componente viral e para enriquecimento de oligonucleotìdeos a partir de um agrupamento de oligonucleotìdeos
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
US9150606B2 (en) * 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
US9150605B2 (en) 2002-11-05 2015-10-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
SI1569695T1 (sl) 2002-11-13 2013-08-30 Genzyme Corporation Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
EP2336318B1 (en) 2002-11-13 2013-04-24 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
JP4555089B2 (ja) 2002-11-15 2010-09-29 モーフオテク・インコーポレーテツド ｉｎｖｉｔｒｏ免疫感作により創製されたハイブリドーマからの抗体の高生産量の生成方法
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
NZ541637A (en) 2003-02-11 2008-07-31 Antisense Therapeutics Pty Ltd Modulation of insulin like growth factor I receptor
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
CA2522184A1 (en) * 2003-04-17 2004-11-04 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Desmoglein 4 is a novel gene involved in hair growth
US7399853B2 (en) 2003-04-28 2008-07-15 Isis Pharmaceuticals Modulation of glucagon receptor expression
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
EP1636342A4 (en) * 2003-06-20 2008-10-08 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMER COMPOUNDS FOR USE IN THE MODULATION OF GENES
US8969314B2 (en) 2003-07-31 2015-03-03 Regulus Therapeutics, Inc. Methods for use in modulating miR-122a
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20050053981A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
EP2256201A3 (en) 2003-09-18 2012-07-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E expression
CA2538252C (en) * 2003-09-18 2014-02-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-thionucleosides and oligomeric compounds
US20050191653A1 (en) 2003-11-03 2005-09-01 Freier Susan M. Modulation of SGLT2 expression
DK2295073T3 (da) 2003-11-17 2014-07-28 Genentech Inc Antistof mod cd22 til behandling af tumor af hæmatopoietisk oprindelse
EP1711606A2 (en) 2004-01-20 2006-10-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of glucocorticoid receptor expression
US7468431B2 (en) * 2004-01-22 2008-12-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP2 expression
US8778900B2 (en) * 2004-01-22 2014-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eIF4E-BP1 expression
US8569474B2 (en) * 2004-03-09 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double stranded constructs comprising one or more short strands hybridized to a longer strand
US8790919B2 (en) 2004-03-15 2014-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of RNA by RNase H
US20050244869A1 (en) * 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
US20050260755A1 (en) * 2004-04-06 2005-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sequential delivery of oligomeric compounds
US7691962B2 (en) 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
JP4806680B2 (ja) 2004-05-19 2011-11-02 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
US8394947B2 (en) * 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
US20090048192A1 (en) * 2004-06-03 2009-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double Strand Compositions Comprising Differentially Modified Strands for Use in Gene Modulation
US20080261904A1 (en) * 2004-06-03 2008-10-23 Balkrishen Bhat Chimeric Gapped Oligomeric Compounds
US7884086B2 (en) * 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
ZA200707490B (en) 2005-03-10 2008-12-31 Genentech Inc Methods and compositions for modulatiing vascular integrity
WO2006138145A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
EP3257949A1 (en) 2005-06-15 2017-12-20 Complete Genomics Inc. Nucleic acid analysis by random mixtures of non-overlapping fragments
EP1915461B1 (en) 2005-08-17 2018-08-01 Dx4U GmbH Composition and method for determination of ck19 expression
EP2354163A3 (en) 2005-09-26 2013-04-24 Medarex, Inc. Conjugates of duocarmycin and anti-CD70 or anti-PSMA antibodies
WO2007059404A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Medarex, Inc. Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates
CA2630602A1 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of eif4e-bp2 expression
AU2007211082B2 (en) 2006-01-27 2012-09-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for the use in modulation of microRNAs
WO2007090071A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
CN101437943A (zh) * 2006-05-03 2009-05-20 波罗的科技发展有限公司 牢固结合的碱基-修饰的寡核苷酸和人工核酸酶组合的反义药剂
JP2009536222A (ja) 2006-05-05 2009-10-08 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｐｃｓｋ９の発現を調節するための化合物および方法
AU2007249349B2 (en) * 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) * 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
US8198253B2 (en) 2006-07-19 2012-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to HBXIP
WO2009045469A2 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Amgen Inc. Increasing erythropoietin using nucleic acids hybridizable to micro-rna and precursors thereof
EP2121987B1 (en) 2007-02-09 2012-06-13 Northwestern University Particles for detecting intracellular targets
CA2679586A1 (en) * 2007-02-27 2008-10-23 Northwestern University Molecule attachment to nanoparticles
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
EP2160464B1 (en) 2007-05-30 2014-05-21 Northwestern University Nucleic acid functionalized nanoparticles for therapeutic applications
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
AU2008272918B2 (en) * 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
KR101654007B1 (ko) 2007-08-15 2016-09-05 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 테트라하이드로피란 핵산 유사체
US7951785B2 (en) * 2007-09-21 2011-05-31 California Institute Of Technology NFIA in glial fate determination, glioma therapy and astrocytoma treatment
WO2009060124A2 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Baltic Technology Development, Ltd. Use of oligonucleotides with modified bases in hybridization of nucleic acids
WO2009067647A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic alpha-l-bicyclic nucleic acid analogs
WO2009100320A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexitol nucleic acid analogs
WO2009117589A1 (en) * 2008-03-21 2009-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
US9290534B2 (en) * 2008-04-04 2016-03-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having at least one neutrally linked terminal bicyclic nucleoside
ES2686708T3 (es) 2008-04-18 2018-10-19 Baxter International Inc. Composición basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nueva aparición
EP2323667A4 (en) * 2008-08-07 2012-07-25 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TRANSTHYRETIN EXPRESSION BY TREATMENT OF CNS DISEASES
NZ601660A (en) 2008-08-25 2014-05-30 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
DK2356129T3 (da) * 2008-09-24 2013-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Substituerede alpha-L-bicykliske nukleosider
DK2361256T3 (da) * 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
KR101773551B1 (ko) 2008-10-15 2017-08-31 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 인자 １１ 발현의 조정
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
US20120059045A1 (en) 2008-10-24 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
EP2365803B1 (en) 2008-11-24 2017-11-01 Northwestern University Polyvalent rna-nanoparticle compositions
US20100128368A1 (en) * 2008-11-26 2010-05-27 Jeffrey Max Belicofski Z-Translation Mechanics; the Z-translating optical electro-mechanical allignment system
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
AU2010203474B2 (en) * 2009-01-08 2015-11-19 Northwestern University Inhibition of bacterial protein production by polyvalent oligonucleotide modified nanoparticle conjugates
KR101546673B1 (ko) * 2009-01-15 2015-08-25 삼성전자주식회사 전자 사진용 토너 및 그의 제조방법
US9745574B2 (en) 2009-02-04 2017-08-29 Rxi Pharmaceuticals Corporation RNA duplexes with single stranded phosphorothioate nucleotide regions for additional functionality
US8536320B2 (en) 2009-02-06 2013-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydropyran nucleic acid analogs
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
CN102449170A (zh) 2009-04-15 2012-05-09 西北大学 寡核苷酸功能化的纳米颗粒的递送
EP3248618A1 (en) 2009-04-22 2017-11-29 Massachusetts Institute Of Technology Innate immune suppression enables repeated delivery of long rna molecules
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
US9012421B2 (en) 2009-08-06 2015-04-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
CA2772715C (en) 2009-09-02 2019-03-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
JP5819308B2 (ja) 2009-10-22 2015-11-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド マクロファージ刺激タンパク質のヘプシン活性化を調節するための方法及び組成物
WO2011056687A2 (en) 2009-10-27 2011-05-12 Swift Biosciences, Inc. Polynucleotide primers and probes
CA2779099C (en) 2009-10-30 2021-08-10 Northwestern University Templated nanoconjugates
EP2496716A1 (en) 2009-11-03 2012-09-12 University Of Virginia Patent Foundation Versatile, visible method for detecting polymeric analytes
WO2011063403A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Swift Biosciences, Inc. Devices to extend single stranded target molecules
PH12012500982A1 (en) 2009-11-30 2019-07-10 Genentech Inc Antibodies for treating and diagnosing tumors expressing slc34a2 (tat211=seqid2)
WO2011085102A1 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Base modified bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011105902A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-beta (c8-beta) and uses thereof
WO2011105900A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 8-alpha (c8-alpha) and uses thereof
WO2011105901A2 (en) 2010-02-23 2011-09-01 Academisch Ziekenhuis Bij De Universiteit Van Amsterdam Antagonists of complement component 9 (c9) and uses thereof
MA34057B1 (fr) 2010-02-23 2013-03-05 Genentech Inc Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
US20130101512A1 (en) 2010-03-12 2013-04-25 Chad A. Mirkin Crosslinked polynucleotide structure
US9193752B2 (en) 2010-03-17 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-substituted bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US8889350B2 (en) 2010-03-26 2014-11-18 Swift Biosciences, Inc. Methods and compositions for isolating polynucleotides
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
US20110269194A1 (en) 2010-04-20 2011-11-03 Swift Biosciences, Inc. Materials and methods for nucleic acid fractionation by solid phase entrapment and enzyme-mediated detachment
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
WO2011139699A2 (en) 2010-04-28 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2601204B1 (en) 2010-04-28 2016-09-07 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
PL2563920T3 (pl) 2010-04-29 2017-08-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulacja ekspresji transtyretyny
SG185027A1 (en) 2010-05-03 2012-11-29 Genentech Inc Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2011150226A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Landers James P Method for detecting nucleic acids based on aggregate formation
US8957200B2 (en) 2010-06-07 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2580228B1 (en) 2010-06-08 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2'-amino and 2'-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
DK2625197T3 (en) 2010-10-05 2016-10-03 Genentech Inc Smoothened MUTANT AND METHODS OF USING THE SAME
CA2817960C (en) 2010-11-17 2020-06-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of alpha synuclein expression
PT2670411T (pt) 2011-02-02 2019-06-18 Excaliard Pharmaceuticals Inc Compostos anti sentido visando um fator de crescimento do tecido conetivo (ctfg) para utilização num método de tratamento de queloides ou cicatrizes hipertróficas
DK2670404T3 (en) 2011-02-02 2018-11-19 Univ Princeton CIRCUIT MODULATORS AS VIRUS PRODUCTION MODULATORS
WO2012149154A1 (en) 2011-04-26 2012-11-01 Swift Biosciences, Inc. Polynucleotide primers and probes
WO2012151289A2 (en) 2011-05-02 2012-11-08 University Of Virginia Patent Foundation Method and system to detect aggregate formation on a substrate
WO2012151268A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 University Of Virginia Patent Foundation Method and system for high throughput optical and label free detection of analytes
WO2012170347A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
AU2012308302A1 (en) 2011-09-14 2014-03-20 Northwestern University Nanoconjugates able to cross the blood-brain barrier
JP2015502365A (ja) 2011-12-12 2015-01-22 オンコイミューニン，インコーポレイティド オリゴヌクレオチドのイン−ビボ送達
LT2825672T (lt) 2012-03-13 2019-06-10 Swift Biosciences, Inc. Būdai ir kompozicijos, skirti valdomam pagal dydį substrato polinukleotidų homopolimeriniam uodegų formavimui su nukleorūgščių polimeraze
CA2907072A1 (en) 2012-03-16 2013-09-19 Valerion Therapeutics, Llc Antisense conjugates for decreasing expression of dmpk
WO2013154799A1 (en) 2012-04-09 2013-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
EP2850092B1 (en) 2012-04-09 2017-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic nucleic acid analogs
CN104736551B (zh) 2012-08-15 2017-07-28 Ionis制药公司 使用改进的封端方案制备寡聚化合物的方法
US9029335B2 (en) 2012-10-16 2015-05-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2′-thio-bicyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
CA3201145A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Geron Corporation C-myc antisense oligonucleotides and methods for using the same to treat cell-proliferative disorders
DK2951191T3 (en) 2013-01-31 2019-01-14 Ionis Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED CLUTCH PROTOCOLS
WO2014153209A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Andes Biotechnologies S.A. Antisense oligonucletotides for treatment of cancer stem cells
CN105283466A (zh) 2013-03-14 2016-01-27 安第斯生物技术股份有限公司 用于检测和治疗多发性骨髓瘤的方法
DK2992098T3 (da) 2013-05-01 2019-06-17 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulering af hbv- og ttr-ekspression
JP6869720B2 (ja) 2013-06-13 2021-05-12 アンチセンス セラピューティクス リミテッド 併用療法
US9708360B2 (en) 2013-09-30 2017-07-18 Geron Corporation Phosphorodiamidate backbone linkage for oligonucleotides
US11162096B2 (en) 2013-10-14 2021-11-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2015061246A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
US10301622B2 (en) 2013-11-04 2019-05-28 Northwestern University Quantification and spatio-temporal tracking of a target using a spherical nucleic acid (SNA)
US10182988B2 (en) 2013-12-03 2019-01-22 Northwestern University Liposomal particles, methods of making same and uses thereof
US10385388B2 (en) 2013-12-06 2019-08-20 Swift Biosciences, Inc. Cleavable competitor polynucleotides
CA2844640A1 (en) 2013-12-06 2015-06-06 The University Of British Columbia Method for treatment of castration-resistant prostate cancer
ES2694857T3 (es) 2014-02-04 2018-12-27 Genentech, Inc. Smoothened mutante y métodos de uso de la misma
EP3119789B1 (en) 2014-03-17 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic carbocyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US10006027B2 (en) 2014-03-19 2018-06-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating Ataxin 2 expression
EP3119888B1 (en) 2014-03-19 2021-07-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating ataxin 2 expression
HUE050704T2 (hu) 2014-04-01 2020-12-28 Biogen Ma Inc Összetételek a SOD-1 expressziójának modulálására
WO2015164693A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising alpha-beta-constrained nucleic acid
EA036496B1 (ru) 2014-05-01 2020-11-17 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Конъюгированные олигонуклеотиды для модулирования экспрессии фактора комплемента b
US10098959B2 (en) 2014-05-01 2018-10-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of reactive conjugate clusters
TR201908550T4 (tr) 2014-06-04 2019-07-22 Exicure Inc Profilaktik veya terapötik uygulamalar için lipozomal sferik nükleik asitler tarafından immün modülatörlerin çok değerlikli teslimi.
KR102524543B1 (ko) 2014-06-10 2023-04-20 에라스무스 유니버시티 메디컬 센터 로테르담 폼페병의 치료에 유용한 안티센스 올리고뉴클레오티드
ES2555160B1 (es) 2014-06-24 2016-10-25 Aptus Biotech, S.L. Aptámeros específicos de TLR-4 y usos de los mismos
WO2016028940A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Northwestern University Protein/oligonucleotide core-shell nanoparticle therapeutics
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
US10436802B2 (en) 2014-09-12 2019-10-08 Biogen Ma Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy
US11213593B2 (en) 2014-11-21 2022-01-04 Northwestern University Sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US10538763B2 (en) 2015-01-16 2020-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of DUX4
EP3262181B1 (en) 2015-02-23 2024-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method for solution phase detritylation of oligomeric compounds
US11129844B2 (en) 2015-03-03 2021-09-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating MECP2 expression
EP3273974A4 (en) 2015-03-26 2018-11-07 Women and Infants Hospital of Rhode Island Inc. Therapy for malignant disease
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
EP3311165B1 (en) 2015-06-19 2020-12-09 University Of Rochester Septin proteins as novel biomarkers for detection and treatment of müllerian cancers
EP4285912A3 (en) 2015-09-25 2024-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating ataxin 3 expression
EP3370734B1 (en) 2015-11-05 2023-01-04 Children's Hospital Los Angeles Antisense oligo for use in treating acute myeloid leukemia
EP3389670A4 (en) 2015-12-04 2020-01-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHODS OF TREATING BREAST CANCER
WO2017099579A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
AU2016381174A1 (en) 2015-12-31 2018-05-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing Ataxin-2 expression
CA3006599A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing lrrk2 expression
EP3411396A1 (en) 2016-02-04 2018-12-12 Curis, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP3423581A4 (en) 2016-03-04 2020-03-04 Rhode Island Hospital Targeting microrna for cancer treatment
EP3429690A4 (en) 2016-03-16 2019-10-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR MODULATING KEAP1
WO2017161168A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of dyrk1b expression
AU2017286811A1 (en) 2016-06-17 2018-11-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of gys1 expression
KR20190031306A (ko) 2016-07-21 2019-03-25 맥스시티 인코포레이티드 게놈 dna를 변경하기 위한 방법 및 조성물
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
WO2018039629A2 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Northwestern University Micellar spherical nucleic acids from thermoresponsive, traceless templates
HUE059718T2 (hu) 2016-09-02 2022-12-28 Dicerna Pharmaceuticals Inc 4'-foszfát analógok és azokat tartalmazó oligonukleotidok
WO2018055577A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Synthena Ag Mixed tricyclo-dna, 2'-modified rna oligonucleotide compositions and uses thereof
US11400161B2 (en) 2016-10-06 2022-08-02 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Method of conjugating oligomeric compounds
JOP20190104A1 (ar) 2016-11-10 2019-05-07 Ionis Pharmaceuticals Inc مركبات وطرق لتقليل التعبير عن atxn3
WO2018102745A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Cold Spring Harbor Laboratory Modulation of lnc05 expression
US11180756B2 (en) 2017-03-09 2021-11-23 Ionis Pharmaceuticals Morpholino modified oligomeric compounds
EP4036101A1 (en) 2017-04-20 2022-08-03 Synthena AG Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
WO2018193428A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Synthena Ag Modified oligomeric compounds comprising tricyclo-dna nucleosides and uses thereof
MX2020000387A (es) 2017-07-13 2020-08-17 Univ Northwestern Método general y directo para preparar nanopartículas de estructura organometálica funcionalizadas con oligonucleotidos.
WO2019036613A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. MODULATION OF THE NOTCH SIGNALING PATHWAY FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISORDERS
US10517889B2 (en) 2017-09-08 2019-12-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of SMAD7 expression
TWI809004B (zh) 2017-11-09 2023-07-21 美商Ionis製藥公司 用於降低snca表現之化合物及方法
WO2019104155A2 (en) 2017-11-22 2019-05-31 The University Of Chicago Chemical probe-dependent evaluation of protein activity and uses thereof
US11459564B2 (en) 2017-12-21 2022-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of frataxin expression
AU2019206731A1 (en) 2018-01-15 2020-07-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of DNM2 expression
TWI840345B (zh) 2018-03-02 2024-05-01 美商Ionis製藥公司 Irf4表現之調節劑
US11732260B2 (en) 2018-03-02 2023-08-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the modulation of amyloid-β precursor protein
US11897911B2 (en) 2018-03-07 2024-02-13 Sanofi Nucleotide precursors, nucleotide analogs and oligomeric compounds containing the same
WO2019183440A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating fmr1 expression
SG11202008660TA (en) 2018-04-11 2020-10-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of ezh2 expression
EP4663758A3 (en) 2018-05-09 2026-04-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing atxn3 expression
CU20200082A7 (es) 2018-05-09 2021-06-08 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para la reducción de la expresión de fxi
CA3103429A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Don W. Cleveland Compounds and methods for increasing stmn2 expression
TWI833770B (zh) 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
US12496311B2 (en) 2018-07-17 2025-12-16 Aronora, Inc. Methods for safely reducing thrombopoietin
AR115847A1 (es) 2018-07-25 2021-03-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Compuestos y métodos para reducir la expresión de la atxn2
JP7535310B2 (ja) 2018-09-14 2024-08-16 ノースウェスタン ユニバーシティ Ｄｎａとのタンパク質重合のプログラミング
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
CR20210311A (es) 2018-11-15 2021-07-22 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de la expresión de irf5
US12281305B2 (en) 2018-11-21 2025-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing prion expression
US20210332495A1 (en) 2018-12-06 2021-10-28 Northwestern University Protein Crystal Engineering Through DNA Hybridization Interactions
BR112021013369A2 (pt) 2019-01-31 2021-09-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de expressão de yap1
AU2020227824B2 (en) 2019-02-27 2025-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of MALAT1 expression
PT3947684T (pt) 2019-03-29 2025-05-19 Ionis Pharmaceuticals Inc Compostos e métodos para modular ube3a‑ats
BR112021018739A2 (pt) 2019-03-29 2022-05-03 Dicerna Pharmaceuticals Inc Composições e métodos para o tratamento de doenças ou distúrbios associados a kras
EP3947727A4 (en) 2019-04-05 2023-01-04 Board of Regents, The University of Texas System METHODS AND APPLICATIONS OF CELL BARCODING
AU2020268798A1 (en) 2019-05-03 2021-11-04 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded nucleic acid inhibitor molecules with shortened sense strands
WO2021021673A1 (en) 2019-07-26 2021-02-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gfap
KR20220062517A (ko) 2019-08-15 2022-05-17 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 결합 변형된 올리고머 화합물 및 이의 용도
US12319711B2 (en) 2019-09-20 2025-06-03 Northwestern University Spherical nucleic acids with tailored and active protein coronae
US12378560B2 (en) 2019-10-29 2025-08-05 Northwestern University Sequence multiplicity within spherical nucleic acids
MX2022008738A (es) 2020-01-15 2022-09-23 Dicerna Pharmaceuticals Inc Acidos nucleicos de fosfonato de 4'-o-metileno y analogos de estos.
CN120505310A (zh) 2020-02-28 2025-08-19 Ionis制药公司 用于调节smn2的化合物和方法
TWI901676B (zh) 2020-05-01 2025-10-21 美商Ionis製藥公司 調節ａｔｘｎ１之化合物及方法
EP4172338A4 (en) 2020-06-29 2025-06-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING PLP1
CA3189922A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing app expression
KR20230061389A (ko) 2020-08-04 2023-05-08 다이서나 파마수이티컬, 인크. 올리고뉴클레오티드의 전신 전달
IL300258A (en) 2020-08-07 2023-03-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and methods for modulating SCN2A
EP3978608A1 (en) 2020-10-05 2022-04-06 SQY Therapeutics Oligomeric compound for dystrophin rescue in dmd patients throughout skipping of exon-51
LT4136092T (lt) 2020-11-18 2024-09-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Junginiai ir būdai, skirti angiotenzinogeno raiškos moduliavimui
EP4247949A1 (en) 2020-11-23 2023-09-27 Alpha Anomeric SAS Nucleic acid duplexes
US11987795B2 (en) 2020-11-24 2024-05-21 The Broad Institute, Inc. Methods of modulating SLC7A11 pre-mRNA transcripts for diseases and conditions associated with expression of SLC7A11
WO2022133278A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating factor xii
WO2022192038A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Northwestern University Antiviral vaccines using spherical nucleic acids
AU2022293556A1 (en) 2021-06-18 2024-01-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for reducing ifnar1 expression
EP4493568A1 (en) 2022-03-18 2025-01-22 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Decarboxylative acetoxylation using mn(ii) or mn(iii) reagent for synthesis of 4'-acetoxy- nucleoside and use thereof for synthesis of corresponding 4'-(dimethoxyphosphoryl)methoxy- nucleotide
WO2024035952A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Remix Therapeutics Inc. Methods and compositions for modulating splicing at alternative splice sites
JP2025532127A (ja) 2022-09-23 2025-09-29 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド Ｍｅｃｐ２発現を低減する化合物及び方法
WO2025059113A1 (en) 2023-09-12 2025-03-20 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Treatments for enhancing immune response to clostridioides difficile infections

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155708A (en) * 1962-01-26 1964-11-03 Monsanto Co Process for making hydrocarbylphosphonothionic acid monoaryl esters
US3155709A (en) * 1962-02-27 1964-11-03 Monsanto Co Method of making hydrocarbylphosphonodithioic acids
US3687808A (en) * 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US4024049A (en) * 1975-01-07 1977-05-17 Nalco Chemical Company Mono and di organophosphite esters as crude oil antifoulants
DE2822113C2 (de) * 1978-05-20 1980-03-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von organischen Schwefelverbindungen mittels des Tetraphosphordekasulfid-tetrapyridin-Komplexes
US4500707A (en) * 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4458066A (en) * 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4959463A (en) * 1985-10-15 1990-09-25 Genentech, Inc. Intermediates
EP0309634A1 (fr) * 1987-09-30 1989-04-05 Walter H. Edwards Système de chauffage et de refroidissement intégré à grand rendement, à fonctionnement assisté par l'ambiance
IL90359A0 (en) * 1988-05-26 1989-12-15 University Patents Inc Nucleoside and polynucleotide thiophosphoramidite and phosphorodithioate compounds and their production
US5194599A (en) * 1988-09-23 1993-03-16 Gilead Sciences, Inc. Hydrogen phosphonodithioate compositions
WO1990012022A1 (en) * 1989-03-31 1990-10-18 University Patents, Inc. Polynucleotide phosphorodithioates as therapeutic agents for retroviral infections
AU6603690A (en) * 1989-10-05 1991-04-28 University Patents Inc. Nucleoside and polynucleotide thiophosphoramidite and phosphorodithioate compounds and processes
US5512668A (en) * 1991-03-06 1996-04-30 Polish Academy Of Sciences Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
US5194599A (en) 1993-03-16
EP0360609A3 (en) 1991-05-29
EP0360609A2 (en) 1990-03-28
AU622930B2 (en) 1992-04-30
US5565555A (en) 1996-10-15
KR900004750A (ko) 1990-04-12
AU4148789A (en) 1990-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02169598A (ja) 新規なハイドロゲンホスホノジチオエート組成物
US5367066A (en) Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US5717083A (en) Phosphoramidate and phosphorothiomidate oligomeric compounds
Mag et al. Synthesis and selective cleavage of an oligodeoxynucleotide containing a bridged intemucleotide 5′-phosphorothioate linkage
US5278302A (en) Polynucleotide phosphorodithioates
JP2552048B2 (ja) ヌクレオチド鎖合成用試薬
EP0524997B1 (de) 2'-o-alkylnukleotide sowie polymere, die solche nukleotide enthalten
JPH0631305B2 (ja) ヌクレオシド誘導体
JPH0386897A (ja) 検出可能な１本鎖オリゴヌクレオチドの化学的合成に有用な化合物
JPH05222088A (ja) 末端３′−３′または５′−５′ヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチド類似体
EP1272501B1 (en) Process for the preparation of phosphorothioate triesters
CN107474091B (zh) 光敏保护基保护的5-醛基胞嘧啶亚磷酰胺单体及其制备方法和寡聚核苷酸的合成和应用
DE69526331T2 (de) Monomere diole und daraus gebildete phosphatverknüpfte oligomere
US5807837A (en) Composition and method for the treatment or prophylaxis of viral infections using modified oligodeoxyribonucleotides
JPWO1992001704A1 (ja) オリゴデオキシリボヌクレオチド類
Bergmann et al. Nucleotides. Part XLI. The 2‐dansylethoxycarbonyl ( 2‐{[5‐(dimethylamino) naphthalen‐1‐yl] sulfonyl} ethoxycarbonyl; dnseoc) group for protection of the 5′‐hydroxy function in oligodeoxyribonucleotide synthesis
Fustinoni Stereoselective synthesis of cyclic dinucloetide phosphorothioates
Iyer et al. N-pent-4-enoyl (PNT) group as a universal nucleobase protector: Applications in the rapid and facile synthesis of oligonucleotides, analogs, and conjugates
Herdewijn et al. Nucleotides. Part XXXIV Synthesis of Modified Oligomeric 2′–5′ A Analogues: Potential Antiviral Agents
US6756496B1 (en) Nucleoside hydrogen phosphonodithioate diesters and activated phosphonodithioate analogues
Wenska et al. A new method for the synthesis of nucleoside 2′, 3′-O, O-cyclic phosphorodithioates via aryl cyclic phosphites as intermediates
JP2022088625A (ja) 重合性化合物、化合物、及び、ボラノホスフェートオリゴマーの製造方法
US6486313B1 (en) Oligonucleotides having alkylphosphonate linkages and methods for their preparation
Schmitt et al. Synthesis of the Optically Active Carbocyclic Analogs of the Four 2′-Deoxyribonucleoside Monophosphates
JPS63222187A (ja) リン酸エステル形成用縮合剤及びその使用方法