JPH02172917A - 製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい薬学的製剤、およびその調製方法に関す
る。

アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含有する
既知の組成物は、一般的に、比較的高投与量の活性成分
を含有する。このような組成物には、高投与量のＡＣＥ
阻害剤は長期間継続する望ましくない副作用、例えば腎
不全または咳などを患者に引き起こすという不都合を有
している。またへ〇Ｅ阻害剤は、糖尿病むよび／または
腎臓病に対する装置を必要とする患者には慎重な服用指
示を与えなければならない。

５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−
２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸は、欧州特許用［１［０２１７５１
９号に記載されている。この化合物はＡＣＥ阻害剤とし
てとりわけ有用である。

ＡＣＥ阻害剤の従来の処方は乾燥担体と混合した活性成
分を含有している。このような処方は、低単位投与量の
組成物に適用する場合には活性成分が均質に分散せず、
所要量に満たない量の活性成分を含有するような個々の
錠剤またはカプセルを与えてしまうという危険を有して
いｔ；。

活性成分の比較的高投与量を含有する５−ｔ−ブチル−
３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−アラニルツー２．３−ジヒドロ
−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン
酸の錠剤およびカプセル製剤もまた新規である。

しかしながら、この知られた製剤の不都合な点を克服し
ｊ；、または、低減させた、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ
−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−Ｌ−アラニルクー２，３−ジヒドロ−１，３
，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸の製剤
、そして、特に単位投与量の少ない製剤を、今回、意外
にも見出しｌこ　。

本発明によれば、薬学的に許容される補助剤、希釈剤ま
たは担体と組み合わせて、活性成分として、５−ｔ−ブ
チル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル− −Ｌ−アラニル）−２．３−ジヒドロ−１．３．４−チ
アジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸または薬学的に
許容されるその塩、エステルまｔ；はアミドを１μ９〜
ｌ■含有する単位投与製剤が提供される。

本発明による製剤は、好ましくは、１００μり〜１重ｇ
、より好ましくは２５０μｇ〜１　１２９ｓ　そして最
も好ましくは５００μｇ〜ｌ　１１１９、例えば７５０
μ９を含有する。

本発明の別の特徴によれば、経口投与に適する錠剤に圧
縮成型するのに適した形態の、薬学的に許容される補助
剤、希釈剤または担体と組み合わせた、５−【−ブチル
−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−２，３−ジヒド
ロ−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボ
ン酸、または薬学的に許容されるその塩、エステルまた
はアミドを含有する薬学的製剤が提供される。

本発明の錠剤製剤は、薬学的に許容される補助剤、希釈
剤または担体と組み合わせて、活性成分として、５−ｔ
−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）ｒ−Ｌ−アラニル）−２，
３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ
）−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩、エ
ステルまたはアミドを、ｌｕｇ〜５００１１９、好まし
くは１μり〜５０ｍｇ、より好ましくは１１１ｇ〜１０
１１１９そして最も好ましくはｌμｇ〜５ＩＩｇ、例え
ばｌまたは２ｍｇ含有しうる。

本発明のこの特徴による錠剤製剤においては、活性成分
の単位用量を少なくすることができる。

従って、本発明によれば、薬学的に許容される補助剤、
希釈剤または担体と組み合わせて、活性成分１μ９〜１
１９、好ましくは１００μ２〜１Ｍ９、より好ましくは
２５０μ９〜ｌ璽９、そして、最も好ましくは５００μ
９〜１ｍｅを含有する前述の錠剤製剤が提供される。

さらに本発明によれば、薬学的に許容される補助剤、希
釈剤または担体と活性成分とを混合することを包含する
本発明の薬学的製剤の製造方法が提供される。

錠剤製剤は直接圧縮製剤または湿潤顆粒製剤として調製
してよい。

本発明のさらに別の特徴によれば、経口投与に適するカ
プセルに充填するのに適した形態の、薬学的に許容され
る補助剤、希釈剤または担体と組み合わせて、５−ｔ−
ブチル−３−〔Ｎ−（１）−（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−３−７エニルブロビル）−Ｌ−アラニル）−２，３
−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）
−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩、エス
テルまたはアミドを含有する薬学的製剤が提供される。

前記したカプセル製剤は、薬学的に許容される補助剤、
希釈剤または担体と組み合わせて、活性成分として、５
−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１）−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−
２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩
、エステルまたはアミドｌμ９〜５００１１９、好まし
くは１μ９〜５０Ｉ＋Ｉｇ、より好ましくは１μ９〜ｌ
Ｏ＋ａｅ、そして最も好ましくはｌμ９〜５ＩＩｇ、例
えば１または２１１９を含有してよい。

本発明のカプセル製剤においては、活性成分の単位用量
を少なくすることができる。従って、本発明によれば、
薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と組み合
わせて、活性成分１μ９〜１ｍｇ、好ましくは１００μ
９〜１１１ｇ、より好ましくは２５０μ９〜ｌ寵９、そ
して、最も好ましくは５００μ９〜１１１９、例えば７
５０幻を含有する前記したカプセル製剤が提供される。

本発明のカプセル製剤は、疎水性または親水性であって
よい熱硬化性またはチキソトロピー性の担体内に、単分
子量分散体として活性成分少なくとも９０重量％が存在
するような、不活性担体内に分散した活性成分を含有し
てよい。

前記した熱硬化性またはチキソトロピー性の担体内に、
単分子量分散体として活性成分少なくとも９５重量％、
好ましくは少なくとも９０重量％、そして、より好まし
くは９７％が存在するような製剤が好ましい。

さらにまた本発明によれば、溶融した熱硬化性またはチ
キソトロピー性の担体中に活性成分を溶解することを包
含する本発明のカプセル製剤の製造方法が提供される。

使用してよい不活性担体は、平均分子量が例えば１００
０〜８０００であるようなポリアルキレングリコールを
包含する。このようなポリアルキレングリコールには、
平均分子量が例えば１０００〜８０００であるようなポ
リアルキレングリコール：村よび好ましくは、平均分子
量が１０００〜８０００であるようなポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）　、例えばＰＥＧ　１０００〜ＰＥＧ
　８０００、例えばＰＥＧ　１５００、ＰＥＧ　４００
０、ＰＥＧ　６０００、ＰＥＧ　８０００および特にＰ
ＥＧ１０００　；ポリグリコール；ルトロール（ＬＵＴ
ＲＯＬ）９：カーポｒｙツクス（ＣＡＲＢＯＷＡＸ）　
、ゲルサイア−（ＧＥＬＵＣＩＲＥ）の商品名で販売さ
れている不活性担体；天然油または硬化油、ワックス等
；乳化基剤、例えばワイテプソル（Ｗｉｔｅｐｓｏ１）
　基剤、即ち、モノグリセリドを加えたラウリン酸の水
添トリグリセリドよりなるもの；マスポール（Ｍａｓｓ
ｐｏ１）基剤、即ち、グリセリルモノステアレートの極
めて少量を加えｔ；ラウリン酸のグリセリルエステルよ
りなるもの；コロイド状ケイ酸塩、例えば二酸化ケイ素
；炭素原子２〜８個および水酸基１〜３個を有する低級
アルコール、例えばグリセロール、グロビレングリコー
ル、ブチレングリコールまたはベンジルアルコールが包
含される（ＧＥＬＵＣＩＲＥ、　　ＬＬＩＴＲＯＬおよ
びＣＡＲＢＯＷＡＸは登録商標である）。

さらにまた本発明によれば活性成分の実質的な量の粒径
が直径５３μ票未満、好ましくは直径２５μ禦未満、そ
して、より好ましくは直径１０ｕｍ未満、最も好ましく
は直径６μ肩未満、例えば５μ票未満であるような前記
製剤が提供される。活性成分の実質的な量の粒径は直径
１μ肩より大きくてよく、好ましくは直径２μ譜より大
きく、より好ましくは、直径２．５μ肩、そして最も好
ましくは直径３μ虱であってよい。活性成分の実質的な
量の好ましい粒径は直径３〜５μ謂である。補助剤およ
び賦形剤の粒径は所望の製剤により変化してよい。

活性成分の実質的な量という用語は、活性成分の５０重
量％より多い量、好ましくは６０重量％より多い量、よ
り好ましくは７０重量％より多い量、最も好ましくは８
０重量％より多い量、そして、特に９０重量％より多い
量、例えば９５１！量％より多い量を意味するものとす
る。

５−し−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカ
ルボニル−３−フェニルプロピル）−り一アラニル）−
２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
（Ｓ）−カルボン酸の薬学的に許容される塩には、アン
モニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およ
びカリウム塩：アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム
塩およびマグネシウム塩；有機塩基との塩、例えばジシ
クロヘキシルアミンまたはＮ−メチル−〇−グルカミン
との塩；および、アミノ酸、例えばアルギニンやリジン
との塩等が包含される。また、分子内に塩基性基がある
場合は、有機または無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマル酸またはカンファースルホン酸
との塩であってもよい。例えば生成物の単離または精製
においては、他の塩も有用であるが、好ましいのは非毒
性の生理学的に許容される塩である。

薬学的に許容されるエステルには、Ｃｌ〜．。アルコー
ルとのエステル、例えばアルキル０１〜．エステルおよ
びベンジルアルコールとのエステルが包含される。アミ
ドは、例えば未置換または七ノーまたはジーＣ６〜、ア
ルキルアミドであってよく、そして、従来の方法、例え
ば、アンモニアまたは適切なアミンとの相当する酸のエ
ステルの反応により調製してよい。

本発明の製剤は、より薬効が高く、副作用が少なく、長
時間作用し、より容易に吸収され、毒性が低く、異なる
様式で生体組織に分配され、より選択的な作用を有し、
様々の効果を与えるという利点を有し、まｔ；、他の類
似製剤と比較した場合に他の有利な性質を有している。

本発明の製剤は薬理学的性質を有することから有用であ
る。特にこれらはアンジオテンシン変転酵素を阻害する
ことにより、デカペプチドのアンジオテンシンＩからア
ンジオテンシン■への変換をブロックする（実施例Ａ参
照）。アンジオテンシン■は哺乳類における強力な血管
収縮剤である。これはまたアルドステロンの放出を促進
し、これにより塩分と体液の保持がもたらされる。血圧
上昇はこのような変化の生理学的結果である。即ち、ア
ンジオテンシン変換酵素の阻害は種々の動物モデルにお
いて有効な抗高血圧剤であり、例えば、腎血管性、悪性
まＩ；は本態性の高血圧または慢性のうっ血性心疾患を
有する患者に対して、臨床使用が指示されている（実施
例Ｂ参照）。例えば、Ｄ、１１．Ｃｕｓｈｍａｎ等のｒ
　Ｂｉｏｃｈｅｏ＋１ｓｔｒｙＪ　、　　１６．５４８
４（１９７７）８よびＥ、　Ｖｌ、　Ｐｅｔｒｉｌｌｏ
およびＭ、　Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉのｒＭｅｄ。

Ｒｒｓ、　Ｒｅｖ、Ｊ　、　２．９３（１９８３）が参
考文献である。

即ち、本発明の製剤はヒトを含む哺乳類の高血圧を治療
する際の抗高血圧剤として有用であり、血圧を低下させ
るため、または、心筋肥大、虚血症、または不整脈の治
療または緩和のために、例えば、適切な薬学的に許容さ
れる賦形剤、希釈剤または担体を含有する製剤において
利用することができる。本発明の製剤は１〜５００１ｇ
の単位投与量で、一般的に１日数回、例えば１〜４回、
即ち１日当たり１〜２０００ｍ５の１日当たり総投与量
となるように、（動物またはヒトに）投与できる０本発
明の低単位用量においては、１μ９〜Ｉｍｇの用量を、
一般的に１日数回、例えば１〜４回投与し、１日当りの
総投与量が１μ９〜４１１９になるように投与すること
ができる。

１００μ９〜１１９の単位投与量が好ましく、２５ｏｕ
ｇ〜１１１９がより好ましく、そして５００μ９〜１１
１９が最も好ましい。

前記した投与量は疾患の種類および重症度、患者の体重
および専門家の良く知る他の要因に応じて変化する。

本発明のさらに別の特徴によれば、高血圧の治療または
緩和のｔ；めの医薬の製造における、５−ｔ−ブチル−
３−〔Ｎ−１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−２，３−ジヒドロ−
１，３，４−チアジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸
、または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはア
ミドの使用が提供される。

さらに本発明によれば高血圧症状を有する患者に前記し
た製剤の治療有効量を投与することを包含する高血圧の
治療方法が提供される。

また、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と
組み合わせて、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−１−（Ｓ）
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、または薬学的に許容
されるその塩、エステルまたはアミド５重量にまで、好
ましくは２重量％まで、より好ましくは１重量％まで、
例えば０．２５重量％または０．５重量％を含有する前
記した薬学的製剤も提供される。

本発明の低用量単位製剤は、広範囲の経路で投与してよ
く、そして、全身的または局所的に作用させてよい。即
ち、製剤は、経口または経鼻の吸入により肺へ、直接鼻
または眼へ、口腔へ、食道、肛門、皮膚局部、または他
の体表面へ、膀胱への注入、注射、例えば静脈内、筋肉
内、腹腔内、への注射、または外科的移植により投与し
てよい。製剤は、直接臓器に投与するか、または症状の
見られる身体の一部へ　または症状の見られる部位とは
隔っｔ；部分に投与してよい。即ち、疾患のある領域に
直接適用するか、または、全身的処置、例えば食道投与
により、皮膚症状の治療を行なってよい。

即ち、製剤は動物の皮膚に適用するのに適するように処
方してよく、例えば軟こう、油／水または水／油型のい
ずれでもよいクリーム、ローションまたはりニメント剤
、ペーストまたはゲルに処方してよい。脂肪族アルコー
ル／グリコール混合物を含有する半固体基剤も用いてよ
い。

製剤を水溶液中で使用する場合には、溶液は透明である
のが望ましく、そのためには極めて純粋な水、例えば二
塩基性イオン、例えばマグネシウムイオンやカルシウム
イオンの含有量が極めて低い水を用いて溶液を作るか、
またはチレート剤やイオン封鎖剤を溶液に配合すること
が必要である場合もある。

製剤は層線用組成物、例えば練りはみがき、粉はみがき
として処方してよく、これらには、例えば研磨剤、洗剤
および／または湿潤剤が含有されていてもよい。

製剤が眼の治療に用いられるものである場合には、例え
ば水溶液、または眼用軟こう（例えば油性基剤中のもの
）、または放出調整処方、例えばまぶたの下に挿入し、
調整されｔ；速度で化合物を放出するような装着物とし
て使用してよい。

経口投与または肛門投与の場合は、製剤を、無機または
有機の薬学的に許容される補助剤または賦形剤とともに
後処理してよい。このような補助剤には以下に示すもの
が含まれる。

錠剤、ロゼンジおよび糖衣大川には、バインダー、例え
ばポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）またはセルロース性の
物質、例えば微結晶セルロースおよびメチルセルロース
；錠剤崩壊剤、例えば澱粉、例えばとうもろこし澱粉；
安定剤、例えば活性成分の加水分解を防止するもの；フ
レーバー剤、例えば乳糖のような糖類；充填剤ニステア
レートおよび無機の潤滑剤、例えばタルクが用いられる
。

シロップ、懸濁液、乳液または分散液用には、活性成分
を溶解または懸濁するための液体担体、例えば水；およ
び懸濁剤、例えばセルロース誘導体、ガム等が用いられ
る。

ハードカプセルまたはソフトカプセル用には、希釈剤、
例えば乳糖；滑剤、例えばステアレート；無機物、例え
ばシリカまたはタルク；安定剤および分散剤が用いられ
る。

全薬用には、天然油または硬化油、ワックス等が用いら
れる。多くの種類の適当な乳化基剤が市販されており、
生薬に用いるのに適している。これらにはｒ　Ｗｉｔｅ
ｐｓｏｌＪ基剤、即ちモノグリセリドを加えたラウリン
酸の水添トリグリセリドよりなるもの；　　ｒＭａｓｓ
ｕｐｏｌＪ基剤、即ち極めて少量のグリセロールモノス
テアレートを加えたラウリン酸のグリセリルエステルよ
りなるものが包含される。

浣腸用には、水、塩化ナトリウム、緩衝液等、および、
場合により発泡剤が用いられる。

上記した補助剤および賦形剤は、前述した錠剤およびカ
プセル製剤のいずれにも用いてよい。

製剤はさらに別の補助剤を含有してもよく、例えば錠剤
形態で用いるための製剤は流動剤および滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはコロイド状シリカのよう
な錠剤成型を容易にするもの；または湿潤剤、例えばジ
オクチルナトリウムスルホスクシネートのような顆粒化
を容易にする物質を含有してよい。製剤はまた、所望の
場合は薬学的に許容される染料または著色料を含有して
もよく、そして、所望の場合には従来の膜コーティング
または糖コーティング法によりコーティングしてもよい
。

直接圧縮錠剤製剤の場合は、好ましい補助剤または賦形
剤はとうもろこし澱粉、例えば０〜５重量％：二塩基性
リン酸カルシウム、例えば０〜５０重量％：微結晶セル
ロース、例えば５０〜９０重量％；ナトリウム澱粉グリ
コレート、例えば２〜１０！！ｔ１％；およびステアリ
ン酸マグネシウム、例えば１〜４重量％を含む。

湿潤顆粒製剤の場合には、好ましい補助剤または賦形剤
は、とうもろこし澱粉、例えば０〜５重量％：二塩基性
リン酸カルシウム、例えばθ〜５０重量％；微結晶セル
ロース、例えば５０〜９０重量％；ナトリウム澱粉グリ
コレート、例えば２〜１０重量％ニステアリン酸マグネ
シウム、例えば１〜４重量％；ポビドン例えば０．５〜
３重量％および所要量の水を含む。

所望の場合は製剤は徐放性形態に処方してもよく、この
場合は、例えばゆっくり溶解または消化されるか、また
は製剤を摂取した際に薬剤が拡散通過できるような半透
膜として作用するような物質の層で薬剤粒子をコーティ
ングすればよい。典型的なものとして、腸溶性コート処
方が挙げられる。

吸入による投与のためには、製剤を圧縮ガス、例えば窒
素、または液化高圧ガスを用いて、加圧エアロゾル組成
物として処方してよい。

本発明の製剤は前述したような種々の投与計画で使用し
てよく、単独でまたは明細書中に記載する他の活性成分
１つ以上と組み合わせて使用してよい。即ち、本発明の
製剤の初期用量を与えた後に、同じ処方または他の処方
の維持用量に切り換えてよい。初期用量は維持用量より
実質的に少量であるか、または実質的に多量であってよ
い。新しい製剤を他の活性成分と併用して使用する際は
、製剤に求められるもう１つの作用に応じて、他の活性
成分の前または後に併用してよい。種々の活性物質を同
じ、または異なる経路で投与してよい。

他の薬学的に活性のある化合物は、例えば利尿剤または
抗高血圧剤であってよい。薬学的に活性のある他の化合
物の投与量は、その化合物自体を投与する際に従来用い
られている量であることができるが、好ましくはより少
ない量である。これらの組み合わせとしては、例えばｌ
μｇ〜５００１１９／日の範囲で臨床上有効な本発明の
製剤を、例えば１〜２００１１９／日の範囲の量で、以
下に示すような抗高血圧剤および利尿剤の記載した１日
当り用量と組み合わせることができる。

ヒドロクロロチアジド（１５〜２００＋ｍｇ）　、クロ
ロチアジド（１２５〜２０００１１９）　、エタクリン
酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ　ａｃｉｄ、　１５〜２００
１９）　％アミロリド（ａａ＋目ｏｒｉｄｅ、　５〜２
０＋１ｇ）　、フロセミド（５〜８０＋＋Ｉｇ）、プロ
パノロール（２０〜４８０１Ｇ）　、チモローＪｌ／（
５〜５０１１（１）　、＝　７　ニジビア　（２０〜１
００１１９）、ヘラハミル（１２０〜４８０１１ｇ）お
よびメチルドーパ（６５〜２０００１＋９）等を組み合
わせてよい。また、ヒドロクロロチアジド（１５〜２０
０１１９）＋アミロリド（５〜２０１１９）千木発明の
変換酵素阻害剤（１〜２００１１９）　、またはヒドロ
クロロチアジド（１５〜２００す）＋チモロール（５〜
５０＋ｎ）千木発明の製剤１μ９〜５１９の３薬複合も
用いてよい。上記した投与量範囲は、１日用量を分割す
るために必要である場合、基本用量に調整してよい。ま
た投与量は疾患の重症度、患者の体重および専門家の良
く知る他の要因に応じて変化してよい。

本発明を以下の実施例により詳述するが、これに制限す
る意図はない。また温度はセ氏で示す。

実施例　ｌ カプセル製剤 平均分子量１０００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ
　１０００）および５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−
（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｌ−アラニル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸（活性成分）を
混合してＰＥＧ　１０００中の活性成分０．２５重量％
混金物を調製した。混合物を６０℃に加熱し、そのうち
１００１１９をゼラチンカプセルに封入した。次に混合
物を冷却して、活性成分２５０μ９を含有するカプセル
とした。

実施例　２ 錠剤製剤 ｉ）Ｉ［接圧縮装剤 成分 活性成分 とうもろこし澱粉 二塩基性リン酸カルシウム 微結晶セルロース ナトリウム澱粉グリコレート ステアリン酸マグネシウム ｉ）湿潤顆粒製剤 成　　　　　分 活性成分 とうもろこし澱粉 二塩基性リン酸カルシウム 微結晶セルロース ナトリウム澱粉グリコレート ステアリン酸マグネシウム ポビドン 精製水 １錠あたりの量 ０．２５ｍ９ １、ＯＯｓ＋９ ３０．００冨９ ６２．４５１１ ５　、００１９ １．３０１９ １錠あたりの量 ０．２５１１９ ２．２５１Ｉｇ ３０．００３１９ Ｌ７０ｍｇ ５．００１９ ３０ｍｇ １．５０１ ３０．００雪９ ｉｉ）直接圧縮製剤 成　　　　　分 活性成分 とうもろこし澱粉 二塩基性リン酸カルシウム 微結晶セルロース ナトリウム澱粉グリコレート ステアリン酸マグネシウム ｉｖ　）湿潤顆粒製剤 成　　　　　分 活性成分 とうもろこし澱粉 二塩基性リン酸カルシウム 微結晶セルロース ナトリウム澱粉グリコレート ステアリン酸マグネシウム ポビドン 精製水 １錠あたりの量 １．００ｍ９ １．００＋ｗ９ ３０−０（ｈａｇ ６１．７０肩９ ５．００賃９ １．３０１９ １錠あたりの量 ２．００ｉ！ｇ ２．２５謂９ ３０．００１！９ ５７．９５彎り ５．００ｍｇ １．３０茂９ １．５０＋９ ３（１，００１１ｇ 一 定 方法はＣｕ５ｂ！ｌａｎとＣｈｅｕｎｇ（１９７１）の
方法に基づいたが、放射性物質としては〔グリシン−１
１４Ｇ）ヒプリルーし一ヒスチジルーＬ−ロイシンＣＨ
ＨＬ）を使用し、その加水分解は遊離した（＋４ｃ）−
ヒプリン酸を液体シンチレーションで計測することによ
り測定した。３７℃で３０分間に渡りインキュベートし
てウサギ肺アセトン粉末抽出物（Ｓｉｇｍａ）でＨＨＬ
２１Ωを加水分解し、次に反応混合物を酸性化し、〔１
Ｃ〕−ヒプレートを酢酸エチルで抽出した。

潜在阻害剤は、まず０−０１ｍＭで試験し、検出された
場合にはより低い濃度で再試験してＩＣ，、を測定した
。最終濃度１％のジメチルスルホキシドを、酵素活性に
影響しない可溶化剤として用いた。特に有利な化合物は
ある範囲の基質８よび阻害剤濃度で試験して阻害型を調
べ　また、ＡＣＥに対する特異性を確認するために例え
ばカルボキシペプチダーゼＡのような他の酵素に対して
も試験した。

実施例　Ｂ 抗高血圧作用は、Ｏｋａｍｏｔｏ系統の意識下の自発性
高血圧ラット（ＳＨＲ）を用いて調べた。収縮期血圧お
よび心拍数は、化合物の経口投与（投与量範囲（Ｌｌ〜
１００ｍｐ／ｋｇ経口）の１時間前および、ｌ、３．５
および２４時間後に電子血圧計を用いて足部加圧帯法に
より測定した。各測定値の％変化を投与前の対照値に比
較して求めた。

実施例　Ｃ ３−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−−ｃ　トキ
シカルボニルー３−７エニルグロビル）−り一アラニル
）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−
２−（Ｓ）−カルボン酸を、ｌＯμ９〜ｌｌＩｇの投与
量範囲で、各８人の健常男性ボランティアの群に単回経
口投与した。少ない順に、ｌθμ９．２０μす、５０μ
９．１００μ９．２５０μ９．５００μ９および１１１
９の７通りの投与量を用いた。各群内において、５人を
無作為に選択して活性化合物を与え、残りの３人にはズ
ラシーボ対照剤を与えた。

安全性、寛容性および薬力学的データ（血圧、脈拍、心
電図）を全ボランティアについて集収し、２５０μ９以
上の投与量に対しては、投与後７２時間の血しょう中ア
ンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）濃度を測定した。低
投与量（１０μ９〜１００μｇ）についてはＡＣＥ検定
のためのサンプリングは０．２および２４時間口に行な
った。５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール
−２−（Ｓ）−カルボン酸およびその代謝産物の分析用
試料は、投与後４８時間、２５０μ９以上の投与量を与
えられた試験対象から採取した。

血液試料は、投与前、ｏ、２５．０．５、ｏ、７５．１
．ｏｌｌ、５．２．４．６．８．２４および４８時間口
に採取した。

各試料は遠心分離し、上澄みをプラスチック試験管に入
れ、検定時まで一２０℃で凍結保存した。

特許出願人　　７アイソンズ・ビーエルシー外２名 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 平成１年特許願第２８３１６２号 ２、発明の名称 製　　剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　イギリス国イブスウィッチ、プリンセスストリー
ト。

ファインンハウス（番地なし） 名称　ファイソンズ・ビーエルシー ４、代理人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビノ
リ７、補正の内容 願書に最初に添付した明細書の浄書 ・別紙のと おり （内容に変更なし） 以 上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）薬学的に許容される担体と組み合わせて、活性成分
   として、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−１−（Ｓ）−エト
   キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−アラニル−
   ２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−
   （Ｓ）−カルボン酸、または薬学的に許容されるその塩
   、エステルまたはアミド１μｇ〜１ｍｇを含有する単位
   投与製剤。 ２）経口投与に適する錠剤に圧縮成型するのに適した形
   態の、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と
   組み合わせて、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１−（Ｓ
   ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ
   −アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジ
   アゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸または薬学的に許容
   されるその塩、エステルまたはアミドを含有する薬学的
   製剤。 ３）活性成分１００μｇ〜１ｍｇを含有する請求項１記
   載の製剤。 ４）活性成分の実質的な量の粒径が直径５３μｍより小
   さい請求項１または２項に記載の製剤。 ５）粒径が、直径２５μｍより小さい請求項４記載の製
   剤。 ６）請求項１または２に記載の薬学的製剤の製造におけ
   る、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−１−（Ｓ）−エトキシ
   カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル〕
   −２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２
   −（Ｓ）−カルボン酸の使用。 ７）５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−１−（Ｓ）−エトキシ
   カルボニル−３−フェニルプロピル） Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チア
   ジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸を薬学的に許容さ
   れる補助剤、希釈剤または担体と混合することを包含す
   る請求項１、２または３に記載の製剤の調製方法。 ８）経口投与に適するカプセルに充填するのに適する形
   態の、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と
   組み合わせて、５−ｔ−ブチル−３−〔Ｎ−（１）−（
   Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
   Ｌ−アラニル〕−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チア
   ジアゾール−２−（Ｓ）−カルボン酸、または薬学的に
   許容されるその塩、エステルまたはアミドを含有する薬
   学的製剤。 ９）疎水性または親水性であってよい熱硬化性またはチ
   キソトロピー性の担体の内部に、単分子量の分散体とし
   て、活性成分少なくとも９０重量％が存在するような、
   不活性担体中に分散した活性成分を含有する、請求項１
   または８項に記載の製剤。 １０）チキソトロピー性の担体が平均分子量１０００〜
   ８０００のポリアルキレングリコールである請求項９記
   載の製剤。