JPH02172955A - アミノアルキルエステル誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （産業上の利用分野） この発明は、中枢または末梢神経の退行性疾患の進行防
止および機能改善剤として有用なアミノアルキルエステ
ル誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩に関す
るものである。

（従来の技術） これまで、下記−紋穴で表わされる化合物のあるものは
古くから数多く知られている。

（ＡおよびＢはそれぞれ同種でも異粍でもよい炭素数１
〜４のアルキル基であり、ｎは１〜４の整数である。Ｒ
は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニ
ル基、シクロアルコキシ部分の炭素数が３〜６のシクロ
アルコキシメチル基、フェノキシメチル基、ベンジルオ
キシメチル基、フェニル基、アルキル基の炭素数がそれ
ぞれ１〜４のジアルキルアミノ基、フリル基、またはス
チリル基であって、これらに結合する水素の１〜５個は
同種または異種のハロゲン原子または炭素数１〜４のア
ルキルまたはアルコキシ基によって置換されていてもよ
い。） たとえば、ジメチルアミノエチル−クロトネート（本式
で、Ａ−８−メチル、ｎ−２、Ｒ−Ｃ３アルケニル）は
、米国特許第２．９８０，６７３号明細書（１９６１）
に開示されていて、医薬化合物製造の中間体として有効
とされている。しかし、これまで倶れらの公知化合物が
、神経成長因子（ＮＧＦ）の産生を促進することは全く
知られていない。

ＮＧＦの産生を促進することが知られている物質として
は、アセチルコリン、メタコリン、カルバミルコリン等
のアンモニウム化合物（Ｓ、Ｐｕｒｕｋ−ａｖａら、Ｂ
Ｉｏｃｈｅｍ、Ｂｌｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍ５ｕｎ
、旦Ｌ−１０４８−１０５４，１９８７）およびカテコ
ールアミン類（特開昭６３−８３０２０号公報参照）が
ある。後者では、ラット腹腔内投与による中枢性ＮＧＦ
の産生の賦活と、ラット受動的回避学習の保持に対する
効果が認められている。

また、老化で行動障害の出たラットの脳にＮＧＦを投与
することによって行動障害が数基されることが認められ
ている（ｗ、　Ｐｌｓｃｈｅｒ　　ら：ＮａＬｕｒｅ　
　３２９．６５−６８（１９８７））。

【発明の概要〕

（発明が解決しようとする問題点） この発明の目的は、より低濃度で有効な中枢または末梢
神経の退行性疾患の進行防止および機能改善剤を提供す
ることである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者は、マウス脳アストロダリア細胞を用いた神経
成長因子の産生、分泌促進試験を指標（Ｓ、Ｐｕｒｕｋ
ａｖａら、Ｊ、Ｎｃｕｒｏｃｈｅａ、４０．７３４（１
９８３））として研究し、中枢または末梢神経の退行性
疾患の進行防止および機能改善剤を開発する為に鋭意努
力を重ねた結果、アミノアルコールのエステル誘導体が
、より低濃度でその目的に適合しうろことを見いだし、
その知見に基づいてこの発明をなすに至った。これらの
化合物のあるものは、文献未載の新規物質であると信じ
られるものである。

すなわち、本発明は、新規化合物を提供するものであっ
て、この化合物は次式で表わされるアミノアルキルエス
テルおよびその酸付加塩である。

（ここで、Ｍｅはメチル基、ＲＯはシクロプロピル、ペ
ンタフルオロフェニル、Ｌ−メントキシメチル、または
ベンジルオキシメチルである。）本発明は、また、アミ
ノアルキルエステルの用途に関するものであって、本発
明による中枢または末梢神経の退行性疾患の進行防′止
および機能改善剤は、次式で表わされるアミノアルキル
エステル誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
を有効成分として含有するものである。

（ＡおよびＢはそれぞれ同種でも異種でもよい炭素数１
〜４のアルキル基であるかあるいは相互に結合して形成
する炭素数２〜８のアルキレン基であり、ｎは１〜４の
整数である。Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
２〜５のアルケニル基、シクロアルコキシ部分の炭素数
が３〜６のシクロアルコキシメチル基、フェノキシメチ
ル基、ベンジルオキシメチル基、フェニル括、アルキル
基の炭素数がそれぞれ１〜４のジアルキルアミノ基、フ
リル基、またはスチリル基であって、これらに結合する
水素の１〜５個は同種または異種のハロゲン原子または
炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基によって置
換されていてもよい。）本発明による中枢または末梢神
経の退行性疾患の進行防止および機能改善剤の代表的な
ものは、ジメチルアミ・ノエチルークロトネートまたは
その薬学的に許容される酸付加塩を有効成分として含Ｈ
するものである。

（本発明による効果） 本発明によれば、前記した通り、従来の化合物に比べて
より低濃度で、中枢または末梢神経の退行性疾患の進行
防止および機能改善を実現することができる。

〔発明の詳細な説明〕

アミノアルキルエステル誘導体 本発明によるアミノアルキルエステル誘導体は、−膜内
に、前記の式（１）で表わされる化合物である。

式（１）におけるＡおよびＢは、それぞれ炭素数１〜４
のアルキル基である。これらは同種でも異種でもよく、
また直鎖状、枝分かれ状のいずれでもよい。さらにまた
、ＡおよびＢは相互に結合して炭素数２〜８のアルキレ
ン基を形成してもよい。このようなものとしては、たと
えばメチル基、エチル基、イソプロピル基などがある。

ｎは、１〜４、好ましくは２または３である。

Ｒは、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、のアルキル基
、炭素数２〜５、好ましくは２〜４のアルケニル基、シ
クロアルコキシ部分の炭素数が３〜６、好ましくは４〜
６、のシクロアルコキシメチル基、フェノキシメチル基
、ベンジルオキシメチル基、アルキル基の炭素数がそれ
ぞれ１〜４、好ましくは１〜３、のジアルキルアミノ基
、フリル基、またはスチリル基である。アルキル基およ
びアルケニル基は、直鎖状、枝分かれ状、環状のいずれ
でもよい。このようなものとしては、たとえばメチル基
、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、プロペ
ニル基、ｎ〜ブチル基、シクロプロピル基、シクロヘキ
シル基、メチレン基、などがある。シクロアルコキシメ
チル基としては、たとえばシクロへキシルオキシメチル
基などがあり、ジアルキルアミノ基としては、たとえば
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基などがある。

これらのＲは、その水素原子の１〜５個が同種または異
種のハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキルまたは
アルコキシ基によって置換されていてもよい。ハロゲン
原子としては、フッ素、臭素、塩素があり、アルコキシ
基としては、たとえばメトキシ基、エトキシ基、イソプ
ロポキシ基などがある。置換されたものとして、たとえ
ばｐクロロフェノキシメチル基、ペンタフルオロフェニ
ル基、クロロメチルＬ　Ｌ−メントキシメチル基、メト
キシメチル基、３．４−ジメトキシフェニル基などがあ
る。

このような式（１）の化合物のうち、Ａ、Ｂ。

ｎおよびＲがそれぞれ下記のものであるものおよびその
酸付加塩が、前記式（０）で表わされる新規化合物であ
る。

Ａ與Ｂ−メチル、 ｎ−２、 Ｒ−シクロプロピル、ペンタフルオルフェニル、Ｌ−メ
ントキシメチルまたはベ ンジルオキシメチル（−ＲＯ） 式（Ｉ）（および（Ｏ））の化合物は塩基性のアミノア
ルキル基を持つから、その酸付加塩がありうる。塩とし
ては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、酢酸、蓚酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、
フマール酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸から適宜選
択することができる。酸付加塩を中枢または末梢神経の
退行性疾患の進行防止および機能改善剤として使用する
場合は、酸は薬学的に許容されるものでなければならな
い。上記した酸はいずれもこの目的に適うものである。

化合物の製造 この発明の化合物は、置換基の導入および（または）結
合の形成に関して合目的的な任意の方法によって製造す
ることができる。

具体的な製造法の一つは、下記の式（ＩＩ）で表わされ
るアミノアルカノールに下式（Ｉｆｆ）で表わされるカ
ルボン酸化合物を反応させることからなるものである。

（式中のＡ、Ｂおよびｎは前記したものと同じ）Ｘ−Ｃ
ｏ−Ｒ・・・・・・・・・（ｍ）（式中のＲは前記した
ものと同じであり、Ｘは／１０ゲン原子、ヒドロキシ基
またはアシロキシ基である。） 具体的な製造法の他の一つは、下式（ＩＶ）で表される
アミノアルキルエステル誘導体に炭素数１〜４の脂肪族
アルデヒドを還元的に反応させることからなるものであ
る。

（式中のｎおよびＲは、前記したものと同じである。Ａ
′は前記したＡと同じか水素である。） 具体的な製造法の更に他の一つは、下式（Ｖ）で表され
るアルデヒドとアミン（Ｖｌ）を還元的に反応させるこ
とからなるものである。

０ＨＣ−（Ｃ）１２）　ｍ−０−Ｃｏ−Ｒ−・・・・−
（Ｖ）Ａ−ＮＨ−Ｂ　　　　　　　　　　　　・・・・
・・・・・（Ｖｌ）（式中のＡＳＢおよびＲは前記のも
のと同じであり、ｍは１〜３である。） この−紋穴（ｎ）の化合物と一般式（ｍ）の酸クロリド
（Ｘ−ハロゲン）との反応は、一般に溶媒の存在下で都
合よく進行する。反応は通常、適切な溶媒を用いて行な
うが、反応速度の遅い場合には無溶媒状態で行なうこと
によって、反応を速やかに進めることができる。溶媒は
、反応に関与しない不活性溶媒であれば、いずれでもよ
い。好ましくは、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エ
チルなどのエステル類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミドなどが単独もしくは混合して用いられる。使用
する溶媒量は、臨界的ではなく、通常使用する原料のθ
〜２０倍量使用される。反応温度は臨界的ではなく、通
常−１０℃〜１００℃の範囲であり、反応は１分〜１時
間で通常終了するが、さらに反応時間を延長しても未反
応の原料が回収されることもある。

反応は通常、触姪を使用しなくても進行するが、反応速
度が遅い場合には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、ジメチルアニリン、４−ジメチルア
ミノピリジンなどの有機塩基を添加することによって速
やかに進行することがある。

この−紋穴（■）の化合物と一般式（ｍ）のカルボン酸
（Ｘ−ＯＨ）との反応は、適当な縮合剤の存在下で行な
うことが好ましい。ここで用いる縮合剤としては、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、クロル炭酸エ
ステル類、オニウム塩類などが適切である。反応を速や
かに進行させるためには、トリエチルアミン、ピリジン
、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、４−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルピロリジンなどの有機塩基を加える。反応は溶媒中で
行なうことがふつうであって、溶媒は反応に関与しない
不活性溶媒であればいずれでもよい。好ましくは、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水Ａ［、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのニス
チル類などが単独もしくは混合して用いられる。使用す
る溶媒量は、臨界的ではなく、通常使用する原料の１〜
２０倍量使用される。反応温度は臨界的ではなく、通常
−１０℃〜５０℃の範囲である。反応は３０分〜２４時
間で通常終了するが、さらに反応時間を延長しても未反
応の原料が回収されることもある。

この−紋穴（ｎ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の酸無水
物（Ｘ−７シロキシ）との反応は、適当な塩基の存在下
で行うことが好ましい。ここで用いる塩基としてはトリ
エチルアミン、ピリジン等が適当であって、通常これら
は溶媒の役目を兼ねて使用される。使用する溶媒（塩基
）の量は臨界的ではなくて、通常、使用する原料の５〜
２０倍量使用される。反応温度は臨界的ではなくて、通
常、−１０℃〜１００℃の範囲である。反応は、３０分
〜２４時間で通常終了する。

この−紋穴（ＩＶ）の化合物と炭素数１〜４の脂肪族ア
ルデヒドの反応、および−紋穴（Ｖ）のアルデヒドと一
般式（Ｖｌ）のアミンの反応は、両者から生成するイミ
ンの還元からなる反応である。

この反応は、一般に、溶媒の存在下で都合よく進行する
。溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であればいずれ
でもよい。水、アセトニトリル、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素などのＩ＼ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類なとが単独もしくは混合して用いることができ、
好ましくはアセトニトリル−水の混合溶媒で行なうのが
適している。使用する溶媒量は臨界的ではなく、通常使
用する原料の１〜２０倍量使用される。反応温度は臨界
的ではなく、通常使用溶媒の凝固点ないし５０℃の範囲
である。反応は１分〜１０時間で通常終了するが、さら
に反応時間を延長しても未反応の原料が回収されること
もある。

還元剤は、たとえば水素化シアノホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素リチウム、
水素化トリブチル錫などの金属水素錯化合物やジエチル
シランとクロロトリス（トリフみニルホスフィン）ロジ
ウムの混合物などが用いられる。還元剤の使用量は、ア
ミンに対して、通常１〜１５倍モル用いられる。反応は
通常、触媒を使用しなくても進行するが、反応速度が遅
い場合には、酢酸などの有機酸を添加することによって
、速やかに進行することがある。

反応によって生成した化合物の反応液からの単離、精製
は、有機合成化学分野で一般におこなわれる手法を実施
することによって行われることが普通である。このよう
にして得られたアミノエステル誘導体は、酸付加塩とす
ることができる。

化合物の有用性／医薬 この発明の式（１）の化合物は、そのままもしくはそれ
自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物として、経口的に、もしくは非経口的
に、たとえば静脈内注射によって、投与することが１１
能である。

本発明の中枢または末梢神経の退行性疾患の進行防止お
よび機能改善剤は、成人１日当り１００〜１０００ｍｇ
程度の投与量で使用される。投与量は、そのＮＧＦの産
生能力からみて、従来知られている同作用の化合物より
も少量で、中枢または末梢神経の退行性疾患の進行を防
止したり、機能を改善することが可能である。

本発明による中枢または末梢神経の退行性疾患の進行防
止および機能改善剤の好ましい具体例は、ジメチルアミ
ノエチル−クロトネートまたはその酸付加塩を有効成分
とするものである。

本発明によるあるいは本発明で使用するアミノアルキル
エステル誘導体は、毒性の低い化合物であって、たとえ
ばジメチルアミノエチル−クロトネートの急性毒性ＬＤ
５．は５０ｍｇ／ｋｇ（静脈内投与）以上である。

実験例 実施Ｉ！ＡＪ１（合成） クロトン酸クロリド（４，６０ｇ、４４−麿ｏ１）を塩
化メチレン１２．２ｍｌに溶解した。水冷下で撹拌しつ
つ、ジメチルアミノエタノール（４，０２ｍ１％４０震
１０１）をゆっくり加えた。

５分後に固化した。２０％ＮａＯＨ水溶液（４４ｓｏｏ
ｆ）を加え、さらに水（３０ｍ１）を加えてから、クロ
ロホルム（３０ｇ＋Ｉｘ２）で抽出した。水洗（３０ｍ
りした後、芒硝で乾燥した。溶液を枦遇し、減圧ドにか
液から溶媒を留去して、残渣５．８７ｇを得た。その２
．０ｇを５％塩酸メタノール（８ｍｌ）に溶解した後、
溶媒を留去した。

アセトン−エーテルにて再結晶化して、２−　（ジメチ
ルアミノ）エチル−クロトネート惨塩酸塩の無色針状晶
（０，６１ｇ）を得た。

融点：１２１．５−１２４．０℃。

ＩＲνＫＢ’　（ｃａ−’）・２６５０．１７１２、ａ
Ｘ １６５０．１４６８．１３１５．１３０２．１１９２．
１１１０．９７２゜ ”　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（５００ＭＨｚ　ＳＣＤ　３０　Ｄ
　）δ：１．９１　（３Ｈ，“ｄｄ）　、２．９６　（
６Ｈ，ｓ）、３．５０　（２Ｈ，ｔ）　、４．４７　（
２Ｈ，ｔ）、５．９６　（ＩＨ，ｄｄ）　、７．１０　
（ＩＨ，ｄｑ）。

ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）＝１５７　（Ｍ”　−ＨＣＩ）。

実施例２ プロピオン酸クロリド（５，７１ｇ、４４−鳳ｏ１）を
塩化メチレン１２．２ｍｌに溶解した。水冷下で撹拌し
つつ、ジメチルアミノエタノール（５，６４■１．５６
．ｉｓｓｏｌ）をゆっくり加えた。

４５分後、２０％ＮａＯＨ水溶液（６１，７ａｎｏｌ）
を加え、さらに水（３０ｍｌ）を加えてから、クロロホ
ルム（３０ｍｌＸ２）で抽出した。水洗（３０１）した
後、芒硝で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下、炉液から
溶媒を留去して、残渣５．４４ｇを得た。その２．１５
ｇを５％塩酸メタノール（５１）に溶解した後、溶媒を
留去した。メタノール−エーテルにて再結晶化して、２
−　（ジメチルアミノ）エチル−プロピオネート・塩酸
塩の無色板状晶（０，８６ｇ）を得た。

融点：１３４−１３７℃。

ＫＢ’　（ｃｍ−’）　：　２６６０．１７３０、ＩＲ
νｗａｘ １７２５　　（ｓｈ）　、１４６０．１１７５．１１６
５（ｓｈ）　　。

ＩＨ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ　、ＣＤ　３０　Ｄ　
）δ：１．１４　　（３Ｈ，ｔ）　、２．４４　　（２
Ｈ，ｑ）、２．９５　　（６Ｈ，ｓ）、３．４−３．５
５　　（２Ｈ。

ｍ）、４．３５−４．５０　　（２Ｈ，ｍ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：１４５　　（Ｍ　　−ＨＣＩ
）。

実施例３ ｐ−クロロフェノキシアセチルクロリド（１，８１ｍ１
．１１．　５７ｖｓｏｌ）を塩化メチレン３．４１に溶
解した。水冷下で撹拌しつつ、ジメチルアミノエタノー
ル −ｓｏｌ）をゆっくり加えた。１０分後に固化した。

エーテルを加え、濾過した。メタノール（３ｍｌ）に溶
解後、エーテル（５１）を入れ、結晶核を入れて再結晶
化した。２−　（ジメチルアミノ）エチル−４′　−ク
ロロフェノキシアセテート−塩酸塩の無色板状晶（３．
　０　１　ｇ）を得た。

融点：１３２．Ｏ−１３３．０℃。

１７８０、１７５５、１４９０、１２４５、１１９０、
１１７０。

ＩＨ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　１　０　０　Ｍ＋１ｚＳＣ
　Ｄ　３　０　Ｄ　）δ：２、９２　（６Ｈ，ｓ）　、
３．４５−３．６　（２Ｈ。

ｍ）、４．５−４．６５　（２Ｈ，ｍ）　、４．８０（
２Ｈ，ｓ）　、６．９３　（２Ｈ，ｄ）　、７．２６（
２Ｈ，　　ｄ）。

ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２５７　（Ｍ”　−　ＨＣ　
１）。

実施例４ シクロプロパンカルボン酸クロリド（４．６０ｇ　、　
４　４　ｓｍｏｌ）を塩化メチレン１２、２１に溶解し
た。水冷下で撹拌しつつ、ジメチルアミノエタノール（
４．０２ｍｌ、４０ｓｓｏｌ）をゆっくり加えた。５分
後に固化した。２０％ＮａＯＨ水溶液（４４ｓｓｏｌ）
を加え、さらに水（３０ｍｌ）を加えてから、クロロホ
ルム（３０ｓｌＸ２）で抽出した。

水洗（３０ｍｌ）した後、芒硝で乾燥した。溶液を濾過
し、減圧下、ン戸液から溶媒を留去して、残渣６、９０
ｇを得た。その２．０ｇを５％塩酸メタノール（６１）
に溶解し、溶媒を留去した。アセトン−エーテルにて再
結晶化して、２−（ジメチルアミノ）エチル諷シクロプ
ロパンカルボキシレート・塩酸塩の白色針状晶（０．５
１ｇ）を得た。

融点：１３３。０−１３４．０℃。

１７４０、１４７２、１４１０、１２００　　（ｓｈ）
、１１８０　　（ｓｈ）、１１６５゜ ”　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍｌ！ｚ　％ＣＤ　３０　
Ｄ　）δ：０、　９−１．　０５　　（４Ｈ，ｍ）　　
、１．　６−１．　９（ＩＨ，ｍ）　　、２．　９５　
　（６Ｈ，Ｓ）　、３．４−３、　６　　（２Ｂ、ｍ）
　、４．　３５−４．　５　　（２Ｈ。

ｍ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　　１５７　　（Ｍ　　　−
ＩＣ１）。

実施例５ ペンタフルオロベンゾイルクロリド（７，６１ｇ、　３
３ｇ＋５ｏｌ）を塩化メチレン９．　２ｍｌに溶解した
。水冷下で撹拌しつつ、ジメチルアミノエタノール（３
，０２■璽、３０■−ｏｌ）をゆっ（り加えた。

３分後に固化した。２０％ＮａＯＨ水溶液（３３ｓｎｏ
ｌ）を加え、さらに水（２０ｍｌ）を加えてから、クロ
ロホルム（２０＋ｌＸ２）で抽出した。水洗（２０１＋
）した後、芒硝で乾燥した。溶液を枦遇し、減圧下、炉
液から溶媒を留去して、残渣１０．０４ｇを得た。その
２．０ｇを５％塩酸メタノール（６ｍｌ）に溶解した後
、溶媒を留去した。

アセトン−エーテルにて再結晶化して、２−（ジメチル
アミノ）エチル−ペンタフルオロベンゾエート・塩酸塩
の白色鱗片状品（０，８０ｇ）を得た。

融点：　１３９．０−１４２．５℃。

１７４０．１６５５．１５３０．１４９５．１３２８．
１２２８．１０２０．１０００．９８０゜ ”　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍｌｌｚ　、ＣＤ　３０　
Ｄ　）δ：３．０１　　（６Ｂ、　　ｓ）、３．６−３
．７５　　（２Ｈ。

ｍ）　、４．７５−４．９　　（２Ｈ，ｍ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：２８３　（Ｍ　　　−ＨＣＩ
）。

実施例６ Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリド（４，７３ｇ、
４４ｓｓｏｌ）を塩化メチレン１２．２ｍｌに溶解した
。水冷下で撹拌しつつ、ジメチルアミノエタノール をゆっくり加えた。５０℃で３０分撹拌した。

２０％ＮａＯＨ水溶液（４４ｓｓｏｌ）を加え、さらに
水（３０ｓ＋ｌ）を加えてから、クロロホルム（３０ｍ
ｌＸ２）で抽出した。水洗（３０ｍｌ）した後、芒硝で
乾燥した。溶液をｉ濾過し、減圧下、炉液から溶媒を留
去して、残渣６．４５ｇを得た。

その２．０ｇを５％塩酸メタノール（８ｍｌ）に溶解し
た後、溶媒を留去した。アセトン−エーテルにて再結晶
化して、２−　（ジメチルアミノ）エチル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバメートを塩酸塩の無色キュービック（０．
５８ｇ）を得た。

融点二１３６．Ｏ−１３８．０℃。

Ｂｒ ＩＲν　　（ａｓ−’）：　２６６０、１６９０、腸ａ
ｘ １５０２、１４９２、１４５０、１４０５、１３８０、
１３５８、１１９０，１１８０　　（ｓｈ）。

ＩＨ−ＮＭＲ　（５００化、ＣＤ３０Ｄ）δ：２、９３
　　（３Ｈ，　　ｓ）　、２．９６　　（６Ｈ，　　ｓ
）、２、９７　　（３Ｈ，　　ｓ）　、３．４６　　（
２Ｈ，　　ｔ）、４、４１　　（２Ｈ，　　ｔ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：１６０　　（Ｍ　　−ＭＣＩ
）。

実施例７ けい皮酸クロリド（４．３３ｇ．４４ｇｍｏｌ）を塩化
メチレン１２．２ｍｌに溶解した。水冷下で撹拌しつつ
、ジメチルアミノエタノール（４．０２ｍｌ，　４　０
１＠０１）をゆっくり加えたら、固化した。

２０％ＮａＯＨ水溶液（４　４　ｇａｏｌ）を加え、さ
ら水（３０ｍｌ）を加えてから、クロロホルム（３０＠
ＩＸ２）で抽出した。水洗（３０ｍｌ）した後、芒硝で
乾燥した。溶液をか遇し、減圧下、炉液から溶媒を留去
して、残渣９．５１ｇを得た。その２、Ｏｇを５％塩酸
メタノール（８１）に溶解した後、溶媒を留去した。ア
セトン−エーテルにて再結晶化して、２−　（ジメチル
アミノ）エチル−シンナメート・塩酸塩の無色鱗片状品
（０．　　５５ｇ）を得た。

融点：ｍｐ．１１８．０−１２０．５℃。

Ｂｒ ＩＲ　ν　　　　　（ｃ　−−’）　　二　２６５０　
、　２６　２０、ａＸ ２４８０、１７２５、１６４２，１３２０、１１９０　
（ｓｈ）、１１８０、１１７０（ｓｈ）、７８０。

’　Ｈ　−　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（　５　０　０　Ｍｌｌｚ　
、Ｃ　Ｄ　３　０　Ｄ　）δ；２、９５６　（３Ｈ，ｓ
）　、２．９６３　（３Ｂ，ｓ）３、５０　（２Ｈ．ｍ
）　、４．５４　（２Ｈ，ｍ）、６．６０　　（ＩＨ，
ｄｄ）　、７．４３　　（３Ｈ，ｍ）　、７．６３　　
（２Ｂ、ｍ）　、７．８０　　（ＩＨ，ｄｄ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　２１９　　（Ｍ　　　−Ｈ
ＣＩ）。

実施例８ 塩化アセチル（３，４５ｇ、４４■■ｏｆ）を塩化メチ
レン１２．２ｍｌに溶解した。水冷下で撹拌しつつ、３
−　（ジメチルアミノ）−１−プロパツール（４，７２
ｍ１，４０■１０１）をゆっくり加えた。

２０％ＮａＯＨ水溶液（４４ｇａｏｌ）を加え、さらに
水（３０ｇｇｌ）を加えてから、クロロホルム（３０ｓ
ｌＸ２）で抽出した。水洗（３０ａｔ）した後、芒硝で
乾燥した。溶液を濾過し、減圧下、炉液から溶媒を留去
して、残渣４．Ｏｇを得た。その２．０ｇを５％塩酸メ
タノール（８ｍｌ　）に溶解した後、溶媒を留去した。

アセトン−エーテルにて再結晶化して、２−　（ジメチ
ルアミノ）プロピル−アセテート・塩酸塩の無色鱗片状
品（０，９０ｇ）を得た。

融点：１１０−１１３℃。

２６９０．１７４０　　（ｓｈ）　、１７３０．１４７
０．１３６５．１２５０．１２４０　　（ｓｈ）１０５
０゜ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（５００ＭＨｚ　、ＣＤ　３０　Ｄ
　）δ：２、　０６　　（３１，ｓ）　、２．　１　　
（２Ｈ，ｍ）　　、２．９１　　（６Ｈ，ｓ）　、３．
２３　　（２Ｈ，ｔ）、４、　１７　　（２Ｈ，ｔ）。

ＦＤＭＳ　　（ｍ／ｚ）：１４５　　（Ｍ　　　−ＭＣ
Ｉ）。

実施例９ 塩化アセチル（３，４５ｇ、　４４ｍ５ｏｌ）を塩化メ
チレン１２．２ｍｌに溶解した。水冷下で撹拌しつつ、
２−ジエチルアミノエタノール（５，２９１１，４０ｇ
ｍｏｌ）をゆっくり加えた。２０％ＮａＯＨ水溶液（４
４＋ｕｏｌ）を加え、さらに水（３０膳１）を加えてか
ら、クロロホルム（３０１×２）で抽出した。水洗（３
０ａｔ）した後、芒硝で乾燥した。溶液を濾過し、減圧
下、炉液から溶媒を留去して、残渣４．Ｏｇを得た。そ
の２．０ｇを５％塩酸メタノール（４１）に溶解した後
、溶媒を留去した。アセトン−エーテルにて再結晶化し
て、２−　（ジエチルアミノ）エチル−アセテート・塩
酸塩の無色針状晶（１，０７ｇ）を得た。

融点：１１１−１１４℃。

Ｉ　ＲνＫＢ’　（ｃｓ−’）　：　２９４０．２６６
０、■ａｘ １７４８．１３７０．１２５５．１０３５゜ＩＨ−Ｎ　
Ｍ　Ｒ（５００Ｍｌｌｚ　−ＣＤ　３０　Ｄ　）δ：１
．３４　（６Ｈ，ｔ）　、２．１１　（３Ｈ，ｓ）、３
．３　（４Ｈ，ｍ）　、３．４８　（２Ｈ，ｔ）、４．
４１　（２Ｈ，ｔ）。

ＦＤＭＳ　（ｍ／ｚ）：　１５９　（Ｍ　　−ＨＣｌ）
。

実施例１０〜１３ 実施ｆＮ１１のクロトン酸クロリドを他の酸クロリドに
変える以外は全く同様の反応を行って、次の化合物を得
た。

（イ）　フロイルクロリドより、２−　（ジメチルアミ
ノ）エチル−２′　−フランカルボキシレート・塩酸塩
の無色針状晶（融点：１８３−１８４℃）。

（ロ）　　Ｌ−メントキシアセチルクロリドより、２−
　（ジメチルアミノ）エチル−し−メントキシアセテー
ト・塩酸塩の白色微結晶（融点＝１１８−１２０℃）。

（ハ）　フェノキシアセチルクロリドより、２−（ジメ
チルアミノ）エチルＳフェノキシアセテート・塩酸塩の
無色針状晶（融点：１１６−１１８℃）。

（ニ）　ベンジルオキシアセチルクロリドより、２−　
（ジメチルアミノ）エチル−ベンジルオキシアセテート
・塩酸塩の無色鱗片状品（融点＝１１６−１１９℃）。

試験ＩＦ１１ アストログリア細胞の培ａ　（Ｓ、［’ｕｒｕｋａｖａ
ら：Ｂ１ｏｃｈｅｍ、［１ｌｏｐｈｙｓ、］？ｅｓ、Ｃ
ｏｓｍｕｎ、　１３Ｂ　、５７．１９８（ｉ）とＮＧＦ
の定量（Ｓ、Ｆｕｒｕｋａｖａら：　Ｊ、Ｎｏｕｒｏｅ
ｈｃｓ、４０゜７３４＜１９８３）） 骨髄膜を除いた生後−週間以内のマウス脳を０．２５％
トリプシンで４０分処理して個々の細胞にバラバラにし
た後、１０％仔牛脂児血清（ｆａｔａｌ　ｃａｌ「ｓｅ
ｒｕｍ：Ｆｅ２）を含むダルベツコ変法イーグル培地（
ＤＭＥＭ）で、３７℃で５％ＣＯ２存在下で培養した。

初代培養細胞がコンフルエントになったところでトリプ
シン処理して新しい培養器に移し、再びフンフルエンド
になった後、細胞腫の同定のために、細胞染色をおこな
った。細胞を４％パラホルムアルデヒドで５分間固定し
、細胞マーカーに対する酵素抗体法で染色した。抗ＧＦ
ＡＰ抗体で９０％以上の細胞が陽性となった細胞集団を
アストログリアとして実験に用いた。９６穴マルチウエ
ルプレートにて培養し、はぼコンフルエントになったと
ころで培養液からＦｅ２を除き、０．５％牛血清アルブ
ミンを含むＤＭＥＭで約２週間培養し、０１１１期の導
入されたアストログリアを用いた。ＮＧＦの定量は高感
度酵素免疫７１１１定法を用いた。測定感度は、２−３
　ｐｇ／ｌであった。

試験例２ ＮＧＦ合成誘導効果 静止期に導入したアストログリアにアミノアルキルエス
テル誘導体を添加し、ＮＧＦ合成誘導効果調べた。

表 １　　　　　　　　　０．０１ ２　　　　　　　　１．０ ３　　　　　　　　１．０ ４　　　　　　　　　１．０ ５　　　　　　　　１．０ ６　　　　　　　　１．０ ７　　　　　　　　１．０ ８　　　　　　　　１．０ ９　　　　　　　　１．０ 試験例３ 急性毒性試験 ｄｄＹ雄性マウス（６退会）に投与し、より、ＬＤ５ｏ
ｆｆｉ　（Ｉｇ／Ｋｇ）　　（静脈内投与）た。

１１゜ ７゜ ７゜ １３゜ １０゜ ９゜ １９゜ １７゜ １０゜ 常法に を求め

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式で表されるアミノアルキルエステル誘導体およ
   びその酸付加塩。 Ｍｅ＿２Ｎ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾０（Ｏ
   ）（ここで、Ｍｅはメチル基、Ｒ＾０はシクロプロピル
   、ペンタフルオロフェニル、Ｌ−メントキシメチルまた
   はベンジルオキシメチルである。）２、次式で表される
   アミノアルキルエステル誘導体またはその薬学的に許容
   される酸付加塩を有効成分として含有する中枢または末
   梢神経の退行性疾患の進行防止および機能改善剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ＡおよびＢはそれぞれ同種でも異種でもよい炭素数１
   〜４のアルキル基であるかあるいは相互に結合して形成
   する炭素数２〜８のアルキレン基であり、ｎは１〜４の
   整数である。Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
   ２〜５のアルケニル基、シクロアルコキシ部分の炭素数
   が３〜６のシクロアルコキシメチル基、フェノキシメチ
   ル基、ベンジルオキシメチル基、フェニル基、アルキル
   基の炭素数がそれぞれ１〜４のジアルキルアミノ基、フ
   リル基、またはスチリル基であって、これらに結合する
   水素の１〜５個は同種または異種のハロゲン原子または
   炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基によって置
   換されていてもよい。）３、ジメチルアミノエチル＝ク
   ロトネートまたはその薬学的に許容される酸付加塩を有
   効成分として含有する中枢または末梢神経の退行性疾患
   の進行防止および機能改善剤。