JPH08143457A - 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤 - Google Patents
酵素阻害剤および高脂血症抑制剤Info
- Publication number
- JPH08143457A JPH08143457A JP28622394A JP28622394A JPH08143457A JP H08143457 A JPH08143457 A JP H08143457A JP 28622394 A JP28622394 A JP 28622394A JP 28622394 A JP28622394 A JP 28622394A JP H08143457 A JPH08143457 A JP H08143457A
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- Japan
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- ebelactone
- hyperlipidemia
- lipase
- esterase
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 エステラーゼまたはリパーゼの酵素阻害活性
あるいは高脂血症抑制活性を有する、新しい高脂血症抑
制剤を提供する。 【構成】 エベラクトンＢおよび（または）エベラクト
ンＡを有効成分とする高脂血症抑制剤が提供され、本剤
は高脂血症の予防薬または治療薬として有用である。エ
ベラクトンＢはエステラーゼおよびリパーゼに対して酵
素阻害活性がエベラクトンＡより強いことが認められ
る。
あるいは高脂血症抑制活性を有する、新しい高脂血症抑
制剤を提供する。 【構成】 エベラクトンＢおよび（または）エベラクト
ンＡを有効成分とする高脂血症抑制剤が提供され、本剤
は高脂血症の予防薬または治療薬として有用である。エ
ベラクトンＢはエステラーゼおよびリパーゼに対して酵
素阻害活性がエベラクトンＡより強いことが認められ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エベラクトンＢおよび
（または）エベラクトンＡを有効成分とするリパーゼま
たはエステラーゼの酵素活性の新規な阻害剤に関し、ま
たエベラクトンＢおよび（または）エベラクトンＡを有
効成分とする新規な高脂血症抑制剤に関する。
（または）エベラクトンＡを有効成分とするリパーゼま
たはエステラーゼの酵素活性の新規な阻害剤に関し、ま
たエベラクトンＢおよび（または）エベラクトンＡを有
効成分とする新規な高脂血症抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】わが国に
おいて、成人病による死亡者のうち、高脂血症を原因と
する死亡者の割合は年々増加する傾向にある。高脂血症
および高コレステロールによる動脈硬化症などに関する
治療薬の研究は近年急激な進歩を遂げているが、主にコ
レステロール生合成の阻害活性を有する物質に関して治
療薬として研究がなされている。
おいて、成人病による死亡者のうち、高脂血症を原因と
する死亡者の割合は年々増加する傾向にある。高脂血症
および高コレステロールによる動脈硬化症などに関する
治療薬の研究は近年急激な進歩を遂げているが、主にコ
レステロール生合成の阻害活性を有する物質に関して治
療薬として研究がなされている。
【０００３】食物中の脂肪の大部分は長鎖脂肪酸から成
る中性脂肪（トリグリセリド、ＴＧ）であって胆汁によ
り乳化され、膵液リパーゼの作用により脂肪酸とモノグ
リセリドに加水分解されることは知られている。生じた
脂肪酸とモノグリセリドはコレステロールとともに胆汁
酸の作用で会合してミセル(micelles)となり、空腸の上
皮細胞膜から拡散により吸収される。吸収された長鎖脂
肪酸とモノグリセリドは粘膜上皮細胞内に入ってからト
リグリセリドに再合成され、コレステロールと共に細胞
内で合成されたアポタンパクと一緒になってリポタンパ
クを構成することが知られる。それ故、膵液リパーゼを
阻害することにより、脂肪の吸収を抑制しうると考えら
れる。
る中性脂肪（トリグリセリド、ＴＧ）であって胆汁によ
り乳化され、膵液リパーゼの作用により脂肪酸とモノグ
リセリドに加水分解されることは知られている。生じた
脂肪酸とモノグリセリドはコレステロールとともに胆汁
酸の作用で会合してミセル(micelles)となり、空腸の上
皮細胞膜から拡散により吸収される。吸収された長鎖脂
肪酸とモノグリセリドは粘膜上皮細胞内に入ってからト
リグリセリドに再合成され、コレステロールと共に細胞
内で合成されたアポタンパクと一緒になってリポタンパ
クを構成することが知られる。それ故、膵液リパーゼを
阻害することにより、脂肪の吸収を抑制しうると考えら
れる。
【０００４】消化管管腔内において脂肪分解酵素を阻害
し、これでモノグリセリドの産生を抑制することによっ
て、中性脂肪およびコレステロールのリンパ吸収を阻害
することができると考えられる。食事に由来する脂肪の
消化管吸収を減少させることは高脂血症を予防または治
療する上に良策であると考えられる。
し、これでモノグリセリドの産生を抑制することによっ
て、中性脂肪およびコレステロールのリンパ吸収を阻害
することができると考えられる。食事に由来する脂肪の
消化管吸収を減少させることは高脂血症を予防または治
療する上に良策であると考えられる。
【０００５】他方、エベラクトン(Ebelactone)Ａおよび
エベラクトンＢは抗エステラーゼ活性と抗ホルミルメチ
オニンアミノペプチダーゼ活性を有する生理活性物質で
あることが知られており、エベラクトンＡおよびエベラ
クトンＢは次の構造式を有する化合物である（特公昭63
− 10953号および米国特許第 4,358,602号明細書参
照）。
エベラクトンＢは抗エステラーゼ活性と抗ホルミルメチ
オニンアミノペプチダーゼ活性を有する生理活性物質で
あることが知られており、エベラクトンＡおよびエベラ
クトンＢは次の構造式を有する化合物である（特公昭63
− 10953号および米国特許第 4,358,602号明細書参
照）。
【０００６】エベラクトンＡ
【０００７】エベラクトンＢ
【０００８】本発明者らは、消化管管腔内において脂肪
分解酵素を阻害する活性をもち、モノグリセリドの産生
を抑制することにより中性脂肪およびコレステロールの
リンパ吸収を阻害するという極めてユニークな作用機作
による新規な高脂質血症予防薬または治療薬を提供する
目的で研究を重ねた。
分解酵素を阻害する活性をもち、モノグリセリドの産生
を抑制することにより中性脂肪およびコレステロールの
リンパ吸収を阻害するという極めてユニークな作用機作
による新規な高脂質血症予防薬または治療薬を提供する
目的で研究を重ねた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新たな高
脂血症抑制剤を開発すべく鋭意研究した結果、エベラク
トンＢおよびエベラクトンＡが、リパーゼおよびエステ
ラーゼ酵素を阻害する活性を有して脂肪の吸収を阻止
し、且つ血清中のＴＧ量を抑制することを見い出し、本
発明を完成するに至った。
脂血症抑制剤を開発すべく鋭意研究した結果、エベラク
トンＢおよびエベラクトンＡが、リパーゼおよびエステ
ラーゼ酵素を阻害する活性を有して脂肪の吸収を阻止
し、且つ血清中のＴＧ量を抑制することを見い出し、本
発明を完成するに至った。
【００１０】すなわち、第１の本発明は、エベラクトン
ＢまたはエベラクトンＡまたはそれら両者を有効成分と
して含有するリパーゼまたはエステラーゼ酵素活性阻害
剤を提供する。
ＢまたはエベラクトンＡまたはそれら両者を有効成分と
して含有するリパーゼまたはエステラーゼ酵素活性阻害
剤を提供する。
【００１１】また第２の本発明は、エベラクトンＢまた
はエベラクトンＡまたはそれら両者を有効成分として含
有する高脂血症抑制剤を提供する。
はエベラクトンＡまたはそれら両者を有効成分として含
有する高脂血症抑制剤を提供する。
【００１２】エベラクトンＢとエベラクトンＡの毒性は
低く、例えばマウスに100mg/kgを腹腔注射しても毒性の
徴候は何らみられなかった。
低く、例えばマウスに100mg/kgを腹腔注射しても毒性の
徴候は何らみられなかった。
【００１３】第１の本発明による酵素阻害剤は高脂血症
におけるリパーゼまたはエステラーゼの役割りを研究す
る上に有用である。
におけるリパーゼまたはエステラーゼの役割りを研究す
る上に有用である。
【００１４】更に、第２の本発明による高脂血症抑制剤
で有効成分として用いられるエベラクトンＡおよびエベ
ラクトンＢは家兎およびラットにおける高コレステロー
ル血症をはじめ、種々の脂肪負荷モデルにおいて高脂血
症の抑制に有効性が確認されており、臨床の場における
高脂血症の予防剤または治療剤としての有用性が期待さ
れる。
で有効成分として用いられるエベラクトンＡおよびエベ
ラクトンＢは家兎およびラットにおける高コレステロー
ル血症をはじめ、種々の脂肪負荷モデルにおいて高脂血
症の抑制に有効性が確認されており、臨床の場における
高脂血症の予防剤または治療剤としての有用性が期待さ
れる。
【００１５】第２の本発明により高脂血症抑制剤の有効
成分として用いられるエベラクトンＢとエベラクトンＡ
の投与量は、対象疾患の種類、患者の年令、性別、体
重、症状あるいは投与形態により異なるが、食事前１時
間の投与が良好である。一般には、成人毎食前１時間に
0.1ｇ− 2.5ｇの投与が適当である。
成分として用いられるエベラクトンＢとエベラクトンＡ
の投与量は、対象疾患の種類、患者の年令、性別、体
重、症状あるいは投与形態により異なるが、食事前１時
間の投与が良好である。一般には、成人毎食前１時間に
0.1ｇ− 2.5ｇの投与が適当である。
【００１６】第２の本発明の薬剤は高脂血症の予防また
は治療のために経口的投与が良い。有効成分であるエベ
ラクトンは製剤学的に許容できる担体と混合された組成
物の形で製剤化できる。経口投与用製剤としては散剤、
顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤、あるいはシ
ロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることがで
きる。
は治療のために経口的投与が良い。有効成分であるエベ
ラクトンは製剤学的に許容できる担体と混合された組成
物の形で製剤化できる。経口投与用製剤としては散剤、
顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤、あるいはシ
ロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることがで
きる。
【００１７】これらの製剤は有効成分のエベラクトンに
薬理学的、製剤学的に許容される担体、すなわち、製剤
助剤を加えて混合することにより常法に従って製造され
る。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能
である。
薬理学的、製剤学的に許容される担体、すなわち、製剤
助剤を加えて混合することにより常法に従って製造され
る。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能
である。
【００１８】上記の担体としては、内服用製剤（経口
剤）に常用される担体であることができ、その担体は例
えば経口剤および粘膜投与剤においては、例えば賦形剤
として用いられる澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸であることができる。また崩壊剤として例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム；滑沢剤として例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク；コーティング剤として例えばヒドロキ
シエチルセルロース、白糖、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、トウモロコシ蛋白；さら
に矯味剤などの製剤用添加成分が配合できる。
剤）に常用される担体であることができ、その担体は例
えば経口剤および粘膜投与剤においては、例えば賦形剤
として用いられる澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳糖カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸であることができる。また崩壊剤として例えば、カ
ルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム；滑沢剤として例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク；コーティング剤として例えばヒドロキ
シエチルセルロース、白糖、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、トウモロコシ蛋白；さら
に矯味剤などの製剤用添加成分が配合できる。
【００１９】顆粒剤を製造するには、有効成分と担体及
びその他の添加成分とを含む粉末状組成物を湿式又は乾
式造粒することができる。また、錠剤を製造するには、
これらの散剤及び顆粒剤をそのまま、あるいはステアリ
ン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠す
ればよい。例えば、エベラクトンＢ又はＡの１部と乳糖
５部との混合物を常法で打錠して錠剤にできる。更に、
これらの顆粒又は錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸
メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製
剤とすることができ、あるいはエチルセルロース、カル
ナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とするこ
ともできる。また、カプセル剤を製造するには、有効成
分を含む散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、あ
るいは有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した油性溶液をゼラ
チン膜で被覆して軟カプセル剤とすることができる。カ
プセル剤の場合には、カプセル内容物として、エベラク
トンＢあるいはエベラクトンＡが 100重量％であっても
よい。
びその他の添加成分とを含む粉末状組成物を湿式又は乾
式造粒することができる。また、錠剤を製造するには、
これらの散剤及び顆粒剤をそのまま、あるいはステアリ
ン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠す
ればよい。例えば、エベラクトンＢ又はＡの１部と乳糖
５部との混合物を常法で打錠して錠剤にできる。更に、
これらの顆粒又は錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸
メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製
剤とすることができ、あるいはエチルセルロース、カル
ナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とするこ
ともできる。また、カプセル剤を製造するには、有効成
分を含む散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、あ
るいは有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコー
ル、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した油性溶液をゼラ
チン膜で被覆して軟カプセル剤とすることができる。カ
プセル剤の場合には、カプセル内容物として、エベラク
トンＢあるいはエベラクトンＡが 100重量％であっても
よい。
【００２０】経口投与用の液状製剤を製造するには、有
効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤
とを水に溶解して透明なシロップ剤とするか、更に精
油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、ア
ラビアゴム、トラガント、ポリソルベート80、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸
濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯
味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。
効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤
とを水に溶解して透明なシロップ剤とするか、更に精
油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、ア
ラビアゴム、トラガント、ポリソルベート80、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸
濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯
味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。
【００２１】その他、上記のように構成される第２の本
発明の高脂血症抑制剤は、公知の製造法、例えば日本薬
局方第10版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加え
た方法によっても製剤化することができる。
発明の高脂血症抑制剤は、公知の製造法、例えば日本薬
局方第10版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加え
た方法によっても製剤化することができる。
【００２２】以下、本発明を試験例により詳細に説明す
る。
る。
【００２３】試験例１ 本例ではエベラクトンＡまたはＢの酵素阻害活性を試験
する。ブタ肝臓エステラーゼ(Sigma Chemical Co., U.
S.A.)とブタ膵臓リパーゼ(Nutritional Biochem. Co.,
U.S.A.) とはそれぞれに 0.2％TritonＸ−100 含有0.05
Ｍリン酸緩衝液(pH7.0) にとかして１mg/ml の酵素溶液
として、冷暗所に保存する。用時、前記の緩衝液で希釈
し、エステラーゼまたはリパーゼ酵素溶液0.03mlが15分
間（室温）の反応で約50nmolのｐ−ニトロフェノールを
遊離するように調整する。酵素阻害活性の測定法は96穴
板(nunclon, Ｅ96) に基質の溶液50μｌ〔エステラーゼ
の基質として 0.1Ｍ ｐ−ニトロフェニル酢酸又はリパ
ーゼの基質として0.02Ｍ ｐ−ニトロフェニルラウリン
酸を含む〕、前記の緩衝液 100μｌ、エベラクトンＡま
たはＢ試料の溶液25μｌとエステラーゼまたはリパーゼ
酵素溶液25μｌを加えて室温で15分間の反応を行い、そ
の後、Microplate Reader Model 3550(Bio-Rad製) で 4
05nmにおける吸光度を測定した。また、対照試験として
は、エベラクトンＡまたはＢを用いないでブランク試験
をした。吸光度の測定値の比較により、エベラクトンＡ
またはエベラクトンＢがエステラーゼまたはリパーゼの
酵素活性を50％阻害する濃度（IC50値、μg/ml）を算定
した。試験結果を次の表１に示す。
する。ブタ肝臓エステラーゼ(Sigma Chemical Co., U.
S.A.)とブタ膵臓リパーゼ(Nutritional Biochem. Co.,
U.S.A.) とはそれぞれに 0.2％TritonＸ−100 含有0.05
Ｍリン酸緩衝液(pH7.0) にとかして１mg/ml の酵素溶液
として、冷暗所に保存する。用時、前記の緩衝液で希釈
し、エステラーゼまたはリパーゼ酵素溶液0.03mlが15分
間（室温）の反応で約50nmolのｐ−ニトロフェノールを
遊離するように調整する。酵素阻害活性の測定法は96穴
板(nunclon, Ｅ96) に基質の溶液50μｌ〔エステラーゼ
の基質として 0.1Ｍ ｐ−ニトロフェニル酢酸又はリパ
ーゼの基質として0.02Ｍ ｐ−ニトロフェニルラウリン
酸を含む〕、前記の緩衝液 100μｌ、エベラクトンＡま
たはＢ試料の溶液25μｌとエステラーゼまたはリパーゼ
酵素溶液25μｌを加えて室温で15分間の反応を行い、そ
の後、Microplate Reader Model 3550(Bio-Rad製) で 4
05nmにおける吸光度を測定した。また、対照試験として
は、エベラクトンＡまたはＢを用いないでブランク試験
をした。吸光度の測定値の比較により、エベラクトンＡ
またはエベラクトンＢがエステラーゼまたはリパーゼの
酵素活性を50％阻害する濃度（IC50値、μg/ml）を算定
した。試験結果を次の表１に示す。
【００２４】
【００２５】エベラクトンＢはエステラーゼとリパーゼ
との何れに対してもエベラクトンＡより強い阻害活性を
示した。
との何れに対してもエベラクトンＡより強い阻害活性を
示した。
【００２６】試験例２ 本例では、オリーブ油およびコレステロールを経口投与
されて高脂血症を誘発された脂肪負荷ラットに対して、
エベラクトンＢを単回、経口投与して血中の脂質量を低
下または抑制するエベラクトンＢの作用を検討した。
されて高脂血症を誘発された脂肪負荷ラットに対して、
エベラクトンＢを単回、経口投与して血中の脂質量を低
下または抑制するエベラクトンＢの作用を検討した。
【００２７】すなわち、10％コレステロールを含むオリ
ーブ油５ml/kg を経口投与し、６時間後に誘発される高
脂血症に対するエベラクトンＢの効果を調べた。エベラ
クトンＢは10％ CHO−60（日本ケミカルズ，F.F.grade)
に10mg／５mlの濃度に溶かし、その溶液の1.25mlを脂肪
負荷60分前に経口投与した。エベラクトンＢの投与量は
ラット１頭あたり10mg／kgに相当した。脂肪負荷６時間
後に採血し、血清中の総脂質（ＴＬ）、トリグリセリド
（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）および燐脂質（Ｐ
Ｌ）の濃度を測定した。対照試験として、エベラクトン
Ｂの代りに生理食塩水1.25mlを脂肪負荷60分前に投与
し、脂肪負荷６時間後に採血して、同様の試験を行っ
た。
ーブ油５ml/kg を経口投与し、６時間後に誘発される高
脂血症に対するエベラクトンＢの効果を調べた。エベラ
クトンＢは10％ CHO−60（日本ケミカルズ，F.F.grade)
に10mg／５mlの濃度に溶かし、その溶液の1.25mlを脂肪
負荷60分前に経口投与した。エベラクトンＢの投与量は
ラット１頭あたり10mg／kgに相当した。脂肪負荷６時間
後に採血し、血清中の総脂質（ＴＬ）、トリグリセリド
（ＴＧ）、総コレステロール（ＴＣ）および燐脂質（Ｐ
Ｌ）の濃度を測定した。対照試験として、エベラクトン
Ｂの代りに生理食塩水1.25mlを脂肪負荷60分前に投与
し、脂肪負荷６時間後に採血して、同様の試験を行っ
た。
【００２８】その結果を次の表２に示す。
【００２９】
【００３０】表２に示した結果から明らかなように、エ
ベラクトンＢは脂肪負荷60分前に投与した場合に、脂肪
負荷６時間後の血清内脂質量が対照試験に比べて、有意
に低下することが判明した。従って、エベラクトンＢは
血中の脂質量の上昇を著明に抑制する作用を有すること
が認められた。
ベラクトンＢは脂肪負荷60分前に投与した場合に、脂肪
負荷６時間後の血清内脂質量が対照試験に比べて、有意
に低下することが判明した。従って、エベラクトンＢは
血中の脂質量の上昇を著明に抑制する作用を有すること
が認められた。
【００３１】
【発明の効果】エベラクトンＢおよびエベラクトンＡは
リパーゼおよびエステラーゼを阻害し、脂肪負荷モデル
に対し、血清中の脂質を有意に低下した。従って、エベ
ラクトンＢとエベラクトンＡは酵素阻害剤として、また
高脂血症抑制剤として有効に用いることができる。
リパーゼおよびエステラーゼを阻害し、脂肪負荷モデル
に対し、血清中の脂質を有意に低下した。従って、エベ
ラクトンＢとエベラクトンＡは酵素阻害剤として、また
高脂血症抑制剤として有効に用いることができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 エベラクトンＢまたはエベラクトンＡま
たはそれら両者を有効成分として含有することを特徴と
する、リパーゼまたはエステラーゼの酵素活性阻害剤。 - 【請求項２】 エベラクトンＢまたはエベラクトンＡま
たはそれら両者を有効成分として含有することを特徴と
する、高脂血症抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28622394A JPH08143457A (ja) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28622394A JPH08143457A (ja) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08143457A true JPH08143457A (ja) | 1996-06-04 |
Family
ID=17701567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28622394A Pending JPH08143457A (ja) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08143457A (ja) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003086436A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Morishita Jintan Co., Ltd. | Enteric fat absorption inhibitors contaiing plant extract and foods containing the same |
| WO2007062314A2 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic cetp inhibitors |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
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