JPH02178225A - 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 誘導体の使用、新規な４Ｈ−１−−：ンゾピランー４ー
オン誘導体および該化合物を含有する薬学的組成物に関
するものである。

ベンゾピラン誘導体は既に、欧州特許明細書筒０，１３
ス１９５号および西独公開特許第３，６１　２，！１３
　７号に記載されている。後者は式（ａ） 胞 （式中、Ｒ１−Ｒ５およびｍおよびｎは定義されている
通りである）の化合物を開示している。この化合物は抗
炎症、鎮痛および免疫変性作用を有している。

驚くべきことにはある４Ｈ−１−ペンゾピラン−４−オ
ン誘導体は、ガン遺伝子−コード化ギナーゼ（ｏｎｃｏ
ｇｅｎｅ−ｅｎｃｏａｅｄ　ｋｉｎａｓｅｓ）を阻害し
そしてそれ故に腫瘍疾患の抑制に適しているということ
が判った。

捕乳動物の細胞におけるガン遺伝子の発現は、必然的に
正常な細胞型から形質転換された細胞型への転移を伴な
いそして次にガン細胞となる。

形質転換は，細胞をレトロウィルスで感染することによ
って起る。よく知られている例はラウスー肉腫ウイルス
によるにわとりの感染でありそしてそれから、これらの
Ｋわとりはガンを発症する。悪性の形質転換の原因とな
るガン遺伝子は、”　ＳＲＣ　’　（肉腫）遺伝子と称
されているＣ　　Ｊ．Ｓ．　　　Ｂｒｕｇｇｅ，　　　
Ｒ．Ｌ．　　Ｅｒｉｋｓｏｎ　　　：　　　Ｎａｂｕｒ
ｅ　　２６９、３４６〜３４８（１９７７））。現在ま
で知られている多くのがン遺伝子の特有の性質はキナー
ゼ活性を有する蛋白の発現である。酵素はアミノ酸への
ＡＴＰの末端ホスフェート基の転移を接触する。ホスフ
ェート基をセリル残基またはスレオニル残基に転移する
多くの他のプロティンキナーゼとは異なって、大部分の
ガン遺伝子−コーＰ化キナーゼは蛋白銀のチロンル残基
を燐酸化する。そのほかにガン遺伝子の産物、即ちＶ−
ｍｏｓ、Ｖ−ｍｉｌおよびＶ−ｒａｆガン遺伝子の産物
は、セリン／スレオニンー特！Ｌ的ｆロテインキナ−セ
活性を有することが知られている（　Ｋ．　Ｍ６１１ｉ
ｎｇ等：　Ｎａｔｕｒｅ　（Ｌｏｎｄｏｎ）　３１２，
５５８　〜５６１　（１９８４）、Ｂ．　８ｉｎｇｈ等
：　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ剋、１１
４９〜１１５２（１９８６））。

チロシンキナーゼ活性は、また成長因子レセプターにも
存在する。新規な知見は多くの腫瘍の成長は，上皮細胞
成長因子（Ｅｃ）Ｆ）　、腫瘍増殖因子（Ｔ（）Ｆα）
または血小板由来増殖因子（ＰＤ（）Ｆ）のような成長
因子の存在に依存することを示す（　Ａ．Ｓ．　（）ｏ
ｕｓｔｉｎ　、　Ｇ．Ｄ．　８ｈｉｐｌｅｙ　、Ｈ．Ｌ
．　Ｍｏｓｅｓ：Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　４
６　、１　０１　５〜１　０２９　（１９Ｂ６））。

いったん成長因子がそのレセプターに結合すると、成長
因子レセプターの固有の成分であるチロシンキナーゼが
刺激される。

それ故に、チロシンキナーゼ阻害剤および恐う＜セリン
／スレオニンキナーゼ阻Ｗ　剤ハｍ　ｆＨの成長および
拡散を阻害しそしてそれは腫瘍治療に使用することがで
きる。

従って本発明はガン遺伝子−コーＰ化キナーゼおよび成
長因子レセプターチロシンキナーゼを阻害するためのお
よび腫瘍疾患を抑制するための式Ｉの４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−オン誘導体の使用に関するものである。式
Ｉの化合物は次の通りである。

刑 （Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、置換されりＣ１〜Ｃ
６−フルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、
０またはそれらの何れかの組み合わせのような１，２ま
たは３個の異種原子を有する０３〜Ｃ９−複素環式環、
またはさもなければＣｓ−０６−シクロアルキル−０１
〜Ｃ４−アルキル、　０２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜
Ｃ６−アルキニル、多環式ＦＩを包含するアリール、ま
たは芳香族複素環式基。

置換されたアリール、カルボキシルまたはアルデヒドま
たはｃｏｏ　−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基、第１級アミノ
、アルキルアミノ、アラルキルアミノ。

ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノまたはジア
リールアミノ基または−ＣＨｚＯ−Ｃ１〜Ｃａ　−アル
キルであり、 Ｒ２は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール、ニトロ、アミノ、ジーＣ１〜Ｃ４−アルキルア
ミノまたはハロゲン、またはヒＰロキシル、アルコキシ
、−ＣＯＯＨ、−Ｃｏｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ
Ｈｏ　、−ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−
アルキルであり、 Ｒ５は水素、０１〜Ｃ４−アルキル、置換された０１〜
Ｃ４−アルキル、ヒＰロキシル、カルボキシル、　０１
〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アル
キルアミノまたはジーＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基、
またはハロゲン、０−アルキル−！１ 一アルキル、シクロアルキルおよびアリールである）で
あり、 Ｒ４は、　水！、ヒＰロキシル、０１〜Ｃ４−アルコキ
シ、０１〜０４−アルカノイルオキシ、０１〜Ｃ４−ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシまたはアミノまた
はＣ１〜ｃ４−アルキルアミノまたはジリールである）
であり、 Ｒ５は水素、０１〜Ｃ６−アルキル、アリール−０１〜
Ｃ４−アルキル、０３〜Ｃ６−シクロアルキル、０３〜
Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、リール
基は未置換であるかまたは七ノーまたはポリ置換された
フェニルである）でア’）、ｍは０〜３の間の整数であ
り、そして ｎは０〜２０間の整数である〕の化合物およびその薬理
学的に許容し得る酸付加塩。

本発明の化合物は２個の不斉中心を有している。すなわ
ち、１つは窒素を含有する複素環式環がベンゾピラン部
分に融合している位置（ｃ　−４’）でありそして他は
Ｒ４−置換されたＣ原子（Ｃ−３’）であって、これは
２対の光学的異性体が可能であることを意味する。本発
明の化合物の定義はすべての可能な立体異性体およびそ
れらの混合物を包含する。それは、特にラセミ形態およ
び特異的な活性を有する単離された光学的異性体を包含
する。２個のラセミ体は、例えば分別結晶のような物理
的方法によって分割することができる。個々の光学的異
性体は、例えば光学的に活性な酸との塩形成次いで結晶
化のような通常の方法によってラセミ体から得ることが
できる。

Ｒ１−Ｒ５に対して適当であるアルキル基の例は６個ま
で、好ましくは５個までの炭素原子を有する直鎖状また
は有枝鎖状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ち−ブチル、ペンチルまたはインペンチル
基である。

Ｒ１−Ｒ５に対して適当である置換されたアルキル基の
例は、トリフルオロメチルのよウナハロアルキル、ヒｒ
ロキシエチルのようなヒＰロキシアルキルまたはカルボ
キシエチルのようなカルボキシアルキルである。

３〜６個の炭素原子を有しそしてＲ１およびＲ５により
示されるシクロアルキル基の適当な例はシクロブチル、
シクロブチル、シクロペンチル−またはシクロヘキシル
である。シクロプロピルメチルはシクロアルキルアルキ
ルの例である。

Ｒ１およびＲｓ　Ｋより示されるアルアルキル基の例は
、フェニル基が置換されていないかまたはハロゲン、　
０１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたは
ニトロのような置換分によってまたはトリフルオロメチ
ル基、アミノ基および置換されたアミノ基によってモノ
−またはポリ置換されているフェニルアルキル基である
。

Ｒ１およびＲ５によって示されるアリール基の例は置換
されていないかまたはハロゲン、Ｃ１〜０４−アルキル
、０１〜Ｃ４−アルコキシ、とＰロキシル、カルボキシ
ル、ＣＯＯアルキル、ＣＯＮＨ２、Ｃ’ＯＮＨアルΦル
、　ＣＯＮ　（アルキル）２、ニトロまたはトリフルオ
ロメチル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、・ジ
ー０１〜Ｃ４−アルキルアミノのような置換分によりモ
ノ−置換またはポリ置換されているフェニル基、ピリジ
ルのような芳香族複素環式基およびナフチル基のような
多環式芳香族基である。

Ｒ１およびＲ５により示されるアルキルアミノ基の適当
な例は、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７（式中、ｎは１〜３
でありそしてＲ６およびＲ７は、アルキルＲ１〜Ｒ５の
場合において上述した通りでありそして更にＲ６および
Ｒ７はそれらが結合している窒素原子と一緒釦なって１
個またはそれより多くの異種原子を有する複素環式環で
あることができる）である。Ｒ６およびＲ７が結合して
いる窒素と一緒になってＲ６およびＲｙ　Ｋより形成さ
れる複素環式環の適当な例は、ピペリ、ジン、ビロリジ
７１．ヤホリン、ピペラジンまたはイミダゾールであり
、これらの基はすべて置換されていないかまたは１また
はそれより多くの位置においてＣ１〜ｃ４−アルキル、
　Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはアリールによってまた
はヒＰロキシルオたけアミン基によって置換されている
。

無機酸または有機酸と本発明の化合物との塩の適当な例
は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、蓚
酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩またはフマ
ル酸塩である。

式１ａ （式中、Ｒ１は水素または０１〜Ｃ３−アルキル、ナフ
チル、アリール、アルアルキル、置換されたアリールま
たはＣ５〜Ｃ９−複素環式環であり、Ｒ２は、水素また
はＣ１〜Ｃ５−アルキルでありセしてＲ５は、０１〜Ｃ
５−アルキルまたは０５〜Ｃ５−シクロアルキルまたは
ＣＳ−Ｃ５−シクロアルキル−〇　５−Ｃａ−アルキル
である）の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付
加塩の使用が好ましい。

特許請求の範囲の請求項２に記載したような式１ａ　（
式中、Ｒ１はフェニル、チエニル、ピリジル、クロロフ
ェニル、・ジクロロフェニル、メチルフェニル、アミノ
フェニル、ブロモフェニル、ヒドロキシフェニルまたは
ナフチルであり、Ｒ２は水素でありそしてＲ５はメチル
である）の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付
加塩の使用が非常に特に好ましい。

本発明の主題の一部は、また式ｔｂ の新規な化合物およびその薬理学的に許容し得る酸付加
塩に関するものである。

上記式において、置換分の少なくとも１個は以下の意義
の１つを有しそしてそれぞれの場合における他の置換分
は特許請求の範囲の請求項１に定義した通りである。

Ｒ１は、０５〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｎ％Ｓ、Ｏまた
はこれらの何れかの組み合わせのよ５な１．２または３
個の異種原子を有するＣ３〜Ｃｔ−複素環式環であるか
またはＣ５〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃｔ〜Ｃ４−アル
キルまたは多環式環、芳香族複素環式基、置換されたア
リール、アルアルキル、第１級アミノ、アルキルアミノ
、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールア
ミノまたはジアリールアミノ基または−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１
〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ２ハアリール、ヒＰロキシル、アルコキシ、Ｃ０ＯＨ
、Ｃｏｏ−Ｃ１−Ｃ４−７ルキＡ／、　−ＣＨｏ　１−
ＣＨ２０Ｈまたは−ＣＨ２Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルで
あり。

Ｒ３はカルボキシル、ハロゲン、−ＣＨｏ　、　−ＣＨ
２０Ｈ、ハ （式中、ＲはＨ，Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロア−ア
ルキル、シクロアルキルまたはアリールである）であり
、 Ｒ５はアロイル（式中アリール基はモノ−置換されたま
たはポリ置換されたフェニルである）であり。

ｍは０〜３０間の整数でありそして ｎは０〜２０間の整数である。

これらの化合物は例えば欧州特許第０．１５７，１９３
号またはＤＢ　３，６１２，３５７に記載されたように
して製造することができる。

本発明の好ましい化合物または本発明による使用に対し
て特に適した化合物の例は次の通りである。

（±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２−チエ
ニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−（ベンゾビラン−４−オン、 （−）−シス−５，７−ジヒＰロキシー２−フェニル−
８−（４−（５−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸塩、 （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−７エニルー
８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸塩、 （＋）−シス−５，７−ジヒＰロキシー２−フェニル−
８−（４−（３−ヒＰロキシー１−メチル）−ピペリ・
ジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸塩、 （−）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２−ビリ
ジル）−８−（４−（ｓ−ヒＰロキシー１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−５，７−ジヒＰロキシー２−（２−ピリ
ジル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（３−ピリ
ジル）−８−（４−（３−ヒＰロキシー１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（４−ピリ
ジル）−８−（４−（！ｌ−ヒＰロキシー１−メチル）
ピペリジニル）−４Ｈ−１−ぺ／ゾピランー４−オン塩
酸塩、 （−）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２−クロ
ロフェニル）−８−（４−１−ヒドロキシ−１−メチル
）ビ４リジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン
塩酸塩。

（＋）−シス−５６フージヒＰロキシー２−（２−りａ
ｏフェニル）−８−（４−（３−ヒｒ。

キシ−１−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾ
ビラン−４−オン塩酸塩、 （±）−シス−５，７−ジヒｒロキシー２−（２−クロ
ロフェニル）−８−（４−（３−ヒｒロキシー１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラ／−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−５，７−Ｘ）ヒドロキシ−２−（２，５
−ジクロロフェニル）−８−（４−（３−ヒｒロキシー
１−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン
−４−オン塩酸塩、 （±）−シス−５，７−Ｘ）ヒＰロキシー２−（２，４
−ジクロロフェニル）−８−（４−（３−ヒｒロキシー
１−メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン
−４−オンｔｌｉ１ＭｔＸ。

（±）−シス−５，７−ジヒＰａキシ−２−（４−メチ
ルフェニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−ｉ−ベンゾビラン−４−オ
ン塩酸塩、 （±）−シス−５，７−ジヒｒロキシ−２−（３−メチ
ルフェニル）−８−（４−（５−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピベｒ）　）ニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
−オン塩酸塩、 （±）−シス−５，７−ジヒｒロキシー２−（４−アミ
ノフェニル）−８−（４−（３−ヒＰロキシー１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン塩酸塩。

（±）−シス−５，７−ジヒｒロキシ−２−（３−ブロ
モフェニル）−８−（４−（３−ヒＰロキシー１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン塩酸塩、 ｃ±）−シス−５，７−ジヒＰロキシー２−（２−ナフ
チル）−８−（４−（３−ヒＰロキシー１−メチル）ピ
リミジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸
塩、 （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−８−（４−（５−ヒＰロキシー１−
メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
−オンおよび （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２−ヒＰ
ロキシフェニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニルツー４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン。

本発明による他の４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン誘
導体または本発明による使用に特に適した本発明の化合
物は、その物理学的データとともに第１表および第２表
に示す通りである。

第１表は、式１ｃ Ｈ５ に関しそして第２表は、 Ｈ４ に関するものである。

式１ｄ ↓　エ　１）＄ 工　１）１）１）１）工　１）閑　閃　閃　閤　閑　閑
　１）エフ　　ｏ　　ｏ　　ｏ　　ｏ　　Ｑ　　Ｑ　　
ｏ　　ｏ　　Ｑ　　ｏ　　ｏ　　ｏ　　ｏ　　ロ工　閤
　真　−頴　閤　頴　工　頴　１）悶　工　国　１）閤
υ を書 ヨ Ｂ ＄ ↑ 田 田 ヨ ＄ 田 ヱ エ 田 ヨ 田 ＄ 本発Ｑ［より使用することのできる若干の化合物の製造
および必要な出発物質の製造は、西独公開特許部３，６
１２，３３７号に詳細に記載されている。この点におい
て、該西独公開特許を本明細書中に引用する。本発明の
他の要旨は、特許請求の範囲の精求項４記載の式の新規
な化合物の製法である。この方法においては、式■部 υ （式中、Ｒ４はヒドロキシルまたはアセトキシであシそ
してＲ５、Ｒ５、ｎおよびｍＦｉ、前述した通りである
）の化合物を、例えばアルカリ金属および式Ｒ１−Ｃｏ
ｏアルキル（式中Ｒ１は式１１１ＣＬ−いて定義した通
りである）の酸のアルキルエステルと反応させて式ｍ のジケトンを生成させそして得られた化合物を、鉱酸と
の反応により環化して式１ｂ　（式中、Ｒ１、亀、Ｒ５
、ｍおよびｎは前述した通シであり、Ｒ４はヒドロキシ
ルまたはアセトキシ基でありそしてＲ２は水素である）
の化合物を得、そして、もし適当である場合は式１ｂ　
（式中、Ｒ５はＣＨ３である）の化合物を、ヒドロキシ
ル基を保獲した後に、臭化シアンと反応させそして得ら
れた化合物を酸性またはアルカリ性条件下において反応
させて式Ｉｂ（式中Ｒ５は水素である）の化合物を得、
そして、もし適当である場合は、式ｉｂ（式中、Ｒ５は
水素である）の化合物をノーライド、酸クロライド、ト
シレートまたはエノンのような求電子試薬と反応させて
式Ｉｂ　（式中、Ｒ５は置換されていないかまたは置換
された０１〜Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−
アルキル、０３〜Ｃ６−シクロアルキルまたは０３〜Ｃ
６−シクロアルキル−０１〜Ｃ４−アルキルである）の
化合物を得、そして、もし適当である場合は、式１ｂ　
（式中、Ｒ２Ｈ水素である）の化合物を第２級アミン塩
酸塩およびパラホルムアルデヒドと反応させて式Ｉｂ　
（式中、Ｒ２はジアルキルアミノメチルである）の化合
物を得、または、もし適当である場合は、式Ｔｏ　（式
中Ｒ２は水素である）の化合物をニトロ化して式１ｂ　
（式中、Ｒ２ｔｉＮｏ２である）の化合物を得、そして
、もし適当である場合は。

式■ｂ（式中、Ｒ２はＮＯ２である）の化合物を水素添
加して式１ｂ　（式中、Ｒ２はアミノ基である）の化合
物を得る。

個々の反応工程に対する条件は、西独公開特許第３，６
１２，３３７号に記載されている通りである。

本発明の化合物を製造する特に好ましい方法は式■ （式中、Ｒは、−ＣＯＣＨ５！たはＨである）の化合物
と式 ％式％ （式中、Ｘは水素またはハロゲン、好１しくは水素また
はクロライドである）の化合物との反応である。このエ
ステル化は、例えば、　Ｏｒｇａｎｉｌｃｕｍ（Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　。

ＶＥＢ　％Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ　ｄｅｒ
　Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　、１５ｅｄｉｔｉｏ
ｎ、　Ｂｅｒｌｉｎ、１９７７、Ｃｈａｐｔｅｒ　Ｄ　
７　Ｋ記載されているような一般的な既知の条件下で行
われる。得られたエステルは不活性雰囲気中で好ましく
は非プロトン性溶剤例えばテトラヒドロフラン、ジオキ
サンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基例え
ば水素化ナトリウムで処理する。これはソケトンを与え
る。この化合物は通常単離しない。鉱酸例えばＨＣＬと
一緒に攪拌すると、ケトンが環化するそして式１ｂのベ
ンゾピラン−４−オン誘導体が形成される。この方法は
広く適用することができそして特に式１ｂ（式中、Ｒ１
Ｆｉアリールおよびヘテロアリール基である）のような
化合物の製造に対して有用である。上記反応は実施例に
おいて詳細忙説明する。

本発明の化合物は、薬理学的性質を有している。特にこ
れらの化合物は、チロシンキナーゼ、セリン／スレオニ
ンキナーゼおよび成長因子レセプターチロシンキナーゼ
のようなガン遺伝子−コード化キナーゼを阻害しそして
それ故にこれらの化合物が腫瘍の成長および拡散を阻害
することおよびこれらの化合物を腫瘍の治療に使用し得
ることが期待される。

それ故に、更に１本発明の他の扱旨は特許請求の朝日の
請求項１に記載された式ｌの化合物の少なくとも１８！
の化合物またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の少
なくとも１穆の酸付加塩を含有する腫瘍抑制用の薬学的
組成物、および、抗腫瘍作用を有する薬学的組成物の製
造における請求項１記載の化合物の使用に関するもので
ある。

４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体は。

当業者に知られている一般的な既知の方法で、本発明に
よシ使用される。薬学的組成物においては、前述した活
性物質の有効量を、それ自体で、または好着しくに、錠
剤、被株錠剤、カプセル、坐剤、乳濁液、懸濁液または
溶液の形態で適当な薬学的補助剤と組み合わせて使用す
る。

活性化合物の含有量は、約９５俤まで、好ましく１ｉ１
０〜７５チの間忙ある。

当業者はその専門的知識のために、薬学的組成物の所望
の処方に対して何れの補助剤が適当であるかは理解して
いるであろう。錠剤に対する補助剤、溶剤、ゲル形成剤
、坐剤に対する募債および活性物質に対する他の賦形剤
のｔＩかに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、胞泡
剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用
することができる。

活性物ＪＸは、経口的、非経口的、静脈内的ま几は直腸
的に投与することができる。静脈内投与が好ましい、経
口的投与の形態に対しては、活性物質を、賦形剤、安定
剤または不活性稀釈剤のようなこの目的に適した添加剤
と一緒に他の成分と混合することができそして慣用の方
法を使用してそれを錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セルおよび水性、アルコール性または油性懸濁液１＋は
溶液のような適当な投与形態にすることができる。使用
することのできる不活性賦形剤の例は、アラビヤゴム、
マグネシア、ラクトース、ゲルコールまたは澱粉特にと
５もろこし澱粉である。この点に関して、処方は乾燥し
、た聯粒′！？念は湿潤顆粒として製造することができ
る。適当な油性の賦形剤または溶剤の例は、植物または
動物油例えばヒマワリ油または肝油である。

皮下または静脈内投与に対しては、もし適当である場合
は可溶化剤、乳化剤または他の補助剤のようなこの目的
に普通である物質を使用して、活性物質の溶液、懸濁液
または乳濁液を形成する。適当な溶剤の例は、水、生理
学的食塩液またはアルコール、例えばエタノール、ゾロ
Ｊノールまたはグリセロールそしてまた糖溶液例えばグ
ルコース溶液またはマンニトール溶液または上述した欅
々な溶剤の混合物である。

投与される４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン誘導体の
投与量は、広い範囲を包含する。１日に投与される投与
量は、望ましい作用に適するように選択される。好まし
くは、１人の思考当り１日について約２０〜１，０００
■が、好甘しくけ静脈内的に投与される。もし必要なら
ば、より高いまたは工り低い１日当りの投与量を投与す
ることができるけれども、短時間に２，０００Ｉｖの最
高量を超えるにすぎない。

前述した化合物の薬理学的性質は、本発明の化合物およ
びその塩を使用して実施される以下の薬理学的試験によ
って確認される。得られた結果は、第ｍ表に示す通りで
ある。

試験方法 チロシンキナーゼ阻害試験 試験操作 チロシンキナーゼ活性の場合においては、出発物置は、
ＲＰＭ１１６４０培地十ＦＣ８の１０％中で成長したラ
ット腫瘍細胞系Ｐ、Ｒ１０２２（ＡＴＣＣＣＣＬ４７）
である。この細胞系は、Ｒ８Ｖ　（ラウス肉肺ウィルス
）で形質転換されそしてチロシンキナーゼ活性を有する
ガン遺伝子産物ＰＴ）６０Ｖ−８ｒＣを含有する。

この細胞を、殆んど融合するまで成長させ、ＰＢＳ　（
燐酸塩−級衝生理学的食塩液）で洗浄し、培養びんから
かきあつめそして再び２度洗浄（０，８５ｔＩ）濃度の
ＮａＣ２溶液）し次に遠心分離（２００ｘｐ）する。

細胞を溶解するために、ｌＸ１０６細胞当り緩衝液〔グ
リセロール１０％、ｐｉ−１７，４のトリス−ＨＣｌ２
　５ｍＭ　％　ＫＣｌ　１　０ｍＭ、　　ＥＤＴＡｌ　
　ｍＭ、　　ＵＳＡ。

フィラデルフィアのローム・アンド・ハースにより製造
された表面活性剤トライトン［Ｆ］Ｘ−１００１％、Ｐ
ｌ、ＩｓＦ　（フェニルメチルスルホニルフルオライド
）２ｍＭ、アプロチニン／ｒｎｌの１００カリクレンー
不活性単位、ジチオトレイトール２ｍＭ、１１００μｔ
を加える。４℃で５分後に、溶解質を１［１０００Ｘり
で１０分遠心分離しそして上澄液をチロシンキナーゼ活
性に対する出発物質として使用する。

溶解質のチロシンキナーゼ活性は、基質としてボ！Ｊ　
（Ｇｌｕ、　Ｔｙｒ　）　４　：　１を使用して測定す
る。

阻害剤をＨＥＰＥＡ　（Ｎ　−２−ヒドロキシエチルー
ビヘラノンーＮ’−２−エタンスルホン酸）の１００ｍ
Ｍ中で細胞溶解質、基質（２■／１）およびｙｇ　２＋
（１０ｍＭ）と−緒に予備培養しそしてγ−５２Ｐ　Ａ
’ｒＰ（４０μＭ）を加えることによって、反応を開始
する。３０℃で１５分後に、基質を１０４濃度のＴＣＡ
　（）　Ｉ）クロロ酢酸）を使用して沈澱させ、Ｍｉｌ
ｌｉｔｉｔｅｒ　Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　Ｐｌａｔｅ　
（ＵＳＡ　、　Ｍａｓｓ、のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏ
ｒｐｏｒａｔｉｏｎ　）上で濾過し、洗浄し次に乾燥す
る。３２ｐの混入を液体シンチレーションカウンターに
より測定する。

結果 物質を４５μ秒値の最高濃度で試験しそして１：１０の
比に段階的にうすめる。ＩＣ５ｏは、初期酵素活性の５
０係が阻害される濃度を示す（第■表を参照されたい）
。

３’、　５”　ＱＡＭＰ−依存性プロチインキナーゼ阻
害に対する試験操作 ｃＡＭＰ−依存性プロチインキナーゼ（Ｓｉｇｍａ）の
接触量のサブユニット（５ｕｂ−ｕｎｉｔ　）をＳｉｇ
ｍａ　（ＵＳＡ。

ＭＯ、Ｓｔ、　ＬｏｕｉｓのＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｃｏ、　）により説明されて込るよ５に再構成す
る。酵素活性を、基質としてクンプチド（Ｓｉｇｍａ　
）　（Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−８ｅｒ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ　）を使用して、測定する。阻害剤を、ＰＩ
−１６，９のＭＯＰＡ　（４−モルホリノプロパンスル
ホン酸）５０ｍＭ中の酵素、基質（１９０μＭ）。

Ｍｇ２＋（５ｍＭ　）、　ＢＳＡ　０．２５岬／ｄおよ
びメルカプトエタノール５．７５　ｍＭと一緒に予備培
養する。反応は、γ３２Ｐ　ＡＴＰ　（４０μＭ）を加
えることによって開始する。３０℃で１５分後に、一部
の量をＰ８１イオン交換紙（２Ｘ２ｃＩｒＬ、英国のＷ
ｈａｔｍａｎＰａｐｅｒ　Ｌｔｄ、）に移し、紙を７５
　ｍＭ　Ｈ３ＰＯ４に浸漬し、洗浄し次に乾燥しそして
５２ｐの混入を液体シンチレーションカウンターによっ
て測定する。

結果 結果は、４５μｆ／ゴの阻害剤濃度における初期酵素活
性の阻害壬として示す（第■表を参照されたい）。

好　ｃ３　　好　鱈　嗣　鱈　−−艶　ｄ　く　鴎　ぺ
　；　り（イ）　　　　　　　　寸　　　　　寸　　　
　　　　　梢　　　　　　　　　　　　　　　　　　寸
△　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
△ヘ　　ヘ！　　　ロ　　ヘ　　Ｈｈ　　　寸　　寸　
　ロ　　ヘ　　ヘ　　寸　　ぐＳＲＣ肺瘍試験 ペリプラスト（Ｅｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ　ＡＧ　）　
　中の単細胞ａ濁液（細胞培養１１Ａ５４９または解離
ヒト腫瘍キセノゲラフッＬＸＦ５２９から）を、１５チ
のＦｅ２を補給したＲＰＭｌ　１６４０で、１０７細胞
１５０μｔの最終細胞濃度まで稀釈（１：２）する。こ
の懸濁液を、内部壁をトロンビン／　ＣａＣｔ２溶液（
４０ミリモルＣａＣｔ２　ｌ　Ｍｌ中トロンビン５００
単位）で湿潤した５０μｔのガラス毛管（直径１．５　
ｔｒｔｓ　）中に急速に吸い上げる。

細胞−フィブリン混合物の固化（室温で約５分）後、フ
ィブリンの固まりをガラス毛管から９気圧力によってペ
トリー皿に除去する。フィシリンの固まりを２闘の片（
１片当り２ｐ５Ｘ１０５止胞）Ｋ切断しそしてこれらの
片を、１５−のＦｅ２を補給したＲＰＭＩ　１６４０中
に、移植まで貯蔵する。

単一のフィブリン片を裸のマウスの腎線維膜下に移しそ
して次に移植した片の２つの垂直直径を接眼測微計によ
り測定する（０日）、腫瘍のサイズを次式により計算し
た。

Ｖ＝ａＸｂ ■＝勝瘍サイズ ａ＝もつとも大なる直径 ｂ　＝　ａ　Ｋ対して垂直の直径 物質を最高の許容投与量（ＭＴＤ）および予備試験に工
りＭＴＤ値の驕投与量で、２〜１５日毎日静脈内的また
は酢口的に与えた。１群当９５匹のマウスを使用した。

移植後２１日後に、動物を犠牲にし、腎臓を体外に出す
手術を行いそして腫瘍サイズを再び測定した。試駆薬剤
の有効性を、腫瘍成長阻害から計算した。

相対的な腫瘍サイズｖＲを、次式から計算した。

第 ■ 表 Ｖｔ＝　　実験の終り（２１日）における腫瘍サイズ ■０＝　　移植の日における肺癌／フィブリンサイズ 結局、次式によシ処理した群の中間の相対的腫瘍サイズ
（ＶＴ）は、比較対照の相当する中間の相対的腫瘍サイ
ズ（ｖｃ）に関係する。

Ｔ Ｔ／Ｃチ＝　−ｘ　ｉ　ＯＯ ｃ 抗腫瘍作用の統計学的有意性（Ｐｏ、０５）は、ウイル
コキソン試験を使用して計算される。

癌腫 １００ｐ、Ｏ・ （実施例 ？　）ＬＸＦ　５２９ ２ｉ、Ｖ、　　　　　２−１５　　　５９４ｉ、ｖ、　
　　　　２−１５　　　５１以下の実施例は、本発明の
範囲を限定することセし忙、本発明を説明するために示
すものである。

実施例　１ （＋／−）−シス−５，７−シメトキシー２−（２−チ
エニル）−８−（４−（３−アセトキシ−１−メチル）
ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン ２−チオフエンカルゲン酸（２，７５ｔ）を、０℃で、
乾燥ピリジｙ（３０ａ／）中の式ＩＶ　（Ｒ＝ＣＯＣＨ
ｓ）の（ｆｌ〜シス−３−アセトキシ−１−メチル−４
−（３−アセチル−４，６−シメトキシー２−ヒドロキ
シ）フェニルピペリジンＣ３，Ｏｆ＞の溶液に加えそし
て次にＰＯＣｌ２　（２，２ｍ１）を加える。反応混合
物を室温で２時間攪拌する。水（５０１１１Ｊ）を反応
混合物に徐々に加えそして反応溶液を炭酸ナトリウムの
添加によってアルカリ性（ｐＨ８）にする０反応混合物
を酢酸エチル（３ｘ４０罰）を使用して抽出する。合し
た有機抽出液を水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をシリカゲル
（ｃＨｃｔ５中ＭｅＯＨ４％　）上でりＯ？トゲラフイ
ー処理して仕）−シス−３−アセトキシ−１−メチル−
４−（３−アセチル−４，６−シメトキシー２−＜２−
ｆエニルオキシ）フェニル）ピペ！７ジン２．７２を得
る。融点１５６〜１５４℃。

この化合物を、乾燥ジオキサン（５Ｍ）にとり、水素化
ナトリウム（５当量）を加えそして混合物を４０℃で４
時間攪拌する６ＭｅＯＨ（１０ｍｌ　）を加えて過剰の
水素化ナトリウムを分解しそして乾燥ＨＣｔガスを溶液
の−が明らかに酸性になるまで導入する。反応混合物を
水冷炭酸ナトリウム溶液の添加に工って処理しそして得
られた固体生成物を濾過によって分離する。

更に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣ
ｌ５中のＭｅＯＨ２％、　ＮＨａＯＨＩ　Ｔｏ　）によ
って精製しそして（十）−シス−５，７−ジメトキシー
２−（２−チエニル”）−８−［４−（３−アセトキシ
−１−メチル）ピペリジニル）　−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−オンを得る。収量２．５０９０融点２０７〜
２０８℃。

実施例１と同様にして、次の化合物を製造した。

実施例　２ （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（フェニル
）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピペリ
ジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例　６ （−）−シス−５，７−シヒドロキシー２−フェニル−
８−（４−（３−ヒｒロキシー１−メチル）−ピペリノ
ニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例　４ （利−シスー５．７−シヒドロキシー２−フェニル−８
−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）−ピペリジニ
ル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例　５ （−）−シス−５，７−ジヒＰロキシー２−（２−ピリ
ジル）−８−Ｃ４−＜３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩 実施例　６ （ト）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２−ピリ
ジル）−８−（４−（！ｌ−ヒドロキシー１−メチル）
ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩
酸塩 実施例　７ （（転）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（６−ピ
リジル）−８−（４−１−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩 実施例　８ （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（４−ピリ
ジル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル）ピ
ペリジニル）−４８−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸
塩゛ 実施例　９ ←）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２−クロロ
フェニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１＝メチル
）ピペリジニル）−４Ｈ−ｉ−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例　１０ （＋）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２〜りｑ
ロフェニル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−１メチル
）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例　１１ （利−シスー５，７−シヒドロキシー２−（２−クロロ
フェニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチル
）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
塩酸塩 実施例　１２ （田−シスー５．７−ジヒｒロキシ〜２−（２，５−ジ
クロロフェニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン塩酸塩 実施例　１３ （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（２，４−
ジクロロフニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オン塩酸塩 実施例　１４ （旧−シスー５，７−シヒドロキシー２−（４−メチル
フェニル）−８−１：４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ペンツビラン−４−オ
ン塩酸塩 実施例　１５ （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（４−メチ
ルフェニル）−８−（４−（３−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン塩酸塩 実施例　１６ （＋：Ｊ−シスー５．７−ジヒｒロキ゛シー２−（４−
アミノフェニル）−９−（４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ペンソヒランー４
−オン塩酸塩 実施例　１７ （±）−シス−５，７−シヒドロキシー２−（？＋−ブ
ロモフェニル）−８−（４−（５−ヒドロキシ−１メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン塩酸塩 実施例　１８ （（転）−シス−５，７−ジヒＰロキシー２−（２−ナ
フチル）−８−Ｃ４−０−ヒｒロキシー１−メチル）ピ
ペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オン塩酸
塩 実施例　１９ （±）−シス−５，７−ノヒドロキシー２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−８−［４−（３−ヒドロキシ−１−
メチル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４
−オン 実施例　２０ （田−シスー５．７−ノヒドロキシー２−（２−ヒドロ
キシフェニル）−８−（４−ｉ−ヒドロキシ−１−メチ
ル）ピペリジニル）−４Ｈ−１−ベンゾビラン−４−オ
ン 実施例　２１ 注射に適した活性物質溶液は、以下に述べる構成成分を
含有しセしてそｔ自体既知の方法で、物質を相互に混合
しそして溶液を滅菌アンプルに充填することＫよって製
造することができる。

この注射用溶液は、１日当Ｆ）１〜２の注射単位（１注
射率位＝１アンプル）の投与量で腫瘍の治療に使用され
る。

構成成分（１アンプル当ジ） ビラン−４−オン 塩化ナトリウム メチルパラベン 滅　　菌　　水 ５０■ ５キ ５Ｗ＃Ｉ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ガン遺伝子−コード化キナーゼおよび（または）成
   長因子レセプターチロシンキナーゼを阻害するための式
   I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩の使
   用。 上記式において、 Ｒ＿１は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
   アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、置換されたＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキ
   ル、Ｎ、Ｓ、Ｏまたはそれらの何れかの組み合わせのよ
   うな１、２または３個の異種原子を有するＣ＿３〜Ｃ＿
   ９−複素環式環、またはさもなければ、Ｃ＿３〜Ｃ＿６
   −シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２
   〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキニル、
   多環式環を包含するアリール、または芳香族複素環式基
   、置換されたアリール、カルボキシルまたはアルデヒド
   または ＣＯＯ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル基、第１級アミノ、
   アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ジアルキルアミノ
   、アミド、アリールアミノまたはジアリールアミノ基ま
   たは−ＣＨ＿２Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、 Ｒ＿２は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
   アリール、ニトロ、アミノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キルアミノまたはハロゲン、またはヒドロキシル、アル
   コキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アル
   キル、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨまたは−ＣＨ＿２Ｏ−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＿３は水素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４−アルキル、置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキル、ニトロ、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
   ルアミノまたはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基
   、またはハロゲン、 Ｏ−アルキル−▲数式、化学式、表等があります▼−ア
   ルキル、−ＣＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ−、−ＣＨ＿２Ｏ−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、ＲはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、
   シクロアルキル、Ｏ−アルキル−▲数式、化学式、表等
   があります▼−アルキルまたはアリールである）であり
   、 Ｒ＿４は水素、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
   キシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、アリールオキシまたは
   アミノまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノまたはジ
   −Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基または▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中、ＲはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６−アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）
   であり、 Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロア
   ルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキル、アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルカノイル、▲数式、化学式、表等があります▼−アル
   キルまたはアロイル （アリール基は未置換であるかまたはモノ−またはポリ
   置換されたフェニルである）であり、 ｍは０〜３の整数であり、そして ｎは０〜２の整数である。 ２）式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキル
   、ナフチル、アリール、置換されたアリールまたはＣ＿
   ３〜Ｃ＿９−複素環式環であり、Ｒ＿２は水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿５−アルキルでありそしてＲ＿５はＣ＿１〜
   Ｃ＿３−アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキ
   ルまたはＣ＿３〜Ｃ＿５−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルである）の請求項１記載の化合物または
   その薬理学的に許容し得る酸付加塩の使用。 ３）Ｒ＿１がフェニル、チエニル、ピリジル、クロロフ
   ェニル、ジクロロフェニル、メチルフェニル、アミノフ
   ェニル、ブロモフェニル、ヒドロキシフェニルまたはナ
   フチルであり、Ｒ＿２が水素でありそしてＲ＿５がメチ
   ルである請求項２記載の式 I ａの化合物またはその薬
   理学的に許容し得る酸付加塩の使用。 ４）式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼　 I ｂ の化合物およびその薬理学的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、置換分の少なくとも１個 は以下に定義した通りでありそしてそれぞれの場合にお
   ける他の置換分は請求項１に定義した通りである。 Ｒ＿４は、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、
   Ｏまたはこれらの何れかの組み合わせのような１、２ま
   たは３個の異種原子を有するＣ＿３〜Ｃ＿９−複素環式
   環であるか、またはＣ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは多環式環、芳香族複素
   環式基、置換されたアリール、第１級アミノ、アルキル
   アミノ、アルアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリ
   ールアミノまたはジアリールアミノ基または−ＣＨ＿２
   Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、 Ｒ＿２はアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ＣＯＯ
   Ｈ、ＣＯＯ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−ＣＨＯ、−
   ＣＨ＿２ＯＨまたは−ＣＨ＿２Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキルであり、Ｒ＿３はカルボキシル、ハロゲン、−Ｃ
   ＨＯ、−ＣＨ＿２ＯＨ、−ＣＨ＿２Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   −アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼基
   （式中、ＲはＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、シクロア
   ルキルまたはアリールである）であり、Ｒ＿４は、▲数
   式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＨ、 Ｃ＿１〜＿６−アルキル、シクロアルキルまたはアリー
   ルである）であり、 Ｒ＿５はアロイル（アリール基はモノ置換されたまたは
   ポリ置換されたフェニルである）であり、 ｍは０〜３の整数でありそして ｎは０〜２の整数である。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿４はヒドロキシルまたはアセトキシであり
   そしてＲ＿３、Ｒ＿５、ｎおよびｍは前述した通りであ
   る）の化合物を反応させて式III ▲数式、化学式、表等があります▼III のジケトンを生成させそして得られた化合物を、鉱酸と
   の反応により環化して式 I ｂ（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３
   、Ｒ＿５、ｍおよびｎは前述した通りであり、Ｒ＿４は
   ヒドロキシル基またはアセトキシ基でありそしてＲ＿２
   は水素である）の化合物を得、そして、もし適当である
   場合は式 I ｂ（式中、Ｒ＿５はＣＨ＿３である）の化
   合物を、ヒドロキシル基を保護した後に、臭化シアンと
   反応させそして得られた化合物を酸性またはアルカリ性
   条件下において反応させて式 I ｂ（式中Ｒ＿５は水素
   である）の化合物を得、そしてもし適当である場合は、
   式 I ｂ（式中、Ｒ＿５は水素である）の化合物をハラ
   イド、酸クロライド、トシレートまたはエノンのような
   求電子試薬と反応させて式 I ｂ（式中、Ｒ＿５は置換
   されていないかまたは置換されたＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
   キル、アリール−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿３〜
   Ｃ＿６−シクロアルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−シクロ
   アルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである）の化合物
   を得、そしてもし適当である場合は式 I ｂ（式中、Ｒ
   ＿２は水素である）の化合物を第２級アミン塩酸塩およ
   びパラホルムアルデヒドと反応させて式 I ｂ（式中、
   Ｒ＿２はジアルキルアミノメチルである）の化合物を得
   、またはもし適当である場合は、式 I ｂ（式中Ｒ＿２
   は水素である）の化合物をニトロ化して式 I ｂ（式中
   、Ｒ＿２はＮＯ＿２である）の化合物を得、そしてもし
   適当である場合は、式 I ｂ（式中、Ｒ＿２はＮＯ＿２
   である）の化合物を水素添加して式 I ｂ（式中、Ｒ＿
   ２はアミノ基である）の化合物を得ることからなる請求
   項４記載の式 I ｂの化合物の製造方法。 ６）請求項１記載の式 I の少なくとも１種の化合物ま
   たはその薬理学的に許容し得る酸付加塩の少なくとも１
   種を含有する腫瘍抑制のための薬学的組成物。 ７）抗腫瘍作用を有する薬学的組成物を製造するための
   請求項１記載の化合物の使用。 ８）ガン遺伝子−コード化キナーゼおよび（または）成
   長因子レセプターチロシンキナーゼに対する阻害作用を
   有する薬学的組成物を製造するための請求項１記載の化
   合物の使用。