JPH0217189A - モノ環式β―ラクタム抗生物質のヘテロアロイルヒドラジド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はモノ環式β−ラクタム抗生物質のヘテロアロイ
ルヒドラジド誘導体、更に詳しくは、抗菌活性を有する
新規なβ−ラクタム化合物およびその中間体化合物に関
する。

本発明に係るβ−ラクタム化合物は、下記式〔■〕で示
され、その医薬的に許容しうる塩をも包含し、またその
中間体化合物は下記式［ＸＶ’］で示される。

を通じて用いる各種記号の定義は以下の通りである。

ＲおよびＲ２は同一もしくは異なって、それぞれ水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキｔＶ
、フェニル、置換フェニルまたは４、５．６もしくは７
員複素環基（以下、Ｒａ　と称す）、またはＲｏ　　と
Ｒ２の一方は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハ
ロメチル、トリハロメチル、アルコキシカルボニル、２
−フェニルエチニル、２−フェニルエチニル、カルボキ
シル、−ＣＨ２−ｘ、、−５−ｘ２もしくは一〇−ｘ２
、上記式〔口、（ＸＶ’〕においで、および本明細書５
ｘ５ −ＮＸ６Ｘ７　　ｉ ＲおよびＲ４は同一もしくは異なって、それぞれ水素ま
たはアルキル、またはＲ３とＲ４はそれらが結合する炭
素原子と合して、シクロアルキル； Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なって、それぞれ水素
またはアルキル、またはＲ５とＲ６はそれらが結合する
窒素原子と合して、１．２−ジアザシクロブタン、１，
２−ジアザシクロペンタン、１゜２−ジアザシクロヘキ
サン、もしくは１，２−ジアザシクロへブタン； Ｒ７は水素、弗素、塩素または臭素； Ｘは窒素原子またはＣＨ；Ｙは窒素原子またはＣＨ１但
し、ＸまたはＹのいずれかは、常に窒素原子； Ｘ１ハアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ヒドロキシ、カル
ボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ
、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボ
ニルアミノ、アルキルスルホニＩレオキシ、フェニルス
ルホニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、
フェニル、置換フェニル、シアノ、−Ａ−Ｃ−ＮＸ５Ｘ
７、−５−Ｘ２または−０−Ｘ２　； ｘ２　はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フエ
ニノペフェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
アルカノイル、置換アルカノイルフェニルアルカノイル
　（置換フェニル）アルカノイル、フェニルカルボニル
、（ｆｄ換フェニル）カルボ二ノへまたはヘテロアリー
ルカルボニル、但し、Ｘｏ　が−〇−Ｘ２のとき、Ｘ２
　はアルキリデンアミノ、アルカ／イルアミノ、カルボ
キシアルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、
アルコキシカルボニルアルキルスルホニルアミノまたは
Ｎ、Ｎ−シクロシアルカッイルアミノであってもよい； Ｘ　およびＸ４の一方は水素で、他方は水素またはアル
キル、またはＸ３　とＸ４　はそれらが結合する炭素原
子と合して、シクロアルキル；ｘ５　はホルミル、アル
カノイル、フェニルカルボニル　（置換フェニル）カル
ボニル、フェニルアルキルカルボニル、（ｔｉ？を換フ
ェニル）アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキ
シ力ルボニル、アミノカルボニル（ＮＨ２−Ｃ−）　、
（ｆｉｆｆ換アミノアミノボニルまたはシアノ（−（ｊ
Ｎ）ｉＡは−ＣＨ＝ＣＨ−−（ＣＨ２）ｍ −（ＣＨ２）ｍ−０−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−または−Ｃ
Ｈ２−３−ＣＨ２−薯 ｍは０．１または２； Ｘ６　およびｘ７　は同一もしくは異なって、それぞれ
水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
ｘ６　は水素で、Ｘ７　はアミノ、置換アミノ、アルカ
ノイルアミ／もしくはアルコキシ、またはＸ６　　とＸ
７　はそれらが結合する窒素原子と合して、４．５．６
もしくは７員複素環基である。

また本発明のβ−ラクタム化合物ＣＩ）を説明するのに
用いる各種語句の定義を以下に列挙する。

これらの定義は、他に特別な指示によって制限されない
場合、本明細書％通じて個別的にまたはより大なる法の
一部に用いられる語句に適用される。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称し、炭素数１〜１０の基が好ましい
。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個以上（好ましくは１．２ま
たは３個）のアジド、アミノ（−ＮＨ２）ハロゲン、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル
、アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ
、フェニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、Ｒａ−オ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置
換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルまタハアルキ
ルスルホニル基で置換したアルキル基を指称する。

「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称し、炭素数２
〜１０の基が好ましい。

「置換アルカノイル」とは、１個以上（好ましくは１，
２または３個）のアジド、アミノ（−ＮＨ２）、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキシ、アル
コキシ、フェニルオキシ、（置換フェニル）オキシ、メ
ルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（ｌ換フェニ
ル）チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホ
ニル基で置換したアルカノイル基を指称する。

「置換フェニル」とは、１．２または３個のアミ／　（
−ＮＨ２）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チ７Ｌ／、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のア
ルコキシ、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまた
はカルボキシ基で置換したフェニル基を１旨称する。

Ｒａの４．５．６もしくは７員？ｊＪ、素環基とは、１
個以上（好ましくは１，２または３個）の窒素、酸素ま
たは硫黄原子を含有する置換および非置換の芳香族およ
び非芳香族基を指称する。置換基の具体例は、オキソ（
＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シア
ノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、アルキルスルホニル、フェニ
ル、置換フ）、ベンジリデンアミノおよび置換アルキル
基（アルキルの炭素数１〜４）である。４．５．６もし
くは７員複素環基の一例は、ヘテロアリール基である。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の４．５．６もしくは
７員複素環基を指称する。ヘテロアリール基の具体例は
、置換および非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル
、チエニル、１，２．３−　）　１　ソＪル、１，２．
４−）リアゾリル、・イミダゾリル、チアゾリル、チア
ジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル　トリアジニ
ルおよびテトラゾリルである。非芳香族の複葉環基（す
なわち、完全または部分飽和複素環基）の具体例は、置
換および非置換のアゼチジニル、オキセタニル、チェタ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル
、オキサゾリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリ
ミジニル、ジヒドロチアゾリルおよびヘキサヒドロアゼ
ピニルである。置換４．５．６もしくは７員複素環基の
具体例は、１−アルキル−３−アゼチジニル、２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル、３−フルキルスルホニル−
２−、ｔ＋ラン−−４ミダゾリジニル、３−ベンジリデ
ンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ア
ルキル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−フエ
ニル（または置換フェニル）−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１
−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−〔（アルコキシカルボニル）アミ
ノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−４２−
Ｃ（アルコキシカルボニル）アミノ〕エチル〕−２−オ
キ゛／−１−・イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピ
ペラジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、４−
ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリミジニル、２−オキ
ソ−１−へ牛すヒドロアゼビニル、２−オキソ−３−ピ
ロリジニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル、
２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２．５−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル、４−アルキル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニルおよび４−フェニル−２，３−ジ
オキソ−１−ピペラジニルである。

「置換アミノ」とは、式ニーＮｘ８ｘ９（式中、Ｘ８は
水素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルア
ルキルマタは（置換フェニル）アルキル、オヨヒＸ９　
はアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキ
ル、（置換フェニル）アルキル　ヒドロキシ、シアノ、
アルコキシ、フェニルアルコキシまたはア：：／　（−
ＮＨ２）である）の基を指称する。

本発明化合物〔Ｔ〕は、無機および有機塩基と共に塩基
性塩を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。

かかる塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、およびジシクロヘキシルアミノ、
ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミ
ンなどの有機塩基との塩が挙げられる。

本発明化合物〔丁〕はいわゆる酸化合物で表わすことが
できるが、ツイツタ−イオン（内部塩）で存在すること
もでき、これらも″医薬的に許容しつる塩′の中に含ま
れ、かつ本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物［Ｉ］およびその医薬的に許容しつる塩は
、グラム陽性およびグラム陰性菌に対して活性を有する
。本発明化合物にあって、特に興味のある点は、インビ
）ＣＩおよびインビボのグラム陰性菌に対して良好な活
性を示すことである。本発明化合物は、哺乳動物、たと
えば家畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）およびヒトの
細菌感染（果路感染、呼ｉ技感染を含む）の拮抗剤とし
て使用することができる。

哺乳動物の細菌感染を拮抗するため、本発明化合物を該
動物に対して、約１．４〜３５０　Ｍｌ／にり７日、好
ましくＣｉ約１４〜１ＯＯ１９／ｋＶ／日の量で投与す
ることができる。本発明化合物を使用する場合、従来よ
りペニシリン類やセファロスポリン類を感染部位へ投与
するのに用いられでいる全ての投与法が採用されてもよ
い。かかる投与法としては、経口投与、静脈注射、筋肉
注射、生薬法が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）は、以下の手順に従って製造するこ
とができる。すなわち、式： の化合物をジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン
などの溶媒中、トリエチルアミノ甘たはトｊブチルアミ
ノなどの３級アミノ塩基の存在下、の酸無水物とカップ
リング反応させる。

ＸとＹが異なるとき、Ｘが窒素原子でＹがＣＨｌまたは
ＸがＣＨでＹが窒素原子である２種の本発明化合物〔１
〕が得られる。

上記出発化合物の、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が共に水素、
Ｒ１，Ｒ３およびＲ４が共にメチルである化合物〔■〕
は、米国特許第４６１０８２４号に記載されている。

また化合物（ＩＴ）は、式： 〔式中、Ｒ８は（ｔ−ブチルオキシ）カルボニルなどの
保護基である〕 の化合物から、これを周知の脱保護法で、たとえばトリ
フルオロ酢酸などの強酸で処理することにより製造する
ことができる。

上記化合物（ＩＶＩは、たとえば米国特許第４６１０８
２４号に記載の各種の手順に従って製造することができ
る。−例として、出発物質に式：の公知モノ環式β−ラ
クタム抗生物質またはその塩を用いる方法がある。なお
、化合物〔■〕は、たとえば英国特許出願第２０７１６
５０号（１９８１年９月２３日発行）に記載されている
。化合物（Ｖ）をカップリング剤の存在下、式：％式％
［） 〔式中、Ｒ８は（ｔ−ブチルオキシ）カルボニルなどの
保護基である〕 のヒドラジン誘導体と反応させて、所望の化合物〔１■
〕を得る。出発物′αの化合物〔ｖ〕が内部塩（１位に
−５Ｏ３Ｈ）である場合、最初に化合物［Ｖ］を１当量
の塩基（たとえばトリエチルアミノまたはトリブチルア
ミノ）で処理しで、スルホン酸の塩を形成することが好
ましい。また反応は、その場で反応性中間体を形成しう
る物質（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
および／またはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの
触媒の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの
カップリング剤を用いて行うことが好ましい。反応で使
用しうる溶媒の具体例は、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロ７ラン、ジクロロメタンまたはそれらの混合物
である。

上記ヒドラジン誘導体［ＶＴ）は、式：％式％（ のヒドラジン化合物から、周知のアミノ基保護および脱
保護法によって製造することができ、かかる方法はたと
えば、Ｔ、Ｗ、グリーンの１有機合成の保護基１（ジョ
ン・ウイリイ・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８
１年）およびＥ、グロスオヨびＪ、マイエンホフア−の
“ペプチド類の分析、合成、生物学、　Ｖｏｌ、３、ペ
プチド合成の官能基の保ｆｊｌ（アカデミツク−プレス
、ニューヨーク、１９８１年）に記載されている。

上記ヒドラジン化合物［■］およびその製造法は周知で
ある。たとえば、スミスの°開鎖有機窒素化合物の化学
’　（Ｖｏｌ、ＩＩおよび］「、ベンジャミン・インコ
ーホレイテッド、ニューヨーク、アムステルダム、１９
６６年）、ミュラーの１有機化学方法’　（ホｒ７へ７
−＋７エイル）（Ｖｏｌ、１０／２、ジョージ・チェム
・ベルラーグ・スタットガート１９６７年）、サンドラ
−およびカワの“有機官能基調製”　（Ｖｏｌ、１、ア
カデミツク・プレス、＝ユーヨーり、１９６８年）、　
オよびチムバーレークおよびストウェルの１化学のヒド
ラ゛汽アゾおよびアゾキシ基“（Ｓ、パタイ著、パート
１、インターサイエンス、ニューヨーク、１９７５年）
に合成法が記載されている。

別法として、式： の化合物またはその塩を、式： の２−アミノ−４−チアゾールグリオキシ酸を、　　Ｒ
６ のカルボン酸化合物でアシル化することにより、化合物
ＣＩＶ）を製造することができる。この反応には、周知
のアシル化法が採用しうる。具体的な方法としては、カ
ルボン酸化合物［ＩＸ〕またはその対応するカルボン酸
ハライドもしくはカルボン酸無水物を用いる。カルボン
酸との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの
カップリング剤およびその場で反応性中間体を形成しう
る物質（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールま
たはＮ−ヒドロキシスクシンイミド）の存在下で、最も
容易に進行する。

上記カルボン酸化合物ＣＩＸ）は、式：の化合物または
その塩と反応させることにより、製造することができる
。反応は水中、または水と有機溶媒（たとえばメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフランまたはジオキサン
）の混合物中で最良に進行する。

上記化合物（ＸＩ）は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、式： の化合物を１式： ＨＮ−Ｎ−Ｒ８ （Ｖｌ） のヒドラジン化合物と反応させて、式：の対応化合物を
得る。酸化合物［Ｘｆｆ　］を用いる場合、適当なカッ
プリング剤（たとえばジシクロへキシルカルボジイミド
）の存在が必要である。別法として、酸化合物［ｘｎ　
）を混合無水物の形成で活性化することができる。酸ハ
ライド化合物〔Ｘ■〕を用いる場合、適当な塩基の存在
が必要である。ヒドラジド化合物（ＸＩ！／］を周知の
方法で脱保護して、所望の化合物（Ｘｌ）を得ることが
できる。

脱保護剤の具体例は、ヒドラジンおよびメチルヒドラジ
ンである。

別法として、化合物（ＩＩ）は、化合物〔ｖ〕をカップ
リング剤の存在下、式： ％式％［ 〔式中、Ｒ５およびＲ６は同一または共に合して１，２
−ジアザシクロブタン、１．２−ジアザシクロペンタン
、１，２−ジアザシクロヘキサンまたは１．２−ジアザ
シクロへブタン、またはＲ５はアルキルでＲ６は水素で
ある〕 のヒドラジン化合物と反応させることにより、製造する
ことができる。反応は、その場で反応性中間体を形成し
つる物質（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
）および／′またはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンな
どの触媒の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカップリング剤を用いて行うことが好ましい。この
反応で使用しうる溶媒の具体例は、ジメチルホルムアミ
ド、テト、ラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはそれ
らの混合物である。

ＸとＹが共に窒素原子である化合物（ＩＩＩ）は、式：
〔式中、ＸとＹは共に窒素原子である〕の化合物を、ジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどの脱水剤と反応させるか、または塩化チ
オニルまたはオキシ塩化リンなどの脱水剤と共に加熱す
ることにより製造される。

ＸとＹが共に窒素原子である化合物（ＸＶ）は、〔式中
、ＸとＹは共に窒素原子、およびＲ９はアリールメチル
（たとえばベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、脱保
護は塩酸などの強酸と加熱またはパラジウム／活性炭な
どの触媒上での水添分解により可）、アシル（たとえば
アセチルまたはプロパノイル、脱保護は水酸化す）　Ｉ
Ｊウムなどの強塩基／水またはメタノールなどの溶媒の
処理により可）、アロイル（たとえばベンゾイルまたは
ｐ−ニトロベンゾイル、脱保護は水酸化ナトリウムなど
の強塩基／水またはメタ／−ルなどの溶媒の処理により
可）、または２つのＲ９は共に合して環状ケタール（た
とえば２．２−プロピリデンまたはシクロへキシリデン
、脱保護は塩酸などの強酸と加熱により可）である〕 の化合物から、周知の脱保護法によって製造される。

なお、ＸとＹが共に窒素原子である化合物［ＸＶ］は新
規で、本発明の不可欠部を構成する。

Ｒ７が水素およびＲ９がメチルまたはｎ−ブチルである
化合物［ＸＶＩ）、およびそのエチルおよびｎ−ブチル
エステルは、文献に報告されている〔Ｓ、オーグチの日
本化学雑誌、８６．２４６頁（１９６５年）　；　Ｃｈ
ｅｍ、　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、　　６３．４２９５ｅ参
照〕。

ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が水素である化合物（ＸＶ
Ｉ）は、式： 塩化錫などの還元剤で処理することにより製造される。

化合物〔Ｘ■〕　はそれ自体公知、または式：の化合物
から、これを水などの溶媒中、または水とエタノールま
たはジオキサンなどの有機溶媒との混合物中、ジヒドロ
キシ酒石酸と加熱することにより製造される。

化合物〔Ｘ■〕は、式： の化合物から、周知の還元法で、たとえば酢酸エチルま
たはエタノールなどの溶媒中パラジウムブラックまたは
パラジウム／活性炭などの触媒上の水素添加により、ま
たは酢酸エチルなどの溶媒中の公知化合物から、周知の
ニトロ化法（たとえば酢酸などの溶媒中、発煙硝酸を使
用）によって製造される。

Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ、Ｒ７が水素、またはＸがＣＨ
，Ｙが窒素原子、Ｒ７が水素である本発明化合物（Ｉ）
は、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ１Ｒ７が水素である化合物
［ＴＩ［）から、ＸとＹが共に窒素原子である本発明化
合物（Ｉ）の製造で用いたものに類する操作に従って製
造される。

Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ、Ｒ７が水素である化合物（Ｉ
ＩＩ）は、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ，Ｒ７が水素である
化合物［ＸＶ］から、ＸとＹが共に窒素原子である化合
物（ＩＩＩ）の製造で用いたものに類する操作に従って
製造される。Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ。

Ｒ７が水素である化合物［ＸＶ］は、公知化合物の６．
７−シメトキシキノリンー２．３−ジカルボン酸（Ｓ、
Ｂ、カジン、Ｃ，Ｈ，ラムファーのＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ。

４９．４９９９頁（１９８４年）参照〕から、周知の脱
アルキル化法で、たとえばヨウ化水素酸と加熱または三
臭化ホウ素で処理することにより製造される。

Ｒ７が塩素または臭素である本発明化合物ＣＩ）は、Ｒ
７が塩素または臭素である化合物（ＩＩＩ）から、　Ｒ
７が水素である本発明化合物（Ｉ）の製造で用いたもの
に類する操作に従って製造することができる。

Ｒ７が塩素または臭素である化合物［１１ｒ］は、Ｒ７
が塩素または臭素である化合物（ＸＶ）から、Ｒ７が水
素である化合物［ＴＩ［）の製造で用いたものに類する
操作に従って製造することができる。

Ｒ７が塩素または臭素である化合物（ＸＶ）は、Ｒ７が
塩素または臭素である化合物（ＸＶＩ）から、Ｒ７が水
素である化合物（ＸＶ）の製造で用いたものに類する操
作に従って製造するこきができる。

Ｒ７が塩素である化合物［ＸＶＩ］は、Ｒ７が水素であ
る化合物〔Ｘ■〕から、周知の塩素化法（たとえば塩化
スルフリルと加熱）で製造することができる。

Ｒ７が臭素である化合物ＣＸＶＩ）は、Ｒ７が水素であ
る化合物［ＸＶＩ）から、周知の臭素化法（たとえば酢
酸などの溶媒中、元素臭素で処理）で製造することがで
きる。

ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である本発明化合物
〔ｒ〕は、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である化
合物〔■〕から、ＸきＹが共に窒素原子、Ｒ７が水素で
ある本発明化合物〔工〕の製造で用いたものに類する操
作に従って製造することができる。

ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である化合物口ｌは
、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である化合物（ｘ
ｖ３から、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が水素である化
合物〔■〕の製造で用いたものに類する操作に従って製
造することができる。

ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である化合物（ＸＶ
）は、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である化合物
［ＸＶＩ）から、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が水素で
ある化合物（ＸＶ）の製造で用いたものに類する操作に
従って製造することができる。

ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が弗素である化合物［ＸＶ
Ｉ）は、式： の化合物から、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が水素であ
る化合物（ｘｖｒ）の製造で用いたものに類する操作に
従って製造することができる。

化合物（ＸＸ）は、式： の化合物から、化合物〔Ｘ■〕の製造で用いたものに類
する操作に従って製造することができる。

化合物［ＸＸＩ］は、式： の化合物から、化合物〔Ｘ■〕　の製造で用いたものに
類する操作に従って製造することができる。

化合物（ＸＸｆｆ　）　　は、式： の化合物から、周知の保護法で、たとえば臭化ベンジル
および酸受容体と反応させるか、無水酢酸と加熱するか
、またはモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下アセ
トンおよびトルエンスルホン酸などの酸触媒と加熱する
ことにより、製造することができる。

化合物ＣＸＸＩ［）　　は、公知化合物の１．２−ジメ
トキシ−３，６−ジフルオロベンゼンＣＤ、Ｌ、ラドオ
ヨびＪ、ウニインストックのＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ
、　、　　４６．２０３頁（１９８１年）参照〕から、
周知の脱アルキル化法（たとえば三臭化ホウ素で処理）
で製造することができる。

Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ，Ｒ７が弗素、またはＸがＣＨ
ｌＹが窒素原子、Ｒ７が弗素である本発明化合物（Ｉ）
は、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ，Ｒ７が弗素である化合物
（ＩＩＩ）から、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が水素で
ある本発明化合物［Ｉ）の製造で用いたものに類する操
作に従って製造することができる。

Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ，Ｒ７が弗素である化合物（ｌ
［ｒ〕は、Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ，Ｒ７が弗素である
化合物［ＸＶ）から、ＸとＹが共に窒素原子、Ｒ７が水
素である化合物〔■１〕の製造で用いたものに類する操
作に従って製造することができる。

Ｘが窒素原子、ＹがＣＨ１Ｒ７が弗素である化合物（Ｘ
Ｖ）は、式： の化合物から、周知の脱アルキル化法（たとえばヨウ化
水素酸と加熱または三臭化ホウ素で処理）で製造するこ
とができる。

化合物［ＸＸＩＶ］は、式： 〔式中、Ｒｌｏはメチルまたはエチルなどの低級アルキ
ルである〕 の化合物から、周知の方法で、たとえば水またはメタノ
ールなどのプロトン溶媒中、水酸化ナトリウムなどの強
塩基で処理することにより、製造することができる。

化合物（ＸＸＶ）は、式： ％式％ 化合物〔ｘＸ■〕は、式： の化合物から、周知の方法で、たとえばクロロホルムな
どの非プロトン溶媒中、三塩化リンなどの還元剤と加熱
することにより、製造することかできる。

化合物（ＸＸＶＩ）は、式： の化合物から、周知の酸化法で、たとえばジクロロメタ
ンなどの溶媒中、二酸化クロム／ピリジン錯体で酸化す
ることにより製造することができる。

化合物〔ＸＸ■〕は、式： の化合物をエタノールなどの低級アルカノール溶媒中、
ナトリウム・エトキシドなどの低級アルコ牛シトの存在
下、式： ％式％ の公知化合物と反応させることにより製造するこの化合
物から、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルな
どの溶媒中、強塩基性有機金属試薬（たとえばｎ−ブチ
ルリチウム）で処理した後、ガス状ホルムアルデヒドを
加えることにより製造することができる。

化合物［ＸＸＸ　］は、上記公知化合物の１，２−ジメ
トキシ−３，６−ジフルオロベンゼンから、周知のニト
ロ化法で、たとえば酢酸などの溶媒中、濃硝酸で処理す
ることにより製造することができる。

本発明化合物ＣＩ）において、Ｒ３，Ｒ４およびＲ７が
水素であるものが好ましい化合物である。

本発明化合物（Ｉｌは、少なくとも１個のキシル中心（
すなわち、β−ラクタム核のアシルアミノ置換基が結合
する３位の炭素原子）を有する。本発明は上述した各種
のβ−ラクタム化合物に関連するが、そのβ−ラクタム
核の３位のキシル中心の立体化学は、天然産生ペニシリ
ン類（たとえばペニシリンＧ）の６位の炭素原子の配置
および天然産生セファロスポリン類（たとえばセファロ
スポリンＣ）の７位の炭素原子の配置と同じである。

を有し、このため、シンもしくはアンチ異性体またはそ
れらの混合物で存在しつる。これらの異性体は全て、本
発明の技術的範囲に属する。しかし一般に、本発明化合
物（Ｉｌのシン異性体が最大の活性を有する。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

実施例１ （２Ｓ−４２α、３β（Ｚ）〕〕−２−〔（［−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
ロピオン酸・２−〔〔〔３−カルボキシ−６，７−ジヒ
ドロキシ−２−キノｊニル）カルボニル］ヒドラジドの
製造：および 実施例２ 〔２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］］−２−（［［−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−Ｃ（２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
ロピオン酸・２−〔〔〔２−カルボキシ−６，７−ジヒ
ドロキシ−３−キノリニル）カルボニル〕ヒドラジドの
製造：Ａ）　　６．７−ジメトキシ−２，３−キノリン
ジカルボン酸 １０％水酸化ナトリウム溶液（１，６ｇ（４００ミリモ
ル）の水酸化ナトリウムを含有）中の２６゜７ｊｉ（８
０ミリモル）の６，７−シメトキシー２．３−キノリン
ジカルボン酸ジエチルエステル［Ｓ、Ｂ。

カジンおよびＣ，Ｈ，ラムファーのＪ−Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、。

４９．４９９９頁（１９８４年）の記載に準じ製造〕の
＠濁液を５時間還流する。この温溶液をｒ過した後、３
００ｍ１！の水を加え、続いてｐＨが１゜０となるまで
３Ｎ塩酸を加える。固体を吸引ｒ別し、水で十分に洗い
、減圧乾燥して２２．４／の所望生成物を得る。ｍ、ｐ
、２６４〜２６６℃。

Ｂ）　　６．７−ジヒドロキシ−２．３−キノリンジカ
ルボン酸 １２５−のヨウ化水素５７％水溶液中の８．６４ｇ（３
１，１７ミリモル）の６．７−ジヒドロキシ＝２．３−
キノリンジカルボン酸の＠濁液を３時間還流する。冷却
後、沈殿物を吸引ｒ別し、水洗し、減圧乾燥して４．７
　ｇ（６０，５％）の所望酸化合物を得る。ｍ、ｐ、＞
３００℃。　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝７．３２（
ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、ＩＨ）。

Ｃ）　　６．７−ジヒドロキシ−２．３−キノリンジカ
ルボン酸無水物 １１０ｍＱのジメチルホルムアミド中の４．６０．ｐ（
１８，６４ミリモル）の６．７−ジヒドロキシ−２゜３
−キノリンジカルボン酸の溶液に、４．１９．！ｉ’（
２０，３１ミリモル）のジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）を加える。−夜撹拌後、沈殿物（ジシクロ
ヘキシル尿素）をゴｊ去し、１液を蒸発乾固する。得ら
れる生成物はなおジ酸の６．７−ジヒドロキシ−２．３
−キノリンジカルボン酸を含有するので、別途１．０ｙ
のジシクロへキシルカルボジイミドを用いて上記操作を
繰返す。ｒ液を蒸発乾固した後、残渣を酢酸エチルと共
にトリチュレートする。１過および酢酸エチルの蒸発に
より、２．３８ｇの標記化合物を得る（１モル当情のジ
メチルホルムアミドを含有）。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
）：δ＝７．５１（ｓ、ＬＨ）、７．５２（ｓ、ＩＨ）
、８．８７（ｓ、ＩＨ）。

Ｄ）（２Ｓ−［２α、３β（Ｚ））：ｌ　−２−〔〔〔
（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−
メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）
アミノコ−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−
２−メチルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６
，７−ジヒドロキシ−２−キノリニル）カルボニル〕ヒ
ドラジドおよび （２５−Ｃ２α、３β（Ｚ）〕〕−２−［〔〔〔１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ］
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸・２−〔（２−カルボキシ−６，７−ジ
ヒドロキシ−３−キノリニル）カルボニル〕ヒドラジド １０ｍＱのＤＭＦ中の６，７−シヒドロキシキノリンー
２．３−ジカルボン酸無水物（４８５１９，２，４ミリ
モル）の溶液を２５℃で、１０ｍＱのＤＭＦ中の［２Ｓ
−［２α、３β（Ｚ）〕〕−２−［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−４−オキソ
−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２−オキ
ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオ
ン酸ヒドラジド〔米国特許第４６１０８２４号の実施例
１２に従って製造、１．４２，９．２．１０ミリモル〕
の溶液で処理した後、十分なトリエチルアミノを加えて
ｐＨ７，５以上に上げる（　６５０Ｑ、６．５ミリモル
）。

混合物を２５℃にてトータル４３時間撹拌し、次いで蒸
発して残渣とする。この残渣を水に溶かしくｐＨ＝３．
４５）、Ｋ　ＨＣ０３でｐＨ６゜Ｏに調整し、水中のＤ
ｏｗｅｘ　ＡＧ　　５０　（Ｋ”　）カラムに通す。こ
れを凍結乾燥し、１５０ｍＱのＨＰ−２０カラム／水に
てクロマトグラフィーに付し、生成物を回収する。部分
分離を行い、主要成分（３５８１１４）と副成分（２４
８１１ｑ）を得る。

往来）三菱化成工業社製のマクロ網状スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体 上記主要成分（３５８１ｍ９）を水に溶かし、希塩酸で
ｐＨ３，７に調整する。この不透明溶液をＨＰ−２０カ
ラムにでクロマトグラフィーに付し、３６１’ｌｌの不
純な副成分（水に溶離）、８７岬の主要成分（水に溶離
）、および１０３１１９の主要成分（１０ｃｌ−以下ア
セトニトリル／水に溶離）を得る。

また副成分（２４８５１９）を水に溶解し、希塩酸でｐ
Ｈ２，５に調整する。得られるゴム状物をＨＰ。

−２０カラムにて、水／アセトニトリル（１：１）溶離
勾配のクロマトグラフィーに付す。最初の溶出物は３７
岬の副成分（５％以下ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０）、次に２９
Ｍｇの混合物、最後に６２１１１の主要成分（１０％以
下ＣＨ３ＣＮ／水）が得られる。

混合画分を再度クロマトグラフィーに付し、別途９８１
ｇの副成分と５３１１１の主要成分を単離する。

主要成分（実施例１）の総収量は３０５Ｍ９゜■Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）：１７６２ｃＭ　（Ｃｏ）、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２
０＋ＣＤ３ＣＯ２Ｄ　）　：δ＝１．５８（ｄ、３Ｈ）
１．６６（ｓ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、ＩＨ）、４゜７
１（ｄ、ＩＨ）、７．２２（ｓ、ＩＨ）、７，３９（ｓ
、ＬＨ）、７，４１（ｓ、ＬＨ）、８．７０（ｓ、ＩＨ
）。

副成分（実施例２）の総収量は１３５Ｍｇ。ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１７６３Ｃ１１ｔ　　（Ｃｏ）、　Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ）：　δ＝１．４４（ｄ、３Ｈ）、１．４９（
ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ。

ＩＨ）、４．５９（ｄ、ＩＨ）、６．９７（ｓ、ＬＨ）
、？、２５（ｓ、ＬＨ）、７．３４（ｓ、ＬＨ）、８．
４２（ｓ、ＬＨ）、。

実施例３ Ｃ２Ｓ〜Ｃ２ｄ、３β（Ｚ）〕〕−２−（［［ｔ−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ＣＣ２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチル
プロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７−シヒ
ドロオキシー２−キノキサリン−２−イル）カルボニル
〕ヒドラジドの製造： 実施例３Ａ ２．２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソールの製造 カテコール（５５ｇ、０．５モル）、アセトン（１５０
ｍＱ）、ベンゼン（１５０ｍＱ）およびｐ−）ルエンス
ルホン酸（１５ｇ９）の１物ヲ、Ｅ、Ｒ，”−ルらのＡ
ｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　、　３３．６７５頁（１
９８０年）の記載に準じ、１４０．ｐの焼成した４Ａモ
レキユラーシーブを含有するソツクレー抽出器で２４時
間還流する。シーブを新しいシーブと交換し、還流をさ
らに２４時間続ける。溶媒を減圧除去し、残渣を１ｇの
ヘキサンと共にトリチュレートする。淡黄色溶液をデカ
ントし、１０％ＮａＯＨで洗液が無色となるまで洗う。

有機層を乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）　、蒸発して３２．
４．ｐ（４３％）の標記化合物を油状物で得、これを精
製せずに用いる。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆ３　）：Ｊ
＝１．７３（ｓ　。

６Ｈ）、６．７８（ｓ、４Ｈ）、。

実施例３Ｂ ２．２−ジメチル−５−二トロー１．３−ベンゾジオキ
ソールの製造 １２℃で冷却した、７０％濃硝酸（２０ｍＱ）と氷酢酸
（１０＋ｎｌりの溶液を、５．ｐ（３３，３ミリモル）
の実施例３Ａ化合物で滴下処理し、滴下速度で温度を１
５〜２０℃に維持する。滴下後、撹拌を１５分間続け、
次いで褐色スラリーを水で１００ｍＱに希釈し、Δ」過
する。固体を水洗し、ＣＨ２Ｃｅ２に溶かし、乾燥しく
Ｎａ２Ｓ０４）、蒸発して５゜４０．７（８３％）の純
粋な黄色モノニトロの標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３　）　：δ−１゜７３（ｓ、６Ｈ）、６．
７２（ｄ、ＬＨ）、７，５３（ｍ、ＬＨ）、７．７８（
ｍ、ＩＨ）。

実施例３Ｃ ２，２−ジメチル−５，６−シニトロー１．３−ベンゾ
ジオキソールの製造 １２℃で冷却した、９０％発煙硝酸（２２ｍ［りおよび
氷酢酸（１１ｍ１２）の溶液に、実施例３Ｂの固体化合
物（５，４，ｐ、２７．７ミｌＪモル）を少量づつ加え
て処理し、その場合温度を１７℃以下に維持する。添加
後、撹拌を１５分間続けると、内部温度が低下し始める
。混合物を水で１００ｄに希釈し、黄色固体をｒ別し、
水洗し、ＣＨ２Ｃ７？２に溶かし、乾燥しく　Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、蒸発して５．４３．１８２鳴）の純標記化合物
を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）：δ＝１．８０（
ｓ、６Ｈ）、７．１７（ｓ。

２Ｈ）。

実施例３Ｄ ５．６−ジアミツー２．２−ジメチル−１，３−ベンゾ
ジオキソール・ジ塩酸塩の製造 １００ｍ１！の酢酸エチル中の実施例３Ｃ化合物（２，
０２，＠、８．４２ミリモル）の溶液を、６５Ｍ９の酸
化プラチナで処理し、１気圧で２４時間水素添加する。

触媒をｒ去し、ｒ液を乾燥ＨＣＩ／酢酸エチルで処理し
て、固体を得る。これをＰ別し、酢酸エチルおよびエー
テルで洗い、減圧乾燥して２゜０６．７（９７％）の標
記化合物（１５重量％以下の結晶溶剤を混入）を得る。

Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ＝１．６７（ｓ、６Ｈ）、６
．７７（ｓ、２Ｈ）。

実施例３Ｅ ２．２−ジメチル−１，３−ジオキソ口［４，ＦＷ）キ
ノキサリン−６，７−ジカルボン酸の製造１２０＋ｕＱ
の水中の実施例３Ｄ化合物（１，５６，ｐ、６．１７ミ
リモル）の溶液をＮ　ａ　ＨＣＯ３でｐＨ６゜０になる
まで処理し、次いで１．８５．５７（８，１９ミＪモル
）のジヒドロキシ酒石酸ジナトリウム塩水和物固体で処
理する。得られるスラリーを７５℃で４５分間加熱撹拌
し、透明黄色溶液と少量の非結晶褐色物質を得る。混合
物を２５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で有機層が無色とな
るまで抽出し、次いで４０℃で３０ｍｅに減圧濃縮する
。この溶液をｐＨ２，３５に酸性化し、得られる粘稠ス
ラリーを冷却し、濾過する。さらに濃縮し、乾燥して第
２収晴を得、トータル１．４７．７（８２％）の標記化
合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．８０
（ｓ、６Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝２５．７，１０３．
９，１２１．６，１３９．７，１４３．２，１５２．２
．１６６．２゜ 実施例３Ｆ ６．７−シヒドロキシキノキサリンー２，３−ジカルボ
ン酸の製造 実施例３Ｅ化合物（１４５１Ｎ４．０．５ミリモル）を
１０ｍＱの１ＱＨ（４にスラリー化し、撹拌下７５℃で
１時間加熱する。初期の加熱で化合物は溶解し、次いで
沈殿物が偶発的に生成する。スラリーを減圧下で蒸発乾
固する。残渣は最初水に可溶であるが、数分で黄褐色沈
殿物を形成する。再度水を蒸発せしめ、残渣を３時間減
圧乾燥して、標記化合物を褐色固体で得る（　１２５　
Ｍ’）　）。ｍ、ｐ、）３００℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ）：δ＝７．２７（ｓ。

２Ｈ）。

実施例３Ｇ （２Ｓ−［２α、３β（Ｚ））］−２−（〔〔〔１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル
−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ
コ−２−オキソエチリデン〕アミノ）オキシクー２−メ
チルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７−
ジヒドロキシ−２−キノキサリン−２−イル）カルボニ
ル〕ヒドラジドの製造 実施例３Ｆ化合物（１２５１ｆ、０．５ミリモル）を４
ｍＱの乾燥ＤＭＦに溶解し、０．５　ｒｎＱのＤＭＦ中
の１０３＃（０，５ミリモル）のＤＣＣで２５℃にて処
理する。１．２５時間後、３ｍＱの乾燥ＤＭＦ中の［２
Ｓ−［２α、３β（ｚ））］−２−（〔〔〔ｔ−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチル
プロピオン酸ヒドラジド（米国特許第４６１０８２４号
の実施例１２に準じ製造、２８２ｍ１，０．４２ミリモ
ル）の溶液を、１００１１１ｆ（１，０ミリモル）のＴ
ＥＡで処理し、この塩基性（ｐＨ９）溶液を上述の無水
物溶液に加える。２５℃で３時間撹拌後、混合物を減圧
蒸発する。水を加え、混合物（ｐＨ３，６５）をＫＨＣ
Ｏ３でｐＨ６，１０に調整し、Ｄｏｗｅｘ　Ａ　Ｇ　５
０　（Ｋ＋）カラムに通す。生成物画分をプールし、こ
れをＨＣ７？でｐＨ２，５０に調整し、溶液を７５ｍ１
！のＨＰ−２０カラムに適用する。水／アセトニトリル
勾配で溶離して、標記化合物を得る（１２８■、３８％
）、。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０ｃＩＩｔ　（ＣＯ）、’Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．４４（ｄ、３Ｈ）、１゜
５１（ｄ、６Ｈ）、３．７２　（ｍ　、　ＬＨ）、４．
５６（ｄ　、ＬＨ）、６．９５（ｓ、ＬＨ）、７．３０
（ｓ、ＩＨ）、７．３５（ｓ、ＩＨ）。

実施例４ ［２Ｒ−［２ｃｔ、３α（Ｚ）〕〕−２−［［−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
ロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７−ジヒド
ロキシ−２−キノキサリン−２−イル）カルボニル〕ヒ
ドラジドの製造： 実施例４Ａ （２Ｒ−（２ｃｔ、３ｃｆ（Ｚ））］−２−［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−Ｃ（２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸・２−〔（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕ヒドラジド・テトラブチルアンモニウム塩
の製造１１ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の８７０
■（２ミリモル）の［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）〕〕−
２−［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔
（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジ
ニル）アミノコ−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕−２−メチルプロピオン酸の溶液を、トリブチルア
ミノ（３７０１Ｉｇ、２ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（４０１１９）、ジメチルアミノピリ
ジン（２０Ｍｇ）および４１２１ｆ（２ミリモル）のジ
シクロへキシルカルボジイミドで処理する。２５℃で４
５分間撹拌後、２ｍＱのジメチルホルムアミド中の１−
プチルカルバゼート（２６４Ｗ４１２ミリモル）の溶液
を加える。−夜撹拌後、得られるスラリーをｒ過し、減
圧下で蒸発乾固する。残渣を５０ｍ１のアセトンに溶解
し、ｒ過し、６８０１１９（２ミリモル）ツバ−フルオ
ロブタンスルホン酸カリウムで処理する。得られるスラ
リーをエーテルで希釈し、ｆｊ過し、乾燥する。ＨＰ−
２０／水にてクロマトグラフィーを行い、生成物画分を
得、これを凍結乾燥し、５０ｍ（！の水に溶かし、硫酸
す）　ＩＪウムで飽和にし、６８０＃（２β１モル）の
酸性硫酸テトラブチルアンモニウムで処理し、ジクロロ
メタンで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発を行い標記化
合物を８８５１１！Ｉのハードな泡状物で得る。

実施例４Ｂ ［２Ｒ−［２α、３σ（Ｚ）〕〕−２−（［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ
−２−オキンエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸ヒドラジドの製造 １５ｍＱのジクロロメタン中の実施例４Ａ化合物（８８
５ｍ！ｌｌ、１．１２ミリモル）およびアニソール（２
耐）の溶液を一１０℃で、１０耐のトリフルオロ酢酸で
処理し、２時間にわたって１５℃に加温する。トルエン
（１０ｍ（りを加え、揮発分を減圧除去する。エーテル
と共にトリチュレートを行い、５９４１９の標記化合物
をほぼ白色固体で得る。

実施例４Ｃ ［２Ｒ−［２α、３α（ｚ）〕〕−２−〔〔〔−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプ
ロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７−ジヒド
ロキシ−２−キノキサリン−２−イル）カルボニル〕ヒ
ドラジドの製造 １０ｍｅのジメチルホルムアミド中の２５０１Ｎ４（１
ミリモル）の実施例３Ｆ化合物の溶液を、２０６Ｉｓ９
のジシクロへキシルカルボジイミドで処理する。２５℃
で１時間撹拌後、得られるスラリーを、２ｍｆｆ１のジ
メチルホルムアミド中の実施例４Ｂ化合物（５２２■、
０．７７ミリモル）およびトリエチルアミノ（２００■
、２ミリモル）の混合物で２５℃にて処理する。１６時
間撹拌後、得られるスラリーを１ｉ−１過し、減圧蒸発
する。残渣を水および重炭酸す）　ＩＪウムに溶解し、
ｐＨを６．０５に上昇せしめ、次いでイオン交換樹脂の
Ｄｏｗｅｘ　　Ａ　Ｇ５０　（Ｋ”　）に通す。溶出し
た生成物溶液を希塩酸でｐＨ２，５０に酸性化し、ＨＰ
−２０にて水／ア七ト二トリル勾配でクロマトグラフィ
ーに付ス。生成物画分を凍結乾燥して、標記化合物を黄
色固体で得る（２０２１９）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５６Ｃｒ１１−’（Ｃｏ）、Ｌ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．３０（ｄ、３Ｈ）、
１．５１（ｄ、６Ｈ）、４．０７（ｍ、ＩＨ）、５．１
３（ｄ、ＬＨ）、７．０２（ｓ、ＬＨ）、７．３０（ｓ
、ＬＨ）、７．３６（ｓ、ＩＨ）。

実施例５ ［２Ｒ−［２α、３ｃｔ（Ｚ）　）　）　−〔〔〔［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチ
ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
ノコ−２−オキンエチリデン］アミノ］オキシ〕酢酸・
２−〔〔〔３−カルボキシ−６，７−ジヒドロキシ−２
−キノキサリニル）カルボニル〕ヒドラジドの製造： 実施例５Ａ （２Ｒ−［２σ、３α（Ｚ）〕〕−〔〔〔（１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・ジフェ
ニルメチルエステル・テトラブチルアンモニウム塩の製
造 １５ｍｆｆ１のＤＭＦ中の（Ｚ）　−２−アミノ−α−
〔［２−（ジフェニルメトキシ）−２−オキンエトキシ
〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸・ＩＨ−ベンゾトリア
シリ−１−イルエステル（５−２８１！、１０ミリモル
）の溶液に２０℃で、５ｍＱのＤＭＦ中の２Ｒ−［２α
、３α〕−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１−
スルホアゼチジン（１，８０ｙ１１０ミリモル）および
１当量のＴＥＡ（１，０１ｇ、１０ミリモル）の溶液を
加える。反応液を室温で１５時間放置した後、溶媒を減
圧除去して黄色残渣を得る。残渣を１００　ｍＱのアセ
トンに溶かし、セライトでｆｌ過して、白色不溶粒子を
除去する。ｄ」液に、１５ｍεのアセトン中のパーフル
オロブタンスルホン酸カリウム（３，３８，９，１０ミ
Ｊモル）の溶液を加えた後、２００ｍｆｆ１のエーテル
および１２５ｍ（！のヘキサンを加えて、白色固体を形
成する。混合物を０℃に２時間冷却した後、ｒ過し、固
体を減圧乾燥して６．０８ｇのオフホワイト固体を得る
。この固体を水（５０ｍＱ）に溶解し、°これを、重炭
酸ナトリウムでｐＨ２，５に予め調ｍｌ、た３、３８ｇ
（１０ミリモル）の酸性硫酸テトラブチルアンモニウム
の５０ｍ１！溶液で処理する。

混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥しく硫酸
す）　１７ウム）、蒸発して泡状物とする。酢酸エチル
より結晶化して、７．６３　Ｉ！の標記化合物を白色固
体で得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７５４ｃｎ−’（Ｃｏ）、”Ｈ−
ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｅ３　）：δ＝０．９７（ｔ、ｘ２Ｈ
）、１゜４０（ｍ、１１Ｈ）、３．２２（ｍ、８Ｈ）、
４．３３（ｍ、ＩＨ）、４．８５（ｍ、２Ｈ）、５．２
５（ｍ、ＬＨ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ
。

ＩＨ）、６．９４（ｓ、、ＩＨ）、７．３０（ｓ、１０
Ｈ）、７．５２（ｄ、ＩＨ）。

実施例５Ｂ ［２Ｒ−（２σ、３α（Ｚ）〕〕−〔〔〔［−（ｚ＝ニ
アミノ４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−４−オ
キソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸の製造 一１５℃に冷却した８０ｍ１！のｃＨ２ｃｇ２　　中の
実施例５Ａ化合物（７，６３、ｐ、　８．２ミリモル）
および２０ｍ（！のアニソールのスラリーに、８８ｍＱ
の冷ＴＦＡを加える。酸添加で固体を溶解せしめる。

−１０℃で３０分後、溶液を１５０ｍ１！の酢酸エチル
で希釈し、白色沈殿物を生成せしめる。固体をｔｉ別し
、乾燥して３．３３ｇの標記化合物を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４５傭　（Ｃｏ）、ＩＨ−ＮＭＲ
（Ｄ２０）：δ＝１．３３（ｄ、３Ｈ）、４．４６（ｍ
、ＩＨ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｄ、ＩＨ
）、７．１４（ｓ、ＬＨ）。

実施例５Ｃ ［２Ｒ−（２α、３α（Ｚ）：ｌ）−〔〔〔［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［２−メチル−４−
オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２
−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・２−〔〔
〔１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ヒドラジド
・テトラブチルアンモニウム塩の製造 実施例５Ｂ化合物（１０，０２，ｐ、２４．６ミリモル
）を２５ｍ１！の塩化メチレンに室温でスラリー化する
。トリブチルアミノ（４，５６ｇ、２４．６ミリモル）
を加えて、固体を溶解せしめる。かかる溶液に、ジメチ
ルアミノピリジン（ｏ、ｏ　ｏ　ｓｇ、ｏ。

０４ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアシーＩし
・モノ水和物（ｏ、ｏｏｓｙ、０．０３ミリモル）およ
びｔ−プチルカルバゼー）（３，８９ｇ、２９．５ミリ
モル）を加えた後、１０ｍ１！の塩化メチレン中のジシ
クロへキシルカルボジイミド（５，０８，７，２４，６
ミリモル）の溶液を加える。反応温度が急に上昇するの
で、これを水浴で冷却して素早く阻止し、０．５時間後
に冷却浴を取除く。この時点で、ＴＬＣによると、出発
物質がなお存在していたので、別途５ｍＱの塩化メチレ
ン中の２．０４．ｐ（９，８９ミｌＩモル）のＤＣＣを
加える。１時間後さらにＴＬＣで、出発物質の存在がな
お認められたので、３回目のＤＣＣ（１，０，Ｆ、４．
８５ミリモル）を加えて、反応を終了せしめ、ＴＬＣで
出発物質の非存在を確認する。さらに０．５時間の撹拌
後、溶液をセライトでｄコ過し、溶媒を減圧除去して黄
色泡状物を得る。泡状物を７５ｎｄ！のアセトンに溶か
し、濾過し、次いで４０ｍＱのアセトン中のパーフルオ
ロブタンスルホン酸カリウム（８，３１ｇ、２４．６ミ
１モル）の溶液で処理する。得られる白色固体を１別し
、次いで２００ｍ（！の水に溶かし、重炭酸カリウムで
ｐＨ２，５に予め調整した７５ｍＱの水中の酸性硫酸テ
トラブチルアンモニウム（８，４１，ｐ、２４゜６ミリ
モル）の溶液で処理する。溶液を塩化メチレン（２００
ｍｅｘ３）で抽出し、有機層をコンバインし、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。蒸発して黄色泡状物を得る。泡状
物を２００ｍ（！のアセトンに溶解し、３００ｍｆｆ１
の酢酸エチルで希釈して濁点とし、室温で一夜静置する
。得られる淡黄色固体を引かき、２時間でＰ別して、１
０．２４１Ｉ（５４，６％）の標記化合物を得る。これ
はＴＬＣおよび高磁場ＮＭＲにより純粋であった。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）＋　１７６０ｔ：ｘ　　（Ｃｏ）、
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ＝０．９２（ｔ、１２Ｈ）
、１．４０（ｍ、２２Ｈ）、　１．６０（ｍ、８Ｈ）、
４．４２（ｍ、ＩＨ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、５．３
１（ｄ５１Ｈ）、７．００（ｓ、ＬＨ）。

実施例５Ｄ ［２Ｒ−４２ｃｔ、３α（Ｚ）〕〕−〔〔〔［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ〕
−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸ヒドラ
ジド・トリフルオロアセテート塩のＭ造 実施例５Ｃ化合物（８，７２，７，１６，８ミリモル）
および６ｍＱのアニソールを１００ｍＱのＣＨ２Ｃａ２
に一１５℃でスラリー化する。この混合物に４０ｔｎＱ
のＴＦＡをゆっくり加えた後、０℃で４時間撹拌すると
、反応液にはもはや出発物質の存在は認められなかった
（ＴＬＣによる）。反応液に酢酸エチル（７５ｍｌりを
加え、得られるスラリーをｒ過し、減圧乾燥して、白色
固体６．１２．ｐを得る。

ＩＲ（ＫＢｒＣ１７５１（’１ｆｆ−１（Ｃｏ）、’Ｈ
−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ＝１．２７（ｄ、３Ｈ）、４．
４０（ｍ、ＩＨ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、５．２４（
ｄ、ＩＨ）、７．１２（ｓ、ＩＨ）。

実施例５Ｅ ［２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）〕〕−〔（（１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−４（２−メチル−４−オ
キソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２−
オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・２−〔〔〔
３−カルボ牛シー６．７−ジヒドロキシ−２−キノキサ
リニル）カルボニル］ヒドラジドの製造 ５ｍＱのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，１２，９，０，６ミリモ
ル）の溶液を、５ｍｅのＤＭＦ中の実施例３Ｆ化合物（
０，１５ｇ、０．６ミリモル）の溶液に０℃で加える。

、４５分後に反応液をＴＬＣに付すと、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドがもはや残っていないことが認められ
た。この無水物に、５ｍ１２のＤＭＦ中の実施例５Ｄ化
合物（０，４０，９，０，６０ミリモル）およびトリエ
チルアミノ（ＴＥＡ）（０，１２，９，１，２ミリモル
）の溶液を加え、溶液に別途ＴＥＡを加えてｐＨ７〜８
に上昇せしめる。反応液を室温で１５時間撹拌した後、
ｒ過し、溶媒を減圧除去して黄色残渣を得る。残渣を水
に溶かし、重炭酸カリウム溶液でｐＨ６，１に上げた後
、Ｄｏｗｅｘ　　Ａ　Ｇ　５０　（Ｋ＋）カラムに充填
する。

水で溶離し、適切画分を凍結乾燥して、０．９０．＠の
黄色固体を得る。固体を水ｊこ溶かし、希塩酸でｐＨを
２，１に下げ、溶液を２００−のＨＰ−２０カラムに充
填する。水、次いでＨ２０／ＣＨ３ＣＮ　（１：１）勾
配で溶離する。集めた両分を５℃で１８時間装いておく
と、幾つかの両分に黄色固体が生成する。これらの両分
をフンバインし、遠心分離し、ｆ過して０．０１１ｇの
標記化合物を黄色固体で得る（収率２．２％）。固体を
分離した上澄層と他の所望物質を含む両分をコンバイン
し、凍結乾燥して、０．０８０．ｐの標記化合物を黄色
固体で得る（収率２０％）。

１　Ｒ（ＫＢｒ）：　１７５１ＣＭ　（Ｃｏ）、１Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．２６（ｄ、３Ｈ）、４゜
０７（ｍ、ＩＨ）、４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．８８（
ｍ、ＬＨ）、７．０３（ｓ、ＩＨ）、７．３１（ｓ、Ｉ
Ｈ）、７．３７（ｓ、ＬＨ）、９．５５（ｄ、ＬＨ）、
１０．０２（ｓ、ＬＨ）、１０．７４（ｓ、ＬＨ）。

実施例６ ［２Ｓ−［２ｃｔ、３β（Ｚ）］］−２−［［−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル−４
−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−
２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチル
プロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−５，８−ジク
ロロ−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリニル）カ
ルボニル〕ヒドラジド・トリカリウム塩の製造： 実施例６Ａ ４．９−ジクロロ−１，３−ジオキン口［４，５−ｇ〕
−キノキサリン−６，７−ジカルボン酸の製造実施例３
Ｅ化合物（８６０■、２．９７ミリモル）を１５ｍ＋！
の氷酢酸にスラリー化し、１５ｍ１！の塩化スル７リル
で処理する。混合物を６５℃で２．５時間加熱し、さら
に６ｍＱの塩化スルフリルで処理し、さらに１．５時間
加熱する。揮発分を減圧除去して、８３　ＯＮ（７８％
）の標記化合物を黄色固体で得る。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ−１，６０（ｓ、２Ｈ）
、１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　ｓ＝２５．７　。

１０６．７，１２５．１．１３６．７，１４２．７，１
４９．４　、１６５．９゜ 実施例６Ｂ ５．８−ジクロロ−６，７−シヒドロキシキノキサｊン
ー２．３−ジカルボン酸の製造 実施例６Ａ化合物（３５９〜、１．０ミリモル）をａＨ
ｃｆｆにスラリー化し、７０℃に１１時間加熱する。得
られるスラリーの揮発分を減圧除去し、水を加え、３回
蒸発する。得られる固体をＤＭＦに溶解し、蒸発し、ア
セトニトリルに溶かし、２回蒸発し、最後にベンゼンと
共沸して、標記化合物をオレンジ色固体で得る。これは
ＴＬＣおよび１３Ｃ−ＮＭＲで判定すると、若干量の実
施例６Ａ化合物を含有することが認められる。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ−１１２，９，１３４
，５、１４２，３、１４９，７、１６６，２゜実施例６
Ｃ ［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）］）−２−〔（（１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔２−メチル−
４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノク
ー２−オキソエチリデン〕アミ／〕オキシ〕−２−メチ
ルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−５，８−ジ
クロロ−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリニル）
カルボニル〕ヒドラジド・トリカリウム塩の製造 ８ｍＱの乾燥ＤＭＦ中の実施例６Ｂの完全粗試料〔３５
９■（１，０ミＩＪモル）の実施例６Ａ化合物の加水分
解により製造〕の溶液を２５℃にて、２ｍＱのＤＭＦ中
の１８５＃（０，９ミリモル）のＤＣＣで処理し、はぼ
黒色混合物を同温度で１時間撹拌せしめる。一方、３ｍ
ＱのＤＭＦ中の［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）〕〕−２１
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メ
チル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）ア
ミノコ−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２
−メチルプロピオン酸ヒドラジド（６００１に９．０．
８９ミリモル）の溶液を、２００Ｍｑ（２ミリモル）の
ＴＥＡで処理し、この混合物（ｐｆ（８）を上述の黒色
無水物混合物に加える。得られるオレンジ−赤色スラリ
ーをアルゴン下２５℃で１４時間撹拌する。混合物を減
圧蒸発し、水にスラリー化し、ＫＨＣＯ３でｐＨ６，０
に調整する。混合物をＤｏｗｅｘ　Ａ　Ｇ　５０　（Ｋ
”）　　のプラグに通し、溶出液ノｐＨヲ希ＨＣｇ　テ
２．０　ニ調整する。、ＨＰ−２０にて水／アセトニト
リル勾配を用いるクロマトグラフィーに付し、ＴＬＣに
より不純な３２０１１ｇの生成物を得る。ｐＨ５，０の
水中で２回目の精製を行い、ＨＰＬＣでなお不純な２６
６智を得る。上記粗生成物２００１９をｐＨ５，１で緩
衝した混合床カラム（９５＜　Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ　
Ａ　Ｄ　１６１　／　５　％Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ
　５０　）にて３回目のクロマトグラフィーに付し、水
で溶離して、完全には分離しない明確な最終物を得る。

第３クロマトグラフイーからの生成物画分をコンバイン
しく１６２Ｗ４）、これを水に溶かし、重炭酸カリウム
でｐＨ６，８に調整し、同じ混合床カラム（この場合ｐ
Ｈ６，８で緩衝）にてクロマトグラフィーに付す。最も
純粋な生成物画分を凍結乾燥して、８０ｊｌｆ（１２，
２％）の標記化合物を明黄色固体で得る。Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）＋１７６４備　（Ｃｏ　）、１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０
）：δ−１，６０（ｄ、３Ｈ）、１．６４４（ｓ、３Ｈ
）、１．６４８（Ｓ、３Ｈ）、４．３１（ｍ、ＬＨ）７
．０５（ｓ、ＩＨ）、　　Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ２０Ｃδ＝１
７．９．２４．７．５９．５．６２．３．６６．６．８
４．９．１０９．８．１１０．０．１１５．２．１３３
゜０．１３５．３．１３８．５．１４１．３．１４６．
７．１５０．７．１６５．６．１６５．８．１６６．８
．１７２．１．１７５．２．１７７．１゜ 実施例７ ６．７−ジヒドロキシ−２，３−キノキサリンジカルボ
ン酸・２−〔〔〔２Ｒ−［２σ、３α（Ｚ））］−２−
［２−〔（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−〔（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼ
チジニル）アミノ］−２−オキンエチリデン〕アミノ〕
オキシ〕−２−メチルー１−オキンプロビル〕−２−メ
チルヒドラジド〕ジカリウム塩の製造： 実施例７Ａ １−（ベンジルオキシ）カルボニル−１−メチルヒドラ
ジドの製造 ７００ｍＱのテトラヒドロフラン中のメチルヒドラジン
（４２，５＋ｎ１！、０．８モル）およびトリエチルア
ミノ（２２４ｍＱ、　１．６モル）の溶液を０℃にてペ
ンジルクロロホルメー）　（１１４ｒｎＱ、　０．８モ
ル）で滴下処理し、次いで周囲温度で一夜撹拌する。揮
発分を蒸発し、残渣を水と酢酸エチル間に分配する。不
溶物質をシ」過する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発する。残渣を１４’のジエチルエー
テルと共にトリチュレートし、溶液をデカントし、蒸発
して油状物とする。

油状物を２００ｍ（！のメタノールと２５ｍｕの濃塩酸
の混合物に溶解する。揮発分を減圧除去し、残渣をエタ
ノールと酢酸エチルの混合物より晶出させて、標記化合
物の塩酸塩２２．０，９’を無色結晶で得る。これを水
に溶解し、ｐＨを９．０１こ調整する。

酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発して１９．０，９’の標記化合物を無色面状物で得る
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３　）　：　ａ　＝３．ＯＯ（
ｓ　、　３Ｈ）、４．６８（ｓ、ブロード、２Ｈ）、５
．１２（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、５Ｈ）。

実施例７Ｂ １−（ベンジルオキシ）カルボニル−２−（を−ブチル
オキシ）カルボニル−１−メチルヒドラジンの製造 ４０ｍＱのアセトニ）　ＩＪルおよび４０ｍＱの水中の
実施例７Ａ化合物（ｉｓ、ｓｇ、８７ミリモル）、ジ−
ｔ−ブチル−ジカーボネート（２４，０ｇ、１１０ミリ
モル）およびジメチルアミ／ピリジン（１０１９）の溶
液を、６０℃で４８時間加熱する。

揮発物質を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解する。０，
１Ｍクエン酸で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発して粗標記化合物を得、これをシリカゲルにて、酢酸
エチルとシクロヘキサンの混合物中、クロマトグラフィ
ーに付し、１５．０．ｐの純標記化合物を無色固体で得
る。ｍ、ｐ、６０〜６５℃・ＩＲ（フィルム）　：　１
７００ｃｔｓ−’　（ｓ）、３２７００１−”　（ｍ）
　、ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．３８（ｓ、９
Ｆ（）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）
、７．３５　（ｓ　、　５Ｈ）、９．３５（ｓ、ＬＨ）
。

実施例７Ｃ １−（ｔ〜ブチルオキシ）カルボニル−２−メチルヒド
ラジンの製造 実施例７Ｂ化合物（１５，０，＠、５３ミリモル）、メ
タノール（１００−）、濃塩酸（４，９ｍｌりおよび１
０％パラジウム／活性炭（３，０ｇ）の混合物を、１気
圧で１時間水素添加する。混合物を１過し、蒸発し、残
渣を水に溶解する。ｐＨを８．０に上げる。酢酸エチル
で抽出して、標記化合物５゜６ｙを得る。ｍ、ｐ、５０
℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）ニア６０ＣＭ−’（ｍ）、１７０５ａｇ
−１（ｓ）、２９８６ｃＭ　（ｓ）、’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）：δ＝１．４８（ｓ、９Ｈ）、２．６５（ｓ
。

３Ｈ）、６．３０（ｓ、　　ブロード、ＩＨ）。

実施例７Ｄ １−［２−〔〔〔１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキン
−２Ｈ−イソインドール−２−イル）オキシ〕−２−メ
チルー１−オキンプロピル）−２−〔〔〔【−ブチルオ
キシ）カルボニル］−１−メチルヒドラジドの製造 ４０ｔｎＱの乾燥テトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）中の２
−〔〔〔１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−
イソインドール−２−イル）オキシ〕−２−メチルプロ
パノイルクロリド（５，３，７，２２ミリモル）を０℃
にて、トリエチルアミノ（４，１ｍｌ！。

３０ミリモル）および５Ｑのジメチルアミノピリジンで
処理した後、実施例７Ｃ化合物（２，９０，ｐ、２０ミ
リモＪＶ　）　／　２０　ｍＱのＴＨＦで滴下処理する
。混合物を周ＦＭ温度で一夜撹拌し、揮発分を蒸発する
。残渣を酢酸エチルと水量に分配する。有機層を０．５
Ｎ塩酸、冷型炭酸塩および水で連続して洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して標記化合物を固体で得る
（　６．６　ｉ　）。ｍ、ｐ、１４０〜１４５℃。

実施例７Ｅ １−〔（２−アミノオキシ）−２−メチル−１−オキソ
プロピル］−２−〔〔〔ｔ−ブチルオキシ）カルボニル
〕−１−メチルヒドラジドの製造ジクロロメタン（５０
ｍｆｆｉ）中の実施例７Ｄ化合物（７，１０ｇ、１９ミ
リモル）の溶液を０℃にて、ヒドラジン水和物（１，８
０ｍｌ！、　３８ミリモル）で滴下処理する。３０分後
、混合物をｅ過し、ｒ液を蒸発する。エーテル／石油エ
ーテル混合物より晶出させて、標記化合物を無色固体で
得る（３゜８　ｆ　）。ｍ、ｐ、８５〜９０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：２９９０ａ−”（ｍ）、１７３５ａｘ
−”　（ｓ）　、１６３５ｚ−１（ｓ）　　ＩＨ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．２５　（ｓ　、　６Ｈ）、１
．４２（ｓ、９Ｈ）、２．９５（ｓ、　ブロード、３Ｈ
）、５゜８３（ｓ、ブロード、２Ｈ）、９．２５（ｓ、
　　ブロード、　ＬＨ）。

実施例７Ｆ （Ｚ）−〔〔〔２−アミノ−４−チアゾリル）−α−［
１，１−ジメチル−２−（２−（ｔ−ブチルオキシ）カ
ルボニル−１−メチルヒドラジ／］−２−オキンエトキ
シ〕イミノ〕酢酸のＮｉＭ２５ｍＱのジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中の２−アミノ−４−チアゾールグリオ
キシ酸（１，７２Ｉ、１０ミリモル）の溶液に２５℃で
、１０ｏ＋ＱのＤＭＦ中の実施例７Ｅ化合物（２，４７
ｇ、１０ミリモル）の溶液を加える。２５℃で一夜撹拌
後、揮発物質を減圧蒸発し、残渣をエーテルより晶出さ
せて、標記化合物を得る（３．３．＠）。ｍ、ｐ、　１
４５℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７３０ｚ−１（ｓ）　、１６５５
ｆｆ−１（ｓ）　、ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯドδ；１．
４２（ｓ、１５Ｈ）、２．９２（ｓ、ブロード、３Ｈ）
、６．７５（ｓ、ＩＨ）、７．２０（ｓ、ブロード、２
Ｈ）。

実施例７Ｇ １−〔（２Ｒ−［２α、３α（Ｚ）〕〕３−２−１：２
−〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔
〔２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジ
ニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキ
シ〕−２−メチル−１−オキソプロピル））−２−〔（
ｔ−ブチルオキシ）カルボニル〕−１−メチルヒドラジ
ンの製造４０ｍＱのＤＭＦ中の実施例７Ｆ化合物（２，
００ｙ、５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物（０，７６、＠
、５．０ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１，２３、Ｆ、　　６．０　ミリモル）で処理す
る。１０分後、２０ｍ１！のＤＭＦ中の２Ｒ−［２ａ、
３α〕−３−アミノ−２−メチル−４−オキソ−１−ス
ルホアゼチジン（０，８３、ｐ、　５．０ミリモル）お
よびトリエチルアミノ（０，７０ｍｆｌ、５．０ｚ１モ
ル）の溶液を加え、混合物を周囲温度で一夜撹拌する。

ｅ過および蒸発を行い、油状残渣を得、これをアセトン
に溶解し、ｅ過し、パーフＩレオロブタンスルホン酸カ
リウム塩（１，９，ｐ、５．５ミリモル）で処理する。

得られるスラリーをエーテルで希釈し、ｒ過し、逆相カ
ラム（オルガノーゲン）にて、１０％ア七ト二トリルを
含む水中でクロマトグラフィーに付す。凍結乾燥を行い
、標記化合物を固体で得る（１．４に？）。ｍ、ｐ、　
２１０〜２４０℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６５ｃＭ　（Ｃ○）、ＩＨ−−
Ｎ　ＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．２５（ｄ、３Ｈ）、１
．４０（ｓ、９Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）、２゜９５
（ｓ、　　ブロード、３Ｈ）、４．０５（ｍ、ＬＨ）、
５．１０（ｄ、ＩＨ）、７．０５（ｓ、ＩＨ）。

実施例７Ｈ １−（〔２Ｒ−［２α、３σ（Ｚ）　］　］　−２−（
２−〔〔〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−〔（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼ
チジニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕
オキシ〕−２−メチル−１−オキソプロピル））−１−
メチルヒドラジン・モノトリフルオロ酢酸塩の製造 実施例７Ｇ化合物（１，１０ｇ、１．８３ミリモル）を
４５ｍ！のトリフルオロ酢酸に０℃で加える。

同温度で３時間後、揮発分を減圧蒸発し、残渣をエーテ
ルと共にトリチュレートして、標記化合物を無色結晶で
得る（１．３４Ｉｉ）。

＝１１ １　Ｒ（ＫＢｒ　）：　　１７６０ａｔｔ　　　（ＣＯ
）、　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／ＴＦＡ　）：　　δ＝１
．２５（ｄ、３Ｈ）、１．６０（ｄ、６Ｈ）、３．３５
（ｓ、３Ｈ）４．０５（ｍ、ＬＨ）、５．０７（ｍ、Ｉ
Ｈ）、７゜０５（ｓ、ＬＨ）。

実施例７■ ６．７−ジヒドロキシ−２．３−キノキサリンジカルボ
ン酸・２−ＣＣ２Ｒ−Ｃ２α、３α（ｚ））　〕−２−
［２−（［［１−（２−アミノ−４−チアゾノル）−２
−〔〔〔２−メチＩレー４−オキンー１−スルホ−３−
アゼチジニル）アミノ）−２−オキソエチリデン］アミ
ノ〕オキシ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２
−メチルヒドラジド〕ジカリウム塩の製造 １０ｍ（のＤＭＦ中の実施例３Ｆ化合物（０，４８ｇ、
１．９２ミリモル）の溶液を０℃にて、ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（０，４７，７，２，３６ミＪモル）
で処理し、４時間撹拌し、次いで濾過する。Ｎ−メチル
−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
（ｉ、ｏ　ｙ、　ｓ、ｏミリモル）を加え、３０分後、
揮発分を減圧除去する。残渣を１０＋ｎｆのＤＭＦに溶
かし、０℃に冷却し、５ｍｅのＤＭＦ中の実施例７Ｈ化
合物（１，３４，７，１，８３ミリモル）、トリエチル
アミノ（０，５７！！、５゜６０ミリモル）およびＮ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５Ｍ４）の溶液で処理す
る。周囲温度で一夜撹拌後、揮発分を減圧除去し、残渣
を水に溶解し、及１過し、重炭酸カリウムでｐＨ６，０
に調整する。この溶液をイオン交換樹脂のＤｏｗｅｘ　
５０　Ｗ　Ｘ　−８と共に３０分間撹拌し、濾過し、逆
相カラム（オルガノーゲン）にて水中でクロマトグラフ
ィーに付し、標記化合物を得る（０．３９ｇ）。

１Ｒ（ＫＢｒ）：　１６６０ｉ”ｍ　　　（Ｃｏ）、Ｉ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｌＴＦＡ　）：δ−（１，１０（
ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、ＩＨ））、１．６０（ｄ。

３Ｈ）、〔３゜１０（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、ＩＨ
）］、［３，８０（ｓ　、２／３Ｈ）、４．１０（ｓ、
１／３Ｈ）］、［５，００（ｓ　、２／３Ｈ）、５゜ｔ
ｏ（ｓ、１／３Ｈ）：ｌ、［７，００（ｓ、２／３Ｈ）
、６．９０（ｓ　、１／３Ｈ）］、７．３２（ｓ。

ＬＨ）、７．３９（ｓ、ＬＨ）。

実施例８ ６．７−ジヒドロキシ−２．３−キメキサリンジカルボ
ン酸・２−〔（２Ｓ−（２α、３β（Ｚ）〕〕−２−［
−（［［−（２−アミノ−４−チアゾノル）−２−４（
２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニ
ル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ
〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕−１−メチルヒ
ドラジド］ジナトリウム塩の製造： 実施例８Ａ １−〔（ｔ−ブチルオキシ）カルボニル〕−１−メチル
ヒドラジドの製造： １００　ｍＱのテトラヒドロフランおよび１００ｍ１！
の水中のメチルヒドラジン（２，３ｇ、５０ミリモル）
の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１０，９１
ｇ、５０ミリモル）を加える。混合物のｐＨを２Ｎ水酸
化す）　ＩＪウムで８〜９に維持し、このｐＨで一夜撹
拌する。有機溶媒を減圧除去し、水性残渣を酢酸エチル
で抽出する。有機層を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、
濃縮し、減圧蒸留して標記化合物を油状物で得る（３．
６８．ｐ）。

１Ｒ（フィルム）：１６９５α　　（Ｃｏ）、ＩＨ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝１．４０（ｓ、９Ｈ）２．９０
（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）。

実施例８Ｂ ２−［［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ）：１３−２−［２−
〔（（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（
２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニ
ル）アミノ）−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ
〕−２−メチル−１−オキソプロピル））−１−〔〔〔
ｔ−ブチルオキシ）カルボニル〕−１−メチルヒドラジ
ンの製造：５０ｍ１！のＤＭＦ中の［２Ｓ−［２α、３
β（Ｚ）〕〕−２−（〔〔〔１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−〔（２−メチル−４−オキソ−１−ス
ルホ−３−アゼチジニル）アミノコ−２〜オキソエチリ
デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸（ア
ズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ　）　、２．１８ｇ
、５．０ミリモル）、トリブチルアミノ（０，９３ｙ、
５．０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ１゛Ｊアゾー
ル・モノ水和物（ｏ、ｓｏｇ、５．０ミリモル）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６０１９゜０．５ミリモ
ル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１，１３
，ｐ、５．５ミリモル）の溶液を３０分間撹拌し、次い
で実施例８Ａ化合物（０，７３１！５．０ミＩＪモル）
で処理し、得られる混合物を周囲温度で３日間撹拌する
。混合物を１過し、揮発分を減圧蒸発する。残渣を２０
ｍ１！のアセトンに溶解し、１．７０．９（５ミリモル
）のパーフルオロブタンスルホン酸カリウム塩で処理す
る。得られるスラリーをエーテルで希釈し、ｉ１□″１
過する。逆相カラム（ＸＡＤ）にて水／アセトニトリル
勾配のクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得る（
３９０ｑ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６（ｌＩ−”（ＣＯ）、’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝　１．３〜１．５５　（ｍ　、
　１８Ｈ）、２．９１（Ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、Ｉ
Ｈ）、４．５５（ｍ、ＬＨ）、６．８０（ｓ、ＬＨ）、
７．２９（ｓ、ブロード、２Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ
）、９．６５（ｓ、ＬＨ）。

実施例８Ｃ ２−［［２Ｓ−［２α、３β（Ｚ））］−２−［２−４
〔（１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔〔
２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニ
ル）アミノ〕−２−オキンエチリデン］アミノ〕オキシ
〕−２−メチル−１−オキソプロピル］）−１−メチル
ヒドラジン・モノトｊフルオロ酢酸塩の製造： 実施例８Ｂ化合物（１，１５，７，１，９６ミリモル）
およびアニソール（２ミリ）の混合物に０℃で、トリフ
ルオロ酢酸（２０ｍｌりを加える。０℃で１時間撹拌後
、揮発分を減圧蒸発し、残渣をエーテルと共にトリチュ
レートする。得られる固体を′ＩＪＩ別し、減圧乾燥し
て標記化合物を得る。（１，０７１／）。

１Ｒ（ＫＢｒ）：１７７０ｏ＋＋　　（ＣＯ）　　　Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝　１．３５〜１．５０　（
ｍ　。

９Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｍ、ＬＨ）
、４．４５（ｍ、ＩＨ）、６．８７　（ｓ　、　ＩＨ）
、９．３０（ｄ、ＩＨ）、１０．５２（ｓ、ブロード。

ＩＨ）。

実施例８Ｄ ６．７−ジヒドロキシ−２．３−キノキサリンジカルボ
ン酸・２−［Ｃ２５−（２α、２β（Ｚ）〕〕−２−［
２−（〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾプル）−２
−〔〔〔２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−ア
ゼチジニル）アミノコ−２−オキソエチリデン〕アミノ
〕オキシ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕−１−
メチルヒドラジド〕ジナトリウム塩の製造： １０ｍＱのＤＭＦ中の実施例３Ｆ化合物（０，２６ｙ、
ｉ、ｏミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミ
ド（０，２０６ｇ、１．０ミリモル）の混合物を周囲温
度で２時間撹拌し、次いでＤＭＦ　（６ｍｅ）中の実施
例８Ｃ化合物（０，５１９ｇ、０．９ミＪモル）および
トリエチルアミノ（０，２３３，７゜２．３β１モル）
の溶液で処理する。得られる混合物を周囲温度で一夜撹
拌し、Ｊ１過し、揮発分を減圧除去する。残渣を水に溶
かし、３Ｎ水酸化ナト１ウムでｐＨを６．２に上げる。

次に溶液をｅ過し１０ｙのイオン交換樹脂ＣＤｏｗｅｘ
　５０　Ｗ　Ｘ　８　（Ｎａ”））と共に撹拌する。樹
脂をｆ過し、ｒ液を３Ｎ塩酸でｐＨ２，５に調整する。

溶液を凍結乾燥し、水に再溶解し、１過し、逆相カラム
（ＸＡＤ）にて水／アセトニトリル（９：１）Ｕ合物の
クロマトグラフィーに付す。この生成物をイオン交換樹
脂です）　ＩＪウム塩に変換し、この塩で逆相カラム（
オルガノーゲン）にて、水中のクロマトグラフィーに付
し、標記化合物を得る（５０Ｍ４）。

ｍ、ｐ、）　３００℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６０Ｇ＋−１（ＣＤ）、Ｌ　Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ　）：δ＝０．８〜１．６（
ｍ、９Ｈ）、３．０７＋３．１７　（ｓ　、　３Ｈ）、
３．７２（ｍ、ＬＨ）、４．５５（ｄ、ＩＨ）、７．Ｏ
Ｏ十７．１３（ｓ、ＬＨ）、７．２６＋７．２９　（ｓ
　、　ＬＨ）、７．２７＋７．３５（ｓ、ＩＨ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は同一もしくは異なつて、
   それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
   クロアルキル、フェニル、置換フェニルまたは４、５、
   ６もしくは７員複素環基、またはＲ＿１とＲ＿２の一方
   は水素で、他方はアジド、ハロメチル、ジハロメチル、
   トリハロメチル、アルコキシカルボニル、２−フエニル
   エテニル、２−フエニルエチニル、カルボキシル、−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｘ＿１、−Ｓ−Ｘ＿２もしくは−Ｏ−Ｘ＿２、
   ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化
   学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が
   あります▼； Ｒ＿３およびＲ＿４は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素またはアルキル、またはＲ＿３とＲ＿４はそれらが
   結合する炭素原子と合して、シクロアルキル； Ｒ＿５およびＲ＿６は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素またはアルキル、またはＲ＿５とＲ＿６はそれらが
   結合する窒素原子と合して、１，２−ジアザシクロブタ
   ン、１，２−ジアザシクロペンタン、１，２−ジアザシ
   クロヘキサン、もしくは１，２−ジアザシクロヘプタン
   ； Ｒ＿７は水素、弗素、塩素または臭素； Ｘは窒素原子またはＣＨ；Ｙは窒素原子またはＣＨ、但
   し、ＸまたはＹのいずれかは、常に窒素原子； Ｘ＿１はアジド、アミノ（−ＮＨ＿２）、ヒドロキシ、
   カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルカノイルア
   ミノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カ
   ルボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニル
   スルホニルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ
   、フェニル、置換フエニル、シアノ、▲数式、化学式、
   表等があります▼、−Ｓ−Ｘ＿２または−Ｏ−Ｘ＿２； Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フエ
   ニル、フエニルアルキル、（置換フエニル）アルキル、
   アルカノイル、置換アルカノイル、フェニルアルカノイ
   ル、（置換フェニル）アルカノイル、フェニルカルボニ
   ル、（置換フェニル）カルボニル、またはヘテロアリー
   ルカルボニル、但し、Ｘ＿１が−Ｏ−Ｘ＿２のとき、Ｘ
   ＿２はアルキリデンアミノ、アルカノイルアミノ、カル
   ボキシアルキリデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ
   、アルコキシカルボニルアルキルスルホニルアミノまた
   はＮ，Ｎ−シクロジアルカノイルアミノであつてもよい
   ； Ｘ＿３およびＸ＿４の一方は水素で、他方は水素または
   アルキル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭
   素原子と合して、シクロアルキル； Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フエニル）カルボニル、フエニルアルキルカル
   ボニル、（置換フエニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（▲
   数式、化学式、表等があります▼）、（置換アミノ）カ
   ルボニルまたはシアノ（−Ｃ≡Ｎ）；Ａは−ＣＨ＝ＣＨ
   −、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−
   、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ＿２−Ｓ−
   ＣＨ＿２−；ｍは０、１または２； Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６は水素で、Ｘ＿７はアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノもしくはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿
   ７はそれらが結合する窒素原子と合して、４、５、６も
   しくは７員複素環基である〕で示される化合物、または
   その医薬的に許容しうる塩。 ２、ＸとＹが共に窒素原子である請求項第１項記載の化
   合物。 ３、ＸとＹの一方がＣＨで、他方が窒素原子である請求
   項第１項記載の化合物。 ４、Ｘが窒素原子で、ＹがＣＨである請求項第１項記載
   の化合物。 ５、ＸがＣＨで、Ｙが窒素原子である請求項第１項記載
   の化合物。 ６、Ｒ＿１が水素で、Ｒ＿２がアルキルである請求項第
   １項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１がアルキルで、Ｒ＿２が水素である請求項第
   １項記載の化合物。 ８、Ｒ＿３とＲ＿４が共にメチルである請求項第１項記
   載の化合物。 ９、Ｒ＿３およびＲ＿４が同一もしくは異なつて、それ
   ぞれ水素またはアルキルである請求項第１項記載の化合
   物。 １０、Ｒ＿３が水素で、Ｒ＿４がメチルである請求項第
   １項記載の化合物。 １１、Ｒ＿３がメチルで、Ｒ＿４が水素である請求項第
   １項記載の化合物。 １２、Ｒ＿３とＲ＿４が共に水素である請求項第１項記
   載の化合物。 １３、Ｒ＿５およびＲ＿６が同一もしくは異なつて、そ
   れぞれ水素またはアルキルである請求項第１項記載の化
   合物。 １４、Ｒ＿５とＲ＿６が共に水素である請求項第１項記
   載の化合物。 １５、Ｒ＿５が水素で、Ｒ＿６がメチルである請求項第
   １項記載の化合物。 １６、Ｒ＿５がメチルで、Ｒ＿６が水素である請求項第
   １項記載の化合物。 １７、Ｒ＿７が水素である請求項第１項記載の化合物。 １８、Ｒ＿７が塩素である請求項第１項記載の化合物。 １９、〔２Ｓ−〔２α，３β（Ｚ）〕〕−２−〔〔〔１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチ
   ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７
   −ジヒドロキシ−２−キノリニル）カルボニル〕ヒドラ
   ジドである請求項第１項記載の化合物。 ２０、〔２Ｓ−〔２α，３β（Ｚ）〕〕−２−〔〔〔１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチ
   ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸・２−〔（２−カルボキシ−６，７
   −ジヒドロキシ−３−キノリニル）カルボニル〕ヒドラ
   ジドである請求項第１項記載の化合物。 ２１、〔２Ｓ−〔２α，３β（Ｚ）〕〕−２−〔〔〔１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチ
   ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７
   −ジヒドロキシ−２−キノキサリン−２−イル）カルボ
   ニル〕ヒドラジドである請求項第１項記載の化合物。 ２２、〔２Ｒ−〔２α，３α（Ｚ）〕〕−２−〔〔〔１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチ
   ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−６，７
   −ジヒドロキシ−２−キノキサリン−２−イル）カルボ
   ニル〕ヒドラジドである請求項第１項記載の化合物。 ２３、〔２Ｒ−〔２α，３α（Ｚ）〕〕−〔〔〔１−（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチル−
   ４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミノ〕
   −２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕酢酸・２−
   〔（３−カルボキシ−６，７−ジヒドロキシ−２−キノ
   キサリニル）カルボニル〕ヒドラジドである請求項第１
   項記載の化合物。 ２４、〔２Ｓ−〔２α，３β（Ｚ）〕〕−２−〔〔〔１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔（２−メチ
   ル−４−オキソ−１−スルホ−３−アゼチジニル）アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸・２−〔（３−カルボキシ−５，８
   −ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−２−キノキサリニ
   ル）カルボニル〕ヒドラジドである請求項第１項記載の
   化合物。 ２５、６，７−ジヒドロキシ−２，３−キノキサリンジ
   カルボン酸・２−〔〔２Ｒ−〔２α，３α（Ｚ）〕〕−
   ２−〔２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −２−〔（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−
   アゼチジニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
   ノ〕オキシ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２
   −メチルヒドラジド〕である請求項第１項記載の化合物
   。 ２６、６，７−ジヒドロキシ−２，３−キノキサリンジ
   カルボン酸・２−〔〔２Ｓ−〔２α，３β（Ｚ）〕〕−
   ２−〔２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
   −２−〔（２−メチル−４−オキソ−１−スルホ−３−
   アゼチジニル）アミノ〕−２−オキソエチリデン〕アミ
   ノ〕オキシ〕−２−メチル−１−オキソプロピル〕−１
   −メチルヒドラジド〕である請求項第１項記載の化合物
   。 ２７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿７は水素、弗素、塩素または臭素である〕 で示される化合物。 ２８、６，７−ジヒドロキシ−２，３−キノキサリンジ
   カルボン酸である請求項第２７項記載の化合物。 ２９、５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−２，
   ３−キノキサリンジカルボン酸である請求項第２７項記
   載の化合物。