JPH02178295A - 炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチド - Google Patents
炭素環状ヌクレオシドおよびヌクレオチドInfo
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- JPH02178295A JPH02178295A JP1294089A JP29408989A JPH02178295A JP H02178295 A JPH02178295 A JP H02178295A JP 1294089 A JP1294089 A JP 1294089A JP 29408989 A JP29408989 A JP 29408989A JP H02178295 A JPH02178295 A JP H02178295A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
（産業上の利用分野）
本発明は天然メクレオシド（クラス５１４、サブクラス
２６２および２６９）のデオキシリボフラノースグリコ
シド置換基の代りにシクロペンタン環又はシクロペンテ
ン環をもつ炭素環状プリンおよびピリミジンヌクレオシ
ド類縁体に関する。本発明の化合物は更に炭素結合りん
含有置換基をもつことを特徴とする。（クラス５１４、
サブクラス（発明の開示） 本発明は下記式■および■二 ＲＩ Ｒ鵞 Ｉ ｎで
示される化合物に関する。上式中Ｒ１とＲ１は各々独立
にＢ又はＯＲ，およびその置換基から製造することので
きる置換基からえらばれたものをあられし、Ｒ１とＲ４
は各々独立ＶＣＨ，炭素原子１２個までをもつアルキル
、アルケニル、アリールおよびアラルキルかうえらばれ
たものをあらゎす。 Ｂはシクロペンタン又はシクロペンテン核に、その環窒
素原子を介して結合している天然ヌクレオシドに見出さ
れる種類のプリン又はピリミジン塩基、およびその環窒
素の１個が炭素で置きかえられているか、又はその環炭
素の１個以上が窒素、酸素又は硫黄で置きかえられてい
るプリン及びピリミジン塩基の曾成類縁体をいう。少な
くとも１個の環窒素原子がある。式■および■は立体化
学配置に関して非ｔ＋！ｆ異表示で示されているが、基
Ｂ及び４位のホスホニルメトキシ基に関してシス型の立
体配置のもののみを意図している。 本発明は式Ｉ及び■をもつ化合物の製造法およびこの方
法に便利なある種の中間体を包含している。 本発明は動物又は植物艮おけるビールス疾患および細菌
による病気の治療のための化合物の使用法およびこの目
的に便利な組成物を包含している。これらはまた他の微
生物によって生ずる感染症状および実験動物等の腫瘍に
対しても有効である。 （従来技術） チミジンの炭１ｇ環状類縁体は５ｈａａｌｙらＫよって
（１９７６）に記載されている。 この檜のＮｏ又はＮ１ シクロペンチル置換基をそれぞ
れもつプリンおよびピリミジン塩基を開示しているその
他の文献には下記のものがある： ５ｈａａｌｙらのＪ、ｌＩｍｔａｒｏ ａｙｅ、 （、
’ｈａｍ、 １８．３８３−３８９（１９８１）、 ５ｈａａｌｙらのノ、Ｍａｄ、Ｃ１ａｍ、２６．１５６
−１６１（１９８３）、 １’ａｎｉｙａｍａらのヨーロッパ特許公開明細書２３
６．９８５１９８７年９月１６日発行、 ｓｈ−αｌνらの米国特許第４．７３０，００１．１９
８８年３月８日発行、 ５ｈａａｌｙらの米国特許第４，３９６，６２３号、１
９８３年８月発行、 ５ｈａａｌｙらの米国特許第４，７１９，２１４．１９
８８年１月１２日発行、 上記文献は抗ウィルス活性が開示されている。 ネブラノシン類は、プリンヌクレオシドのリボース単位
が置換シクロペンテン環によって置きかえられている抗
腫瘍抗生物質である。これらの５ｓのものはアンブラリ
ラ１１０７９発酵液から単離されている。これらの構造
式は決定されておりまた合成されている。（＃ａｙａｓ
ル（ら：本発明Ｋｍ要なのに’１．ｉ’ｒｏｍ感らの／
、 Ａｓｓ、 Ｃｋａｍ、 Ｓｏｔ。 １１０．６２１−６２２（１９８８）に従つ
２６２および２６９）のデオキシリボフラノースグリコ
シド置換基の代りにシクロペンタン環又はシクロペンテ
ン環をもつ炭素環状プリンおよびピリミジンヌクレオシ
ド類縁体に関する。本発明の化合物は更に炭素結合りん
含有置換基をもつことを特徴とする。（クラス５１４、
サブクラス（発明の開示） 本発明は下記式■および■二 ＲＩ Ｒ鵞 Ｉ ｎで
示される化合物に関する。上式中Ｒ１とＲ１は各々独立
にＢ又はＯＲ，およびその置換基から製造することので
きる置換基からえらばれたものをあられし、Ｒ１とＲ４
は各々独立ＶＣＨ，炭素原子１２個までをもつアルキル
、アルケニル、アリールおよびアラルキルかうえらばれ
たものをあらゎす。 Ｂはシクロペンタン又はシクロペンテン核に、その環窒
素原子を介して結合している天然ヌクレオシドに見出さ
れる種類のプリン又はピリミジン塩基、およびその環窒
素の１個が炭素で置きかえられているか、又はその環炭
素の１個以上が窒素、酸素又は硫黄で置きかえられてい
るプリン及びピリミジン塩基の曾成類縁体をいう。少な
くとも１個の環窒素原子がある。式■および■は立体化
学配置に関して非ｔ＋！ｆ異表示で示されているが、基
Ｂ及び４位のホスホニルメトキシ基に関してシス型の立
体配置のもののみを意図している。 本発明は式Ｉ及び■をもつ化合物の製造法およびこの方
法に便利なある種の中間体を包含している。 本発明は動物又は植物艮おけるビールス疾患および細菌
による病気の治療のための化合物の使用法およびこの目
的に便利な組成物を包含している。これらはまた他の微
生物によって生ずる感染症状および実験動物等の腫瘍に
対しても有効である。 （従来技術） チミジンの炭１ｇ環状類縁体は５ｈａａｌｙらＫよって
（１９７６）に記載されている。 この檜のＮｏ又はＮ１ シクロペンチル置換基をそれぞ
れもつプリンおよびピリミジン塩基を開示しているその
他の文献には下記のものがある： ５ｈａａｌｙらのＪ、ｌＩｍｔａｒｏ ａｙｅ、 （、
’ｈａｍ、 １８．３８３−３８９（１９８１）、 ５ｈａａｌｙらのノ、Ｍａｄ、Ｃ１ａｍ、２６．１５６
−１６１（１９８３）、 １’ａｎｉｙａｍａらのヨーロッパ特許公開明細書２３
６．９８５１９８７年９月１６日発行、 ｓｈ−αｌνらの米国特許第４．７３０，００１．１９
８８年３月８日発行、 ５ｈａａｌｙらの米国特許第４，３９６，６２３号、１
９８３年８月発行、 ５ｈａａｌｙらの米国特許第４，７１９，２１４．１９
８８年１月１２日発行、 上記文献は抗ウィルス活性が開示されている。 ネブラノシン類は、プリンヌクレオシドのリボース単位
が置換シクロペンテン環によって置きかえられている抗
腫瘍抗生物質である。これらの５ｓのものはアンブラリ
ラ１１０７９発酵液から単離されている。これらの構造
式は決定されておりまた合成されている。（＃ａｙａｓ
ル（ら：本発明Ｋｍ要なのに’１．ｉ’ｒｏｍ感らの／
、 Ａｓｓ、 Ｃｋａｍ、 Ｓｏｔ。 １１０．６２１−６２２（１９８８）に従つ
【の次の方
法による抗生物質アリステロマイシン（ａデｉａｔｍｒ
ｏｔｆＬｙｃｔ＊）脅威法であるニ アリステロマイシンは植物病因性バクテリアおよび真菌
に対する成長阻止活性をもつ発酵生産物である（Ｒ１＆
ａａｋαそれはイン ビトロでネズミ白血病 Ｌ１２１
０に対し細胞毒活性を有する。そして抗ビールス活性（
ｌｌａｒｄｍｗｉｊｉをもつ。 ヘルペス シンプレックス ウィルス２． ＧＩＩＪＣ
対して強い抗ビールス活性をもつ一連の３−へテロシク
ロ−５−ヒドロキシメチルシクロペンタノールがＶｍｒ
ｈａｙｄａｎ らの米国特許第４，６０５．６５９号（
１９８６年８月１２日発行）に開示されている。 抗ウイルスヌクレオシド化合物の他の種としては次式：
本発明は更に詳細に記述すると、式■と■をもつ化合物
、それらの合成法、それらの化合物を宿主生物体に投与
し動物あるいは植物におけるウィルス又は細菌に由来す
る感染症の治療法およびこの治療に有用な組成物に関す
る。 Ｒｍａａａｒａｈ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ５ｅｒｉｅｓ
４１４．１９８４年 ２７７−２７８ページおよび
英国特許第２，１３４，９０７号、１９８４年８月２２
日発行）のかたちのホスホノメトキシアデニン誘導体類
があげられる。 Ｉ ｎ式Ｉと■の
Ｈ，Ｒ’％Ｒ１、ＲａおよびＲ４は次のとおりである。 ７（ＩとＲ２は各々独立に水素、水酸基、塩素、−＊′
ＪＡ、アミノ、又は炭素原子１乃至５個をもつアシルオ
キシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよ
びジアルキルアミンからえもばれた有機置換基である。 後者は炭素原子１乃至１２個をもつ。ＨｓとＲ４は各々
独立に水素又は炭凧１乃至１２個をもつアルキル、アル
ケニル、アリールおよびアラルキルかうえらばれた有機
置換基である。Ｂは少な（とも１個の窒素へテロ原子及
び、窒素、Ｍ！素および硫黄からえらばれた３個までの
更なるペテロ原子をもつ複素環式基であり、その複素環
式基はその窒素へテロ原子を介して結合し、セしてＲ３
とＲ４の少な（とも１が水素である場合式！および■を
もつ化合物は金属およびアミン塩であってよい。 上にのべた塩は本発明の１部と考えられる。製薬上使用
できるこれらの塩は前記化合物を医療目的で投与するに
有用であるので特に大切である。製薬上許容できないあ
る種の塩は、分離およびＭ１３目的での製造プロセスに
おいて有用であり、ある場合には式■および■をもつ化
仕物の立体異性体を分別するのに有用である。後者のこ
とは光学活性アミンから製造されたアミン塩の場合特に
いえろことである。 製薬上使用できる金屑およびアミ／塩は通常条件で安定
である地のことであり、この場合、陽イオンはその塩の
毒性又は生物的活性には目豆っては寄与していない。適
当な金楓塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム
、バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩がある。ナトリ
ウム及びカリウム塩が好ましい。好適なアミン塩にはデ
定な塩を形成するに十分な塩基度をもつアミンから製造
されたものであり、好ましくは低青性および医療用に許
容しうろことから医化学において繁用されるアミン類が
あげられる。これらにはトリエチルアミンの様なトリプ
ルキルアミンがあげもねへその他のものとしてはプロ力
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−ベーターフェ
ネチルアミン、エフエナミンおよびＮ、Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−
エチルピペリジン、ベンジルアミンおよびジシクロヘキ
シルアミンがあげられる。 式■およびＩＩ（式中Ｒ１又はＲｔはアミノ、アルキル
アミノ又はジアルキルアミノ基の様な塩基性官能基であ
るが又はこの様な基はＢ、 Ｒ１又はＲ２上の置換基と
して存在する）をもつ化合物は酸付加塩を形成する。こ
れらの塩も本発明に包宮されることが意図されている。 前同様、製薬上許容しうる酸付加塩が好ましい。その塩
は、その陰イオンが塩の毒性に自重っては冨与していな
い酸付加塩であり、その塩は通常の製薬用賦形剤と適合
し、そして動物への経口又は非経口投与に又は植物への
適用に適合しているものである。この様な塩を製造する
ために用℃・られる過当な酸には、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、種々の有機カルボン酸並びにスルホン酸
、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸
、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のよ
うな種々の有機カルボンＨＭびにスルホン酸があげられ
る。 本ざ嶽Ｊ化合物は抗ウィルス剤、抗菌剤および抗腫瘍剤
として有用である。これら抗ウィルス活性は、その目的
に使われうる種々の実験方法のいづれＫよっても測定さ
れ示される。同様に植物病原体、およびバクテリアその
他の微生物によっておこされる菌感染症に対する有用性
は当業者によ（知られた方法により示される。その抗腫
瘍活性は央験肺瘍を持つ動物において確立された方法又
はイン ビトロで釧々の動物及びヒトのＩＩ！ｉｉ瘍を
用いて示しうる。本発明物２１が活性であるウィルスお
よび微生物の特定のスペクトルは化合物間で異なってい
る。ネズミ白血病ウィルスは、レトロウィルスの一例で
あり、そのウィルスは本発明化合物に感受性である。エ
イズ（ＡＩＤＳ）を含む多くの疾患はレトロウィルスに
よっておこされている。その試験法が下記に示されて表
■にそれら化合物の結果が示されている〇ネズミ白血病
ウィルス（ＭｕＬＶ）株に対する抗ウィルス活性につい
て、ｔｌＶ−ＸＣプラークアッセイ法（／＜ｏｕ、。 ａＬ ａｌ：”Ｖｉｒａｌｏｇｙ’ ４２：１１３６．
１９７０）を用いて化合物を検べた。 ｌＳｉ ｕ Ｌ Ｊ’株を野生マウス、前脳（ＳＣ−１
）中で生育させ、ＵメーｘＣプラークアンセイ法を用い
ての抗ウイルス性試験に使用した。簡単に述べれば、５
ｃ−ＩＢ胞を４−ウェル組織培養プレート中でモルイヤ
ーとして生育させ、次に２０ ｍｅ ｆ ／ｍＡ −Ｄ
Ｅ ＡＥ ／デキストランを含む５％ＥＭＥＭ（７−
ｋＯ）最少必須培地）０．５ｍｔ中（１）Ｍ ｕ Ｌ
Ｖ Ｏ）約５０−１００プラーク形成単位を接種する。 １時間の吸着後、接種物を除去し、％薬剤の３倍稀釈物
を含有する５％ＥＭＥＭ５Ｍを加えた。５日後、培養液
を紫外ランプでもってｔ／Ｖ照射し、ラットｘＣザルコ
ーマ細胞をその培養物に加えた。ＵＶ照射３又は４日し
て、細胞培養物をギームザ染色液（Ｇ＜−濯ａａ ５ｔ
ａｉｎ）で染色し、プラークを数えた。抗ウィルス活性
は薬剤処理されそしてウィルス感染させられた培養物中
りｕｘ−ｘｃプラーク数の平均値を、非処理でウィルス
感染させられた対照１ｍ物中のＵＶ−ｘＣプラーク数の
平均値と比較してその減少量であられし、’ Ｄｓｏ
（ｔｎａｆ ／ｒｔｔｌ ）として示した。ｌｌ，は５
０％だけ形成プラーク数を減少させる試験物質の培地中
の濃度である。 これは普通複数個の種々の濃度での試験をして作成した
炭度応答曲線から内挿法により決められる。 ３、Ａ；！、Ｔは市販抗ウィルス剤、一般名ジブトジン
、（ｚｉｄｏｖｓｄｉｎａ ） ３−アジド−３′−デオキシチミジン。 １、式Ｉと■のＢは９−アデニニル；式■のＲＩとＲ２
はそれぞれＢである。 ２、化合物の製造法は次の番号の実施例に示されている
：４０４４５ ’５ｍ！施例■ ４０８０３ ＃ ＥＥ ４０８１５ ＃ ＦＦ４０８４３
ｔｔ ＧＧ抗ウィルス用途に適する
本発明化合物な宮む動物およびヒト両用医薬組成物は当
業者によく知られた方法で製造されそして当業者によ（
知られた賦形剤を入れられる。一般Ｋｉｄめられたこの
製法と成分の概要はＥ、Ｗ、Ｍαｒｔｉｎ（Ｍａｒｋ
Ｐｓｂｌ、Ｃｏ、、１５ ｔｈ Ｅｄ、１９７５）に記
載されている。 本発明の化合物は非経口的、（例えば静脈内、皮下、腹
腔内又は筋肉的注射）経口、局所内、鼻内、又は直腸内
投与ができる。 組成物は式Ｉ又は■をもつ化合物の体重４当り約０，１
乃至３００■、好ましくは１．０乃至３０ｍ９の用量で
経口または非経口投与される。人には１０乃至５００■
の単位投与量を１日１乃至５回投与するのが適当であろ
う。 非経口投与又は眼の感染症に対する様な液滴投与のため
には、化合物は約０．１乃至１０％、好ましくは約０．
１乃至７％濃度の水浴液で存在することができる。その
溶液は酸化防止剤、緩衝剤その他の適当な添加物を含ん
でいてもよい。 別の眼又は例えば、口や皮膚の様な他の外部組織の感染
症のためには、組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤
、エヤロゾル剤又は粉末剤として局所的に患者の身体の
感染部位に適用され、軟骨剤又はクリーム剤が好ましい
。化合物は例えば水溶性軟膏ベースを使い軟膏剤に、あ
るいは水中油クリームベースを使ってクリーム剤に約０
．０１乃至１０％の濃度ですることができる。 本発明の化合物又はそれを含む組成物は人以外の補乳動
物、鳥、例えば鶏と七面鳥および冷血動物、例えば魚の
治療にも有用である。 プール、水族館又は水槽の様な区切られた場所内の魚は
、化合物を直接プール、水族館又は水槽の水に投入し又
は化合物を餌中に冷加してヘルペス様ウィルス、例工ば
チャンイル キャットフィッシュ ウィルス（ａｈａｎ
ｓａｌ ｃａｔ −ｆｉｓｈ ｖｉｒ％ｓ ） 〔（
、’ＣＶ ）、ヘルブスウイルスサロモネス（ｈａｒｐ
ａａ−ｖｉｒｓａ ａａｔｏｔｎｏｎｍａ）、ネル力
ウイルス（Ｎａｒｋａ ｖｉｒｓａ） 等の様なウィ
ルス感染症の治療もされることができる。 本発明化合物および組成物を投与する場合の実際方法は
、治療される個々の患者の必要性、治療方法およびもち
ろん担当医師の判断による。 製造法 式■におけるＲ３とＲ４が前に定義された水素以外のも
のである式Ｉをもつホスホン酸エステルは便利な最終製
品であり、また有機ホスホン酸エステル置換基は本発明
の他の化合物製造のカギとなる中間体である。シクロペ
ンテン環をこれらの化合物の中Ｉシ・核と考えて、化合
物は２方法のいづれかによって製造される。好ましい方
法によりプリン又はピリミジン塩基置換基Ｂが先づ導入
され式ＩＶをもつシス−４−ヒドロキシシクロベント−
２−エン−１−イル９４体となる。式■（下記）をもつ
シクロベンテノールは次いでＬが脱離基である式■をも
つホスホニルメチル化剤と処理されエステル化される。 好ましいホスホニルメチル化剤はジエチルホスホニルメ
チルトリフルオロメタンスルホネート（クルーゲ、Ｏｒ
ｇａｎｉｃ ５ｙｔｓｔｈａａｉｓ ６４．８０（１９
８５））である。ピリミジン塩基について操作するとき
は、３−位置の環窒素原子又は４−アミノ置換基があれ
ばそれの保護基を使うことが時には望ましい。与えられ
た場合にこの方法が必要であるかないかは当該化学者は
小規模な実験反応を行なうことによつ【容易に決定でき
るであろう。 Ｖ ■ またホスホニルメチルエーテル基を先づ導入して式■：
■ （式中りはトランス形態における脱離基である。）をも
つ１．４−ジー置換シクロベント−２−エンとすること
ができる。杏び脱離基りは式■についてと同様の性質を
もち、水素、アルキルスルホネート又はアリールスルフ
ィネートを含んでもよい。 パラジウム（のの制御のもとアデニンと３．４−エポキ
シシクロベント−２−エンとの反応を含む上記Ｔｒｏａ
ｔ らの／、 Ｍａｄ、 Ｃｈａｍ、 Ｓａｃ （１９
８８）、１１０ ６２１−６２２ページの方法は、上に
記載した好ましい方法における式■中間体製造に適して
いることが示されている。反応は高収率で進行し立体選
択的に望む１β、４βシクロペント−２−エンヌクレオ
シド類縁体を生成する。別法に要する式ＶＩをもつ中間
体は、３，４−エポキシシクロペン，２−エンから製造
でき、それはトリエチルアミンの存在下チオフェノール
との反応（１）、Ａ、ニゲアンスらニドランス−１−ヒ
ドロキシ−２−フェニル−チオシクロベント−３−エン
な生成する。これは上記したとおりジェトキシホスホニ
ルメチルトリフルオロメタンスルホネートでエーテル化
できる。フェニルサルファイドのスル７オキシドへの酸
化および再配列と加水分解は式Ｖ■ヲモつモノエーテル
化されたトランス−シクロペント−２−エン−１，４−
ジオールを生ずる。 式■をもつ脱離基りは式■をもつ化合物とフェニルスル
フィニルクロライド（又は他のアリールスルフィニルク
ロライド）又はアルキルスルフィニルクロライドの反応
によってえられたアルキル−又はアリール−スルフィネ
ートである。かく生成されたアルキルスルフィネート又
はアリールスルフィネートは適当な置換反応によって式
■をもつ化合物に転化される。Ｌが塩素である式■をも
つこれらの化合物は美化ナトリウム又はよう化ナトリウ
ム存在においてえらんだ複素環Ｂのナトリウム塩形と加
熱して望む式ｌをもリンス−１，４−置換生成物をえる
ことができる。 史に別法により式■をもつモノエーテル化されたトラン
ス−ジアールは複素環塩基Ｂが求核試薬として作用する
Ｍｉｔａｓｎａｂｓ反応（０，Ｍｉｔａａｘｏｂｓ ５
ｙｓｔ八−１１１９８１，１）によって式Ｉをもつ化合
物に直接転化される。 次に式Ｉをもつ化合物は有機化学においてよ（行なわれ
る方法により式■をもつ化合物に変えられる。例えば、
式！をもつ化合物を接触水Ｘ添加するとＲ１とＲ１が水
素原子である様な式■をもつ化合物を生ずる。他の使用
される方法は、ヒドロキシル化反応である。オスミウム
テトラオキサイドとＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキ
サイド使用のＯＢであるデヒドロキシ化合物を生成する
。水素化ホウ素反応はモノヒドロキシ化合物混合物（Ｒ
１とＲ１の１方がＯＢで他方がＢ）を生成し、それは分
離できる。えられたヒドロキシ化合物は次にこの技術分
野において使われる方法によってアシルオキシ、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロゲン、アミン、アルキルアミ
ノおよびジアルキルアミノ基の様なヒドロキシル基の種
々の銹導体に転化できる。 式■および式■をもつジエステルはＲｓとＲ４の１方が
水素原子で他方が前の様な有機ホスホン酸エステル置換
基である様な対応するモノエステルに加水分解できる。 加水分解は水酸化ナトリウム水溶液により室温で行なわ
れモノエステルを生ずる。式１又は■をもつ二塩基酸は
、対応するモノ又はジ−エステルをトリメチルシリル臭
化物で開裂反応させることにより生成される。この反応
は溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
を用い水なしで行なわれる。室温及び反応混合物の大気
からの保護が好ましい条件である。 以下具体的にその実施の態様を説明する。 次なる略号を使用した。 ＴＨＦ テトラヒドロフジン ＳＥＭ−Ｃ１２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロライド ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフイーｐｔ １１０Ａｃ 倶ＣＰＢＡ ＭＦ ＰＡ ｔＯＡｃ 室温 酢酸 ｍ−クロロ過安息香酸 ジメチルホルムアミド イソプロピルアルコール エチルアセテート ＤＭＦ５ｔｎｌとＴｌｌＦ２ｍ１中にアデニン３ ｔ
９ｑ（２，３６ミリモル）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム＜０） １３７ＩＩｋｇ（
０，１１８ミリモル〕の混合物を２２℃Ｅ４１アルゴン
雰囲気下で攪拌しながらＤＭＦｌ、５ｒｔｌ：中に３．
４−エポキシシクロペンテン１９４■（２，３６ミリモ
ル）の浴液を２分間にわたり滴加した。少し発熱したが
混合物を常温で１時間攪拌後８０−９０℃の油浴中で２
時間攪拌した。混合物を次に温水中に注入し濾過した。 更に０．４５μｍナイロンメンフレンフィルターで濾過
しＦ液をＰａｒｔｉａｉｌ Ｐｒｏｐ ４０ＴＭ Ｕ
ＤＳ−３を詰めたＭｉｃｈ−ｇｌ−Ｍｉｌｌｅｒ （
３ｉｏｘ２ｓｆｆｉｌ）カラムにとおした。カラムを４
−１０％（、’Ｅ、（、’Ｎを宮むｐＨ５０，０２５Ｊ
ｆリン酸アンモニウム液で溶離した。溶離液を屈折率検
出器でモニターし適当分画を併せた。併せた溶離液ｐＥ
を稀Ｎａ ＯＨで７０６に調節した。えられた液を濃縮
し残渣をＥ、０２０ａにとかした。液をＭｉｃｈａｌ−
ｋｌｉｌｌｍｒ カラムにかけＥ、０−２００ＲＥで
溶離して無機塩を除去した。Ｅ、０−１０％ＣＨ，ＣＮ
で溶離した後ＣＤ、Ｃ’Ｎを除去し、得られた水溶液を
凍結乾燥して標題化合物の無色粉末１７０〜（３３％）
をえた。Ｃ３゜Ｂ、、ＮＳＯ・０．２５Ｈ，Ｕの元素分
析ｆｍ： （ｄ＄［）（１’ ：５４．１７ 、Ｂ：
５．０２ 、Ｎ： ３１．５９ 。 １１．０ ： ２．０３゜（実測値）Ｃ：５４．１２．
Ｈ：５．２７゜Ｎ ： ３１．０７ 、 ＩＩ、０：
１．７７゜’ＨＮＭＲ（３６０ＲＥ ｚ 、 Ｄ、０
）δ８．００ （ｓ 、 １＃ ）、６．２５（ｗ。 ＩＢ）、５．３６（惧、ＩＭ）、４．８共鳴）、３．０
１（鶴、ＩＢ）、１．７８．０３（ｓ、ＩＨ）、 ＩＨ）、６．０６（ｍ。 ５（ｔｐ＊、ＩＨＥＤｏ １（溝、ＩＨ）。 ＤＭＦ５ゴとＴＩＩＦ’１ＩＬｌ！の混合液中のチミン
４６２ダ（３，６６ミリモル）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０） ２１２ｍ９（０，
１８３ミリモル）との脱Ｗ１．素した攪拌混合物にアル
ゴン気流中２２℃でＤＭＦｌｒｔｔｌ中の３ｊ４−ｘポ
キシシクロペンテｙ３６１１Ｍ９（４，３９ミリモル）
溶液を手早く入れた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌
後冷却濾過した。Ｐ液を水でうすめた後約２０ゴにａ縮
した。濁った液を濾過（０，４５μｓＪ［）Ｌ前実施例
記載のとおりＭｉｅｈａｌ −ＭｉＬｌａｒ ＣＩ
Ｂカラムにとおしクロマトグラフと脱塩して標題化合物
水溶液をえた０液を回転式エバポレーターで約５ｒｎｌ
に濃縮すると無色結晶の分析用試料１２１１Ｒ９（１６
％）をえた。融点１９７−１９８℃。 元素分析値：Ｃ８゜Ｒ□Ｎｚ０ｓ（計算値）Ｃ：５７．
６９．Ｈ：５．８］ 、＃：１３．４５；（実測値）Ｃ
：５７．３９．Ｈ：５．９０．＃：１３．３８゜’ＨＮ
ＭＲ（３６０ＲＥ ｍ 、 Ｄｏｏ ）６７．３８Ｃｓ
、ＩＥ）、６．２０（溝、ＩＢ）、５．８８（風。 １ｇ）、５．４１ （偽、１ｇ）、４．８３（溝、ＩＢ
）、２，９４（ｔｙ＊ 、 ＩＢ）、Ｌ８４（ａ、３Ｍ
）、１．４５ （情、ＩＢ）。 吐） −１−（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−
エン−１−β−イル）チミンは上記実施例のパラジウム
ＣＯ）触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムＣＯ）触媒をＰｄ （Ｐ （ｉ −ＱＣ’
＠Ｂｑ）ｓ ′３４で置換した場合も同様の収率で分離
できｔも ＤｋＩＦ６０ＩＬｔ中のチミン４．４ノ（３４，６ミリ
モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）２．０ノ（１，７３ミリモル）の脱酸素した
撹拌混合物に９０℃油浴甲でｌ）ＭＦｑｍｌ中の３，４
−エポキシシクロペンテン４．６１Ｐ（５６，１ミ！ｊ
モル）浴液を４０分にわたり筒用した。９０℃で３．２
５時間撹拌し前記のとおりＡｉｉｃｈｅｌ−Ｍｉｌｌ−
デカラム（４０Ｘ３５０＋ｗ）でクロマトクラフィー精
製して標識化合物（±，１−（４−β−ヒドロキシ−２
シクロペンテン−１−β−イル）チミンを分離収率３６
チでえた。 Ｔ１１Ｆ２ｍｔとＤｋＩＦ５ｍｔ中のシトシン３０７１
１Ｊ９（２，フロミリモル）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィ／）パラジウム（０）１６０■（０，１
３８ミリモル）の脱酸素された撹拌混合物に２２℃にお
いてＤ Ｍ ｐ ｌ Ｈ１中の３．４−エポキシシクロ
ペンテン２７２ｍ９（３，３１ミｌＪ％ル）溶液を手早
く加えたところ直ちに少し発熱した。反応混合物を常温
で７２時間撹拌し混合物を濾過しＦ液を水でう丁めた。 濁った液を０．４５１ｍナイロンメンブレンで濾過しＦ
液をＭｉｃｈｍｌ−ＡノｊＪ（ｍｙ（３１０Ｘ２５１１
）ＣＨカラムにとおした。カラムを５％Ｃ１ｉ、ＣＭを
含む０．０２５＆ ｐＨ４，８リン酸アンモニウム緩
衝液で溶離し、その進行を示差屈折計てモニターした。 適当なところの一緒にされた溶ｍｙを稀ＮＨ，ＯＢ液で
ｐＨ７，２とした。溶離液を回転式エバポレーターで約
４ｍｔに譲縮し液をＭｉｃｈｇｌ−Ａノｔｌｌａｒ Ｃ
ｒａカラムに入れ、水で溶離して無機物質を除き次に水
−１〇−Ｃ１ｌ、ＣＮｇで溶離し凍結乾燥して無色固体
標題化合物５４ダ（１０，１チ）をえｔも 分析二ＣｏｌｌｌｓＮｓｃｌ （’ｔＦ’ｌＬ値） Ｃ
：５５．９８ 、ｕ’ ５．７４ 。 Ａ’：２１．７５；（実測値）Ｃ：５５．２５．ｕ：５
．８７．＃：２１．４８゜ ’ＩＩ ＮＭＲ（３６０１ｄ１１ｇ、Ｄ２０）δ ７．
５３（ｄ、１／／）、６．２０（ｍ、１＃）、６．００
（ｄ、ｌｊ！／）、５．９０（ｍ、１＃）、５．４１（
ｓ、１７／）、４．７９ （ｍ、１＆ 、ＥＤＯ共振の
もと）、２．９６（慣、ＩＨ）、１．４１（惧、ＩＨ）
。 改良方法では（±，１−（４−β−ヒドロキシシクロベ
ント−２−エン−１−β−イル）シトシンはＤＭＦ１５
ｔｎｔ中のシトシン７５４ｒｎ９（６，７８ミリモル〕
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）バラジウＡ
（０）４１３Ｉｎ！？（０，３５７ミリモル）およびト
リフェニルホスフィン１８７■（０，７１４ミリモル）
の脱ｔＲ木された撹拌混合物に２２℃においてＬ）ＭＦ
ｌ、５Ｒｔ中の３，４−エポキシシクロペンテン７９０
〜（９，６２ミリモル）の溶液を１．２５時間にわたり
筒用した、次に２２℃で０．６６時間、５０℃で０．６
時間また８０℃で０．２５時間撹拌し、次いで標辿化合
物を上記のと８つ分離して凍結乾燥し、（±，１−（４
−β−ヒドロキシシクロペンテン−２−エン−１−β−
イル）シトタン（収率５４％）をえた。 方法１゜ ＤＭＦＯ０５μ中の（±，１−（４−β−ヒドロキシシ
クロベント−２−エン−１−β−イル）チミン７５η（
０，３（ｉミリモル）の混合物に２２０℃で撹拌しなが
ら５０％ＮａＨの砿油分散液１８■（０，３７８ミ１７
モル）を加えた。激しい水素発生後混合物を６０℃で５
分間撹拌し塩生成を完了させた。混合物をノＰＡ／ＣＯ
２浴中−４０乃至−３０℃に冷し、ＤＭＦｏ、５Ｒｔ中
の２−（トリメチルシリル）エト’ｅ’／メｆｋりＯラ
イ）’（Ｓ ＥＭ−Ｃ’１ｔ）６１１ｎｑ（ｏ３６ミリ
モル）溶液を８分間にわたり尚加した。冷却しながら０
．２５時間と２２℃で０．６６時間撹拌をつつけた後濃
縮しその残渣をＥｔＯＡｃ とＨ，Ｏに配分した。Ｅｇ
ＯＡ、層を水と塩水で洗いＮ−５０，上で乾燥し濃縮し
た。残渣を５ｉ０２１ＯＰ上でクロマトグラフ精製しＣ
Ｒ２Ｃ１，−アセトン（２０：３）を用いて標題化合物
６４Ｍ５？（５３％）の粘性油をえた。 ｔｔ ｐ ｔ ｃにより純度９３．４％と推定された。 ＩＩＰＬＣ：保持時間、５．８８分（ＷａｔａｒＳ Ｃ
Ｉｍ ラジアル″ツクカートリッジ）４５％ポンプＡ
（９０％水−１０％ＣＢ、ＣＮ ）および５５％ポンプ
Ｂ（２（１％水−８０％Ｃ１ｉ、ＣＮ ）の流速’１ｍ
ｔ／分。２５４γ鴎における測定。 ’ＩＩ ＮＭＲＣ２００１ｄＭｔ、 Ｃ，ＬＪＣ６ｓ
） δ ７．１６（ｇ、１ ｕ）、６．２０（ｙｙＬ、
１＃）、５．３２（ｍ、１１！７）、５．５２（ｍ。 １１１）、５．４１ （Ｓ、２１１）、４．８６ （ｓ
、 ＩＲ）、３．６９、、．２ｔｉ）、２．９０ （ｖ
＋ｓ、 １７７ ）、２．７０（ｂｓ、ＩＭ）、１．９
２（８，３＆）、１．６１ （ｍ、 ｌＨ）、０．９８
（風。 ２Ｈ）、０．０２（８，９Ｈ）。 方法２ Ｃ’Ｂ、ＯＢ ７５ｍｔ中の（±，１−（４−β−アセ
トキシンクロベント−２−エン−１−β−イル，＃’−
（２−（）リメチルシリル）エトキシメチル）チミン（
２，２６ｙ。 ５．９４ミ！７モル〕の溶液を１０℃においてＮＨｌで
飽和させた。液′Ｊ：！：２０時間室温に放置した後濃
縮し残渣をＥｔ、０と水で分配した。エーテル層を水促
し塩浴液で抗った後Ｎａ／１５０．上で乾かした。エー
テルを除いて方法」で製造したと同じ標題化合物２．Ｏ
Ｆ （９９，５％）をえた。 およヒ（±，１−（４−β−ヒドロキシシクロペＤＭＦ
ｌ ７ｄ中（±，１−（４−β−ヒドロキシシクロベン
ト−２−エン−１−β−イル）チミン２．５１ ｊ’（
１２，１ミリモル）の撹拌混合物の冷却（氷／水浴）物
にアルゴン気流下５０％ＮａＨａ油分散液０．６０８Ｆ
（１２，７ミリモル）を加えた。激しい水素発生の静ま
った後冷却浴をとり去り常温で１５分間撹拌し欠いで水
蒸気浴上５０℃で１５分間撹拌し更にノＰＡ／ＣＯ，浴
中−４０℃に保ち撹拌をつづげた。ＤＭＦ１７１１を中
の５ ＥＭ−Ｃ１２，０１ｊ’（１２，１ミリモル）の
液を５分にわたり筒用し一４０℃で１５分間撹拌した後
常温で３０分つつけた。混合物を濃縮し残渣をＥｔｏＡ
ｅと水に配合した。エーテル層を水と塩溶液で洗いＮａ
、ＳＯ４上で乾かし濃縮した。残液を５ｔＯｔ１５０Ｐ
上フラッシュクロマトグラフィー精製し、ｃＢ、ｃｔ
−アセトン（１００：１５）で苗離し、粘性油（±３−
１− （４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−
１−β−イル，Ｎ３−（２−（トリメチルクリルフェト
キシメチル）チミン７９０■（収率４９％）と（±，１
−（４−β−アセトキシシクロベント−２−エン−１−
β−イル） −Ｎ３− ［２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル］チミン３．１り（６８％）なえた。後者
なヘキサンから再晶出させて無色結晶の分析用試料をえ
た。融点６５−６６℃。 元素分析 Ｃ、ａｌｌ、、＃！Ｑ、 Ｓ ｉ （計算値
）（１’：５６．８２、Ｕニア、４２、Ｎ ： ７．３
７ ； （実＋１１１値）Ｃ’：５６．５９、＃ニア、
４２、＃ニア、２９゜ ’ＩＩ ＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣｌ５）δ ７
．００（＃、１ｕ）、６．２３（ｍ、１＃）、５．９３
（ｓａ、１ｕ）、５．７０（ｍ。 ２ｕ）、５．３８（ｇ、２／／）、３．７０（ｍ、２／
／）、３．００（ｍ、１／／）、２．０９（８，３Ｚ／
）、１．９４（ｓ、３ｕ）。 １．６５（ｗ、１＃）、０．９９ （ｍ、 ２１１ ）
、０．０１（，９゜９〃）。 方法１ １）ｈＩＦＯ５ｕｒｔ中の（±，１−（４−β−ヒドロ
キシシクロベント−２−エン−１−β−イル，＃３−（
２−（）リメテルシリル）エトキシメチル）チミ７７０
ｕｒｌｉ （０，２０７ミリモル）の２２℃撹拌溶液に
５０％ＮｃＬＨ砿油分散′Ｍ、ＩＯ，４σり（０，２１
７ミリモル）を加え、２２℃で３０分と６０℃で１５分
撹拌した。液をＩＰＡ／ＣＯ２浴で一４０℃に保′ら、
ＤＭＦｏ、５ｍｌ中のジエチルホスホツメチルトリフル
オロメタンスルホネート６８．３Ｉｎ９（０，２３ミリ
モル）の溶成を４分間にわたり部用した。１５分間冷却
撹拌し常温で４０分間つつけた。混合物を濃縮し残酒を
ＥｔＯＡＣとＮ２０の間で分配した。酢酸エチル層を水
と塩Ｂｙ、で洗いＮ央ＳＯ番で乾かし濃縮して、褐色油
となった。油をＳｉｎ、１０Ｐ上でクロマトグラフィー
処理しＣ１ｌ、（、’ｌ、−ｌモーン（２００：２５）
を用いて粘性油として標題化合物２５〜（２５％）をえ
た。ＥＰＬＣ：保持時間１０．４７分（Ｗａｔａｒａ
Ｃｔｓラジアルパックカートリッジ）流速２紅／分：４
５％ポンプＡ（９０％Ｈ１Ｏ−Ｉ Ｑ％ＣＭ３ＣＮ ）
、５５％ポンプＢ（２０％Ｈ２Ｏ−８０％ＣＨ，ＣＮ
） 、 ２５４ ｎｍにおいて６１１１定。 ’１１ ＮＭＲ（２００Ａｆ＃ｇ、 ＣＬ）Ｃ１ｓ）６
７．１９（ｓ、Ｌ＃）、６．１９（４ａ、ｌＨ）、５．
９５（ｍ、１＃）、５．７６（ｍ。 ｌＨ）、５．４８（ｓ、２Ｍ）、４．６５（ｙａ、１７
／）、４．２３（倶、４ｕ）、３．９２℃ｍ、２Ｈ）、
３．７６（ｍ。 ２７？）、２．９２（ｍ、１ｕ）、１．９９（ｓ、：ｌ
）、１．７４（ｍ、１ｕ）、１．４５（ｍ＋６Ｈ）、１
．０７（ｍ＋２ｔｔ）、０．０６（）、９／／）。 方法２゜ ７ Ａｆ コン気流下ＴＩＩＦ１５ｒｕｔ中の（±，１
−（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−１−
β−イル，Ｎ３−（２−（）リメテルシリル）エトキシ
メチルンチミン１．９１ （５，６１ミリモル〕の冷却
（”ｔ／アセトン溶）した撹拌溶液に、ヘキサン中の２
．５ Ａｆ ｎ −ＢｓＬｉ ２．７ ｍｌ（６，７
５ミリモル〕のｆｒ液を部用した。次にｉ’ＢＰ２ｍｔ
中のジエテルホスホニルメチルトリフルオロメタンスル
ホネ−）２．５３Ｆ（８，４１ミリモルンの溶液を１分
間かけて部用し、混合液を約−７０℃で１５分撹拌した
後２２℃にあたためた。液を水塩混合浴中で冷し、更に
１５分撹拌した。 飽和Ｎｉｌ、Ｃ１＊溶液を加えＴｌ１Ｆを減圧除去した
。混合液をＥｔＯＡ、で抽出し有機層を稀ＮαｌＩｃ０
．液、水、塩溶液で順次洗い、 Ｎａ、５０．上で乾か
した。ｌ’： ｔ ＯＡ 、を除去してえた褐色油３Ｆ
を、ＣＭ、Ｃ１，−ア七トン（１０１）を用いた５ｉ０
２１２０１！上でのフラッシュクロマトグラフィー処理
をし、８７７■はＩＩ Ｐ Ｌ Ｃにより純度８８％と
推定された標題化合物を含有する最初の分画８７７■と
、ＩＩ Ｐ Ｌ ＣＫより純度７３％と推定された標題
化合物を含有する更なる分画４９４１ｎ９を得た。主な
不純物質は出発アルコールであった。 ミン ＤＭＦ５１ｊ中の（±，１−（４−β−ジエチルホスホ
ニルメトキシンクロベント−２−エン−１−β−イル，
Ｎ３−（２１リメチルシリル）エトキシメチル）チミン
の溶液をアルゴンのもと２２℃で撹拌しながら１分間に
わたりフ゛ロモトリメチルシラン１．３ｍ１（９，６７
ミリモル）を崗加した。液を常温で４時間撹拌した後減
圧濃縮乾燥し、残った褐色前をｌ）ＭＰ５ｍｌにとかし
、液を再び濃縮した。残置ヲ水にとかし、Ｍｉｃｈａｌ
−Ｍｉｌｌｇｒ ＣＨＨカラムに入れ１０乃至４０％の
ＣＭ、ＣＮ含有水で溶離し、適当なる分画な併せ、凝縮
し粘性ガラス状の標題化合物１４４ＴＩｕｉ（７４％）
をえた。 ’／／ ＮＭＲ（２００Ｍｌ１ ｔ 、 ＣＤＣｌ、
）δ ７．２０（ｓ 、ｌ＃ ）、６．２３（ｇＬ、Ｌ
＃）、５．９３（ｍ、Ｉｕ）、５．６６（ｍ。 ｌｕ）、５．４１Ｃ１ｊ、２Ｍ）、４．５９ （ｔｎ
、 １ ／／ ）、３．８５（ｍ、２Ｚ／）、３．７３
（ｍ、２＃）、２．８０（ｍ、１＃）、１．９３（ｓ、
３Ｈ）、１．７８（惰、ＩＨ）、１．００（ｍ。 ２Ｈ）、０．０２（ｇ、（１）。 実 施 例 ｕ：（±，１−（４−β−ホスホニルメト
キ２２℃、アルゴンのもとＤＭＦ５β中の（±，１−（
４−β−ジエチルホスホノメトキシシクロペント−２−
ｘンー１−β−イル）４３−（２−（）リメチルシリル
）エトキシメチル）チミン（推定純度７３％）４９４ｍ
９の撹拌溶液にブロモトリメチルシラン２．Ｏ！ＩＬｔ
を筒用した。液を１５分間撹拌後濃縮乾固した。残渣を
Ｅ＠ＯＢ Ｉ Ｆ３ｔｕとＩＮｆｌｃｅ１８紅の混合欣
にとかし５５Ｃの油浴中で４５分撹拌後１時間還流加熱
した。液を濃縮し残渣を水にとかし水溶液をエーテルで
況い濃縮した。これをＭｔａｈａｌ−ＭｉｌｌｅｒＣｌ
、カラムにとおし３％Ｃ１ｌ、ＣＮ水溶液で溶離した。 溶離液２グループを併せ真空濃縮してＣ＃ 、ＣＮを除
いた。凍結乾燥により各グループから水を除去して無色
固体（±，１−（４−β−ホスホノメトキシシクロペン
ト−２−エン−１−β−イル］チミン２５■をえた。Ｉ
ＩＰＬｃ：保持時間６．９３分（ｊｌ’ａｌａｒｌｔ
Ｃ１，ラジ７ｐｙパッｌカートリッジ）（Ｉｔ、Ｍ ２
ｍｓ７分、９５％ポンプＡ（ｐＨ４，３，０，０５＆
リン酸アンモニウム緩衝液）５％ポンプＢ（２０％水−
８０％Ｃ’ｌｌ、Ｃ”Ｎ） ２５４ ｎｔｎにおいて
測定。 ’ｕ ＮＭＲ（３６０ｋｌ１ｇ 、 Ｌ）／ｋｆｓＯ−
４）δ １１．２５（Ｊｌ、］／７）、７．２０（ｊ、
１ｕ）、６．３２（ｍ、ｌ＃）、５．９４（ｍ。 １〃）、５．４２（ｍ、１＃）、４．５１（毒、ｌＨ）
、３．５９（ｓ、１＃）、２．６６（ｍ、１／／）、１
．７４ （ｓ ａ ３ｕ，１，５８（ｍ、ＩＺ／）。 そして、前記のものと（±，１−（４−β−ホスホニル
メトキシシクロペント−２−工ン−１−β−イル） −
Ｎ３−（ヒドロキシメチル）チミン２５．８■との混合
物を得た。 ＥＰＬＣ：保持時間１１．０６分、十分に脱保護された
チミン誘導体を３３％含有。この後者の混合物の水浴液
の麟を１２にあげてＮ３ヒドロキシメチル基を除去した
。 ＤＭＦＩ Ｑｍｔ中の（±，１−（４−β−ジエチルホ
スホノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イル
，Ｎ３−２−（）リメチルシリル〕エトキシメチルチミ
ン８６０■の溶液に２２℃、アルゴンのもと拉（半しな
がらブロモトリメチルシラン３．６ ｔｎｌを筒用した
。液を２．５時間撹拌濃縮し、残渣をＤＭＦで希釈し再
びｒａＪＩｔ、た。残液とＥｔＯＢ２５ｍｇおよびｌＮ
−ＢＣｌ２５Ｍとの混合物を１．５時間還流加熱した。 混合物を濃縮乾固し水５Ｎにとかし液にｌＮＮａ０１１
液を加えてｐＨ１２，８とした。数分後８５％ｎ、ｐｏ
。 を加えて液のｐＨを２．２に下げた。液をＭｉｃルーｔ
−Ｍｉ日−ｒＣ４カラムにとおし水−ＣＭ、ＣＮ−Ｈｏ
Ａｃ（１０００： ４０ ：３）混合液で浴離し屯ＨＰ
ＬＣでｄｌ１１定して適当な分画な併せ、濃縮乾固し、
残留物を水にとかし水溶液を凍結乾燥＠縮して無色凍結
乾燥物（ｔｙｏｐｈｉｌａｔａ ）として標題化合物を
えた。この凍結乾燥物は前もって小規模な実験で得られ
た池々のものと一緒にされ、その混合物は水１酎から再
晶出されて標題化合物の無色結晶５６ｍ９を得た。融点
１１６−１１８℃。 元素分析” １１１’＋５’２’ｌｌＰ −Ｒ２０（＃
算値）Ｃ：４１．２Ｂ。 Ｈ：５．３５．Ｎ：８．７４：Ｃ実測値）Ｃ：４１．３
６．Ｈ：５．０３．＃：８．８５゜ メチルアミノメチリデン シトシン ＤＭＦ１０戯中の（±，１−（４−β−ヒドロキシシク
ロベント−２−エン−１−β−イル）シトシン５００■
（２，５９ミリモル）混合物に撹拌しなからＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジエチルアセタール３６１μＪ（２
，７２ミリモルつを加えた。反応混合物を７０−８０℃
油浴中で１．５時間加熱し溶液をえた。液を濃縮し残渣
をＣＥ、Ｃ１とエーテルから晶出させて標題化合物の桃
色結晶５８０ｍ９（９０％、融点１８０−１８１℃）を
えた。 元素分析’ ＣＩ！Ｅ １６Ｎ４０２ （ｍ士算値）ｃ
：５ｓ、ｏ６．ｔｔ：６．５０．＃：２２．５７；（実
測値）（：’：５７．６２．Ｚ／：６．４７．Ａ’：２
２．１８゜ ’ＨＮＭＲ（２００Ｍｌ１ ｇ 、 ｄ６１）Ｍ ｓＯ
）６８．６３ （ｓ、 ｌＨ）、７．６３Ｃｄ、ＩＢ）
、６．１５ （ｍ、 ＩＨ）、６．００（ｄ。 ＩＨ）、５．８０（ｓ、１＃）、５．５０（ｍ、ＩＨ）
、５．２５（へ、ＩＢ、交換可能）、４．６９（犠、Ｉ
Ｂ）、３．１９（ｓ、３１１）、３．０３Ｃｓ、３ｔｌ
）、２．９６ （ｓ、 Ｉ／／ ）、１．３５（ｍ、Ｉ
Ｚ／ ）。 １１ＭＰ７３ｍｌとＴＨＦ ４Ｉ！Ｌｔ中の（±，１−
（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−１−β
−イル，Ｒ４−（ジメチルアミノメチリデン〕シトシン
５００η（２，０１ミリモル）の混合ｇ、をＩ Ｐ Ａ
ｒｃ Ｏ，浴中で−４０乃至−３０℃に保ち撹拌しなか
らへキサン中の２．５Ｍ ｎ−Ｂ霊ＬｉＯ，８酎（２
，０１ミ１７モル）のＭ液ｆ！：部側した。液な−４０
乃至−２０℃で３０分撹拌し、次いで一４０℃に冷しＴ
ｌｌＦ２Ｒ１中のジエチルホスホツメチルトリフルオロ
メタンスルホネート７５５〜（２，５２ミリモル］の液
を部側した。溶液を１．５時間で２２℃まで上井させ、
電相Ｎｉｌ、Ｃｌ水溶液】Ｖを加え冷却した。混合物を
濃縮し、残留１１ＭＰＴを含む残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー処理した。 カラムをＣＢ、Ｃ１１２００ＲＩおよび１０％ＭＥＯＩ
Ｉ含有ｃｍｔｃｔで溶離しゴム様の標題化合物１．１Ｐ
をえた。ＩＩＰＬＣにより純度９０．６％と推定された
。！１ＰＬｃ ：保持時間４．８７分←Ｆ（Ｌ ｔ ＃
デｓ （’ｔａ ラジアルパックカートリッジ）流速
２＃Ｉｔ／分、７５％ポンプＡ（０，０５ど ｐＨ５リ
ン酸アンモニウム緩ａ液Ｊ、２５％ポンプＢ（２０％水
−ＳＯ％ＣＭ、ＣＮ）。 ン ＤＭＦ５ｔｌ中の（±，１−（４−β−ジエチルホスホ
ノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イル）
−Ｒ４−（ジメチルアミノメチリデン）クトシンＩＦＣ
２，５１ミリモル）σ）浴液を２２℃において撹拌しな
がらブロモ） Ｉ）メチルシラン１，７ａ（１２，６ミ
リモル〕を加え２時間撹拌後−縮乾固した。残笛物を水
にとかしノ１１ｉｃｈｇｌ−ＭｉｌｌｅｒＣ１４カラム
にかけ２％Ｃ１ｌ 、ＣＮを含むｐ１ノ５．０．０２５
Ｍリン酸アンモニウム緩衝液で溶離した。適当なる分画
を併せ、（、’ １１ 、ＣＮを減圧上除去した。水浴
液を凍結乾燥し、残留固体を水にとかし戒をＭｉｃｈａ
Ｌ−ＡｆＬｌｌｇｒ Ｃ１ｇカラムにかけた。カラムを
水で溶離し、無機塩を除いた。次いで２０％Ｃ１ｌ、Ｃ
Ｎ水溶液で浴離し、無色凍結乾燥物として標題化合物１
６６〜（２３％）をえた。これはＨＰＬＣにより４ｔ１
！反９９％す、上と推定された。ｌ１ＰＬＣ：保持時間
５．４９分（Ｉｊ’ｃＬｃｓｙｓ Ｃ１，ラジアルバン
クカートリッジ）；９８チ゛センブ、４（ｐＺ１５．０
．０５Ａｆ リン叡アンモニウム緩衝漱）、２％ポン
プＢ（２０％水−８０％ＣＨ，ＣＮ）の流速２ｍｌ／分
。２５４７Ｌｔｎの徂１定。１１２０− Ｅｔ （）Ｈ
ｆＪ”１ 晶出Ｌ テ分析用試料をえた。融点２３８−
２４０℃（分解）元素分析” １ＯＨ１４Ｎ、’ＡＰ（
’ｔｆ算値）Ｃ：４１．８３．Ｚ／：４．９２．Ｎ：
１４．６４； （実６（１１値）Ｃ：４１．１９．Ｈ：
４．９５．Ｎ：１４．５２゜ ’ｌｌ ＮＭＲ（３６０ｈｊＨｚ 、 ｄ６ ＤＭＳＯ
）δ ７．３５（ｄ、１＆）、６．２７（ｄ、ＩＺ／）
、５．９１（ｄ、Ｌ＃）、５．６９（ｄ。 ＩＨ）、５．５０（ｍ、Ｉｆ／ ）、４．５２（ｍ＋
ＩＨ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１ｕ）
、１．４４（ｍ、１８）。 水５０１！Ｌｔ中の（±，１−（４−β−ホスホノメト
キシシクロベンｉ２−エン−１−β−イル）シトシン２
Ｏｆｆ１９と炭素上１０％パラジウム１５１Ｑとの混合
物ｔ１水素と共に５０ｐ、ａ、ｉ、において１５分間振
とうした。混合物を濾過し、Ｐ液を凍結ａ縮し、無色固
体として標題化合物をえた。ＨＰＬＣに工９これはＡＪ
ＩＩｉ度９４−と推定された。 ノＩＰＬＣ：保持時間１２２２分（Ｗａ ｔ ｓ ｒａ
Ｃ’＋ａ ラジアルバックカートリッジ）；９８％
ポンプＡ（ｐＨ５０，０５，４ノリン酸アンモニウム緩
衝液）、２％ボン−ｊ’Ｂ （８０％Ｃ）へＣＮ−２０
％水）の流速１ｍｔ／分。 ’ＩＩ ＮＪ（ノイＣ３６０Ａｉｌｉｔ、Ｄ、０）
δ ８．０３（ｄ、］ ｐＨ） 、６．０９（ｄ、ｌ＃
）、５．０２（ｍ、１＃）、４．０８（ｍ。 ＩＨ）、３．５６ （１ｙＬ、 ２１１ ）、２．３２
（ｍ、１／７）、２．１５（ｍ、ＩＨ）、２．００（ｍ
、ｌｕ）、１．７５（ａ、３Ｈ）。 ５Ａ 施 例 Ｎａトランス−シクロベント−２−工
ン−１゜４−ジオール トランス−２−フェニルチオ−３−シクロペン，１−オ
ール１．２１ Ｐ （６，３ミリモル）をＣ１１２Ｃ１
２８ｔｔｒｔにとかし窒素気流下水浴中で０℃に冷し、
ニークロロ過安息香酸Ｉｙ（５，９ミリモル）を少しつ
つ加えた。発熱が生じた。 反応混合物を室温において３時間撹拌後テ過濃縮し、淡
黄色ＩＪ体１−ランスー２−フェニルスルフィニル−３
−シクロペンテン−１−オールスルホキシドをえた。こ
れは精製せず直接使用した。そのスルホキシドをメタノ
ール５Ｍとトリメチルホスファイト１．１７１！ （９
，４ミリモル）Ｋとかし反応混合物を窒素のもとて１夜
還流加熱した。混合物を濃縮し７ラツ゛シユクロマトグ
ラフイーして、無色前のそのトランスジオールに２４０
１ｎ９（，タルで４０％〕えた。 ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ、） ３２．
１ （ｍ 、 ２ Ｈ、ＣＭ、）。 ５．０ （ｍ、２Ｒ，ＣＥＯ）、６．０５ （ｍ 、
２ Ｈ、ＣＥ＝ＣＨ） 。 ”ＣＮＭＲ（５０，０３ＭＢ ｔ 、 ＣＤＣ！ｊｓ
） ４４．２８ （ＣＢ２ ） ；７６．９９（ＣＨＯ
Ｉｉ）；１３７．２０（ＣＢ、、Ｃ１１）。 王ン ナトリウム水素化物液（６０％）４６Ｍ’（１１，５ミ
リモル）ヲ窒素用入口とマグネテイックスターラーを備
えた乾燥三ツ首のＩＱ□＃ｌｆｆの丸底フラスコに入れ
、その水素化物ｔヘキサン（２ｘ２５ｍｊ）とエーテル
（２Ｘ２５！ｎｔ）でＩｊ＆１次洗い、それぞれ洗浄後
に溶媒を注射器で除去した。最Ｍ浄後エーテルの微量を
ポンプで除いｔムナトリウム水素化物にｒｎｐｌｏａｔ
を加え、懸濁液を窒素雰囲気のもと水塩浴中で冷した。 これにＴＩＩＦ５ｍｔ中のトランス−２−フェニルチオ
シクロベント−３−エン−１−オル２ｙ（１０，５１モ
ル〕を５分間にわたり部用すると水素が発生した。アル
コールを全部加えた後０℃で１時間、欠いで室温で１時
間撹拌した。この間に反応混合物は暗色となった。反応
混合物を氷−塩浴で冷却し、ＴＢＦＩＱｔｎｔ中のトリ
フルオロメタンスルホニルオキシメチルジエチルホスホ
ネート３．４３ｙ（１１，４ミリモル）を部用し、０℃
で１時間混合した。更にＴＨＦ中のトリフレート（トリ
フルオロメタンスルホニルオキシメチルジエチルホスホ
ネート）０．５当量の液を加え、反応混合物を常温で３
０分撹拌した。 これにメタノール３ｍｌと次いで酢酸エチル５０虹を加
えた。 有機相を塩浴液、縮重炭酸すｌラム水ｌＧ液、水、塩浴
液で順次読いＭＱＳＯ，上をとおし乾かした。この液を
ｐ過濃縮して、透明暗褐色前をえた。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー精製し２％ｌビー０１１−９８％
ＣＭ、Ｃ１２で！Ｎ１Ｌ、無色前２．３３ｐ（６６％〕
をえた。 ’＃ ＮＭＲ（３６０Ｍ１１．、ＣＤＣｌ、）：δ７．
８１−７．４３（ｍ、５１１）、５．７８（６，ＩＺ／
）、５．６９（ｑ、ＬＺ／）、４．０２ ４．１５（ｍ
、４７／）、３．５１ ３．６５（ｍ、２Ｂ）。 ２．６１−２．６７ （惧、ＩＢ）、２．３７（ｄ、Ｉ
Ｂ）、１．２４−１．３２（鶏、６Ｍ）。 ”ＣＮＭＲ（５０，０３ＭＨ震、 ＣＤＣｌ、） １３
１．９７．１２９．６４，１２８．９３％ １２７．１
６．１２６．７８．８７．５１および８７．２６．６４
．６５および６１．２９．６２．５１および６２．３８
．５８．ＩＢ７．３８．１７ｊｄよび１６．５５ｉｄよ
び１６．４２゜ トー３−工ン Ｃ１ｌ、Ｃ１２３０１１ＬｔＫ窒素のもとでその（ｌｉ
ｌｔ化物２．ｘｐ（６，１ミリモル）をとかし、０℃に
冷しＣＤ、Ｃ１ｌ Ｉ Ｑａｔ中のｍｃ’ＰＨＡ
１．２Ｆ（７ミ！Ｊモル〕の浴液を部用した。反応混合
物を０℃におい【１．５時間撹拌した後濃縮しフラッシ
ュクロマトグラフィー精製し、５％Ｍａ０１１−９５％
偶Ｃ１液で浴離し、白色固体生成物２．１ＰＣ９５％
）をえた。 Ｍ、ＯＲ３ｍｔ中のそのスルホキシドＩＰ（２，７ミリ
モル）をとかし、窒素雰囲気のもとてトリメチルホスフ
ァイト０．７１ （５，６ミリモル）を加えて、４時間
還流加熱後冷却した。飽和ＮａＢＣＯｓ溶液３．ｕ’４
加え、１ｏ分間混合し、混合物を酢酸エチル２Ｘ２５Ｉ
！Ｌｔで抽出し、有機層をＭｇＳへで乾かし濾過し濃縮
して、淡黄仏前をえた。これをフラッシュクロマトグラ
フィー処理し５％Ａｉ ａ ＯＨ９５％ＣＤ、Ｃ１２混
合液で溶離し、望む生成物無色前２２Ｍ’（３２％）を
えた。 ’Ｅ ＮＭＲ（３６０ＡｆＨｇ ；ＣＤＣｌ！ｓ）：
６．０５ ６．１５ （惧。 ＩＨ）、５．８５−５．９５ （惟、ＩＨ）、４．９３
−４．９６（ｓ、ＩＨ）、４．７７−４．８０ （１％
、 Ｉ Ｈ）、４．０５−４．１４（７重項、４Ｈ）、
３．６６−３．６９ （ｄｄ、２Ｈ）、２．１０−２．
１７（ｍ、ｌＢ）、１．８９ １．９６（ｍ、ＩＨ）お
よび１．２５−１．２９ （ｂ 、 ６Ｂ ） 。 ”ＣＮＭＲ（５０，ｔＪ３Ｍ／／ｇ ；Ｃ’１）Ｃｅ、
） ： １３９．３７．１３３．１１．８５９８および
８５．７４．７５．７１．６４．０２および６０．６７
．６２．４５．４０２９および１６．４１゜ＣＨ，ＣＩ
！２５ν中のトランス−１−ジエチルホスホノメトキシ
シクロペント−２−工ン−４−オル３８０６曖（１，５
２ミリモル〕をとかし、液を画素のもとて水浴中に入れ
た。 トリエチルアミン１６８１ｎＩ；／（１，６８ミリモル
）を注射器で加え、更にＣＥ、Ｃ１，ｌ ｍｔ中のトル
エンスルホニルクロライド３２０１ＶＪＣ１，６８ミリ
モル）の液を部用した。これに接触針のｌ）ＭＡＰを加
え、混合物をｌ夜撹拌した。濃縮してえた淡黄電油をフ
ラッシュクロマトグラフィーＭ製して、その塩化物を無
色前８８〜（２１％）として出発物質２２０Ｉｌｌ’／
（５８％ ）と共にえた。 ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＩＩπ、 ＣＤＣｌ、）７６．０
０−６．０８ （毒。 ２ｕ）、４．７５ ４．７８（ｍ、ＩＨ）、４．６６−
４．６９（ｍ、ＩＨ）、４．０８ ４．１７（ｍ、４＃
）、３．６９−３．７６（情、２Ｈ）、２．７９−２．
８８ （５重項、１ｔｉ）、２．０２−２．０８ （ｄ
デ、Ｉｎ）、 １．２９−１．３９ （ｄ、６Ｈ）。 ＣＤ、Ｃ１２２Ｎ中にトランス−４−ジエチルホスホノ
メトキシシクロペント−２−工ン−４−オル２２０■（
０，８８ミリモル）をとかし、’４２のもとて０℃に冷
しトリエチルアミン１９２１１”７（１９２ミリモル）
を加えた後更にメタンスルホニルクロライド２２０〜（
１９２ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌した。次い
で室ｔＡマで上昇させた後Ｍ、ＯＨｆ加え、水浴液をＣ
Ｍ、Ｃ１，１０ＩＬｔテうすめ水、飽和Ｎａ ＨＣＯ，
と塩浴液で順次洗い、ｋＩＱｓＯ，で乾かし濾過ＣＭｆ
ｆ１５％ＭａＯＢ ９５％Ｃ１ｌ、Ｃ５，を用い７う
７ シュｐロフトグラフィー精製し、標題化合物１４４
ｍ９（６２％）なえた。 アデニン ＤＭＦ１５ｍｔ中の水素化ナトリ１７ム０．０４５ｊＦ
（１，８８ミＩＪモル）の懸濁液に、窒素気流下アデニ
ン２３５Ｉｎ？（１，７４ミリモル）を加えた。反応混
合物を１時間６０℃に加熱し、粘性の臼色懸濁放とした
。久いで至１２１Ａまで冷し、臭化ナトリウム０．１８
ｙ（１，７４ミリモル）とシス−１−ジエチルホスホノ
メトキシ−４−クロロシクロベント−２−エン０．４５
ｊ’ （１，６８ミリモル）を加えた。反応混合物を窒
素のもと６０℃に２時間熱した後、冷却し減圧濃縮した
。残留物を酢酸エチル５０紅にとかし、水洗し１０％稀
塩酸で洗った。有機相をＮａ、ＳＵ、上で乾かしｐ過濃
縮し、＃厚油３００ｍ９をえた。生成物はＩＨＮＭＲ測
定によれば縮合反応からのアルファとベータアノマーの
両方を１１比率で含んでいた。この二つのアノマーはＩ
ＢＭインスツルメント１″Ｃセミーブレパラチブカラム
上で、溶離剤３５チメタノール：６５チ酢酸アンモニウ
ム（ｐｕ ７ ニＴＡ整）を用い分離された。望ましく
ない生成物：（±，９−（４−β−ジエチルホスホノメ
トキシシクロペント−２−エン−１−α−イル）アデニ
ンが、白色固体として最初に溶離した。 元素分桁：Ｃ□鵡！へｏ、ｐ・０．５ｕ、ｏ （計算
値） Ｃ：４７．８６ 。 ／／ ：５．９０．Ｎ ： １８．６４）；（Ｆ
ｆｉｌｌｌｌＬ） Ｃ：４８．２３゜Ｈ： ５．９９
、 ノ’Ｖ ：１８．６４ 。 １Ｈ”Ｒ（２００，８７Ｈｚ 、 （、’Ｄｅ ｌ！ｓ
） ： ８．４ （ｓ 、ｌ ＩＩ ）、７．６５（Ｊ
、ｌ＃）、７．２５（＃、１／ｌ／）、６．４−６．５
（ｍ、１７／）、６．２ ６．２５（ｍ、１／／）、５
．８−５．９（ｍ、Ｉｎ）、５．０ ５．１（ｓ、ＩＨ
）、４．１５−４．２５（＝、４１１）、３．７５−３
．８５ （ｍ 、 ２Ｂ ）、２．５５−２．７（ｍ、
１＃）、２，２５ ２．４（ｍ、ＩＨ）および１．２５
−１．４（＊、６＃）。 ”ＣＮＡＩＲ（９０，５３ＭＨｚ、ＣＤ（１’ｌ、）：
ｌ ５５．４９．１５２．９０．１４９．７５，１３
８．１０．１３６．５４．１３３．６１．１１９．８ｇ
、８５．６０および８５．４６．６３．９２および６２
．００．６２．４６および６２．３９．３８．９４．３
６．４１および１６．３６および１６．３０゜（±，α
−（４−β−ジエチルホスホノメトキシシクロペント−
２−工ン−１−β−イル）アデニンが、２番目に溶離し
た。−点８５−８７℃。 １＃ ＮＭＲ（２００Ｍ１１Ｚ：ｔ’Ｄｅｌ、）：８．
３７ Ｃ８、１８ ）、６．３９（ｓ、１＃）、６．１
５（ｖ＋ｓ、ＩＢ）、５．６５（ｍ。 ＩＨ）、４．２（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｄ 、２Ｈ）
、２．９５（憔、ｌＨ）、２．００（ｍ、ＩＨ）および
１．３５ （漢。 ６Ｈ）。 一工ン ＣＨ２Ｃｌ、 ６ｙｄ中にトランス−１−ジエチルホス
ホノメトキシシクロペント−２−工ン−４−オル（Ｊ、
ｌ’（１，６ミリモル）をとかし、窒素雰囲気のもと水
浴中で０℃に冷した。 これにトリエチルアミン０．３ｆ（２，９ミリモル）を
加えたＬ ＣＨ，Ｃ１，Ｚｒｄ中のトルエンスルフィニ
ルクロライドｔ１．４ ｒ （２，９ミＩＪモル）の浴
数を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水浴か
らとり出し減圧濃縮した。残留油をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー処理し、２チメタノール−９８％ジク
ロロメタン混４！ｒｇで浴離し、無色前生成物０．５１
’（ｓ７％）を単離した。 元素分析” Ｃ＋、Ｅ＆５ＯａＰＳ・ｏ、ｓｇ、ｏ（計
算値）Ｃ：５１．３７゜Ｈ：６．３５．Ｃ実測値）Ｃ：
５１．６６、Ｈ二６．５４゜’ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭ
Ｒは共に二つのジアステレオマーを示した。 ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ：ＣＤＣＬｓ）ニア、５５−
７．５９（惟。 ２Ｘ２Ｈ）、 ７．３０−７．３４（ｗ、２Ｘ２Ｈ）、
６、ｏ９６．１５ （ｍ 、 ｌ Ｘ ２Ｈ：Ｎヨび
ＩＸＩＨ）、５．７０−５．７３（ｔｌＬ＋ Ｉ Ｘ
Ｉ Ｈ）、５．３９−５．４３（１ｍ、２ＸＩＨ）、４
．８０−４．８２ （ｍ 、 Ｉ Ｘ Ｉ Ｈ）、４．
７５−４．７７（ｓ。 ＩＸＩＨ）、４．０６−４゜２１（風、２Ｘ４Ｈ）、３
．６５−３．７５（ｍ 、２Ｘ２＃）、２．４１（ｓ
、２Ｘ３Ｈ）、２．１７−２．３１ （ｓ 、 １ ｘ
２Ｍ ）、１．８９−２．１５（ｓ。 １×２Ｍ）、１．２７−１．３３（鵠、２Ｘ６Ｍ） 。 ”ＣＮＭＲ（５０，０３ＭＨｓ ；ＣＤＣ１，、）：
１３６．５．１３６．１９．１３５．７７．１３５．１
２．１２９．６７．１２５．０４．８５．４５ｊｃｆよ
び８５．１９と共に８５．３６てよびｇ５．１１（２Ｘ
Ｒ）、８０．７９と共に８ｏ、６７ （２ＸＲ）、６４
．４７および６１．１５と共に６４．４１および６１．
０７（２ＸＩＧ）、６２．４９と共［６２，３８（２Ｘ
ＩＧ入３８．６８と共に３８．１２ （２ＸＲ）、２１
．５３．１６．５０ と共に１６．３９ Ｃ２ＸＲ）。 デニン ＤＭＦＳｔｘｌ中の水素化ナトリウＡ０．０４５ ｆｔ
（１，８ミリモル）の懸濁液に窒素のもとでアデニン
０．２２り（１，６ミリモル）を加え、６０℃で１時間
加熱した。反応混合物を室温まで冷し、ＤＭＦ２−中の
トランス−１−ジエチルホスホノメトキシ−４−フェニ
ルスルフイニルシク口ペント−１−エン０．６ノ（１，
５５ミリモル〕を注射器で加えた。 この混合物を７０℃でト佼あたためた後、冷却し濾過し
減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー精製し５％メタノール−９５％ジクロロメタン混
合液で溶離して、白色固体をえた。融点８０−９１℃。 アデニン トランス−１−ジエチルホスホノメトキシシクロペント
−２−エン−４−オル０．０２ｙ（０，０８ミリモル）
を窒素雰囲気のもとでＮ−メチルピロリジノン１．５１
１１７にとかした。 これにトリフェニルホスフィン０．０２ ：￥（０，０
９ミリモル）、ジエチルジアゾジカルボキシレート０．
０１６５’（０，０９ミリモル）およびアデニン０．０
１１ｊ’（０，０８ミｌＪモル）をＩｌｌ医加えて１夜
放置した。ＨＰＬＣ分析により生成物ができたことがわ
かった。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製してえた生成物を工実施例Ｖでえた生成物と
同一であった。 ＤＭＦ２５［とＴｌ１Ｆ５ｒｎｌの混合液中のアゾ＝ｙ
１．’１４ｊ’（１２，８８ミリモル）とテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム〔（Ｊ）Ｑ、７４
ノ（０，６ミリモ、１％／）の懸濁＊ＶＣＷ累雰囲気の
もとてＩ）ＭＦ５α中の３，４−エボキ７シクロペンテ
ン１．３２５ノ（１５，８ミリモル）の溶液を滴加した
。反応混合物を常温で１時間、更に８υ−９０℃で１＃
間撹拌し、次に水中に注入し濾過した。Ｐ液を濃縮し暗
色？’ｌＢ’ａ’えた。七の油状物とフラッシュカラム
クロマトグラフィー精製し、メタノール：ジクロロメタ
ン（Ａｆａｏｌｌ ３から５％に増加ンで溶離し、白色
固体をえた。融点１６４−１６７℃。 ＩＨ〜ＭＲ： （３６０Ａ（＃ｇ ；ＣＤＣＩ！、）
ｄ ８．２６ （ｓ 、 １ ｕ；） 、７．８
３（Ｓ、ＩＨ）、６．３３ＣＱ、１１１）、５．８Ｕ（
ｍ。 ５．２６（ｎｓ、１＃）、４．８４（ｄ、１〃）、２．
９７（ｍ。 ＩＨン、 ２．２３Ｃｄ、ＩＨ）。 ”ＣＮｋｌＲ： （５０，３に１１１ｔ 、 ｌ）ＭＳ
Ｏｄ６） ｌ ５６．０２．１５２．１３、１４３．６
２．１３９．２７．１３９．２４．１３０．６４．１１
９．０３．７３．７５．５７．１２によび４１．０８
、 Ｍ、Ｓ、 Ｍ十Ｂ ＝＝２１８ 。 アデニン ＴｌＦ５ｒｎｌ中の９７％水素化ナトリウム０．３７６
ｊＥ（１５，７１モル）の懸濁赦に窒素のもとで撹拌し
ながら３０分間にわたり乾燥１’ＨＦ３０Ｉｎｔ中の（
±，９−＜ ４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エ
ン−１−β−イル）アデニン３．１ＰＣ１４ミリモル）
を筒用し、その完了後１時間還流させた。常温に冷し更
にドライアイス／アセトン浴で一７０℃に冷却し、Ｔ１
１Ｆ３Ｏｔｎｔ中のトリフルオロメタンスルホニルオキ
シメチルジエチルホスホネ−１−４，８５Ｅ（１６，０
ミリモル）の溶液を１５分間にわたり筒用した。 反応混合物を一７８℃で２時間撹拌し、１夜をかけ室温
にあたためた。液を減圧下濃縮してえた濃厚前をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー精製し、メタノール／ジ
クロロメタン（５％Ｍ、ＯＲ／ＣＤ、Ｃｅ、から１０チ
、Ｍ ＃ Ｏ１ｉ／ＣＤ２Ｃｌｔに増加する勾配）で溶
離して、望む生成物のベージュ色固体をえ１ム融点８８
−９０℃。 元素分析： Ｃ＋５ＨｎＮＳ０４Ｐ（ｎ算値）（−’：
４９．ｏ５．ｔｔ：６．０４ 、Ｎ ： １９．０７
； （実測値）Ｃ：４９．１９．Ｈ：５．９６．Ｎ：１
９．３５゜ ’１１ ＮＭＲ：Ｃ３５０Ｃ５５Ｏ，Ｃ１）Ｃ１！ｓ）
６８．３５（ｓ 、 ＩＭ ）、７．９４（３，１＃）
、６．３７（ｍ、１／／）、６．１０（ｍ。 １ｔｔ）、５．６３（ｍ、ＩＨ）、４．６９（ｍ、１／
／）、４．１６（５重項、４ｕ）、３．８５Ｃｍ、２ｆ
ｌ ）、２．９ （ｍ、 １＆ ）、１．９７（ｄ、！
、 １ｌｌ）、１．３３（漢、４Ｈ）。 ＋３（？ ＮＡＩＲ（５０，３ＭＢ ｇ 、 ＣＤＣｉ
ｓ ） ：１５５．７３．１５２．８９．１４９．８３
、１３９．５８、１３６．１１、１３４．０２．１１９
．８０．８４．８２（ｄ、／−１２Ｈｚ）、６４．５８
（ｄ。 ノー１６７／／ｇ）、６２．９０（ｄ、／…２．５）、
６２．７７（ｄ 、 ／−２，５＃ｇ ）、３６．８４
．３３．７６および１６７６（ｄ、ノー５＃ｇ）。 アデニン （±，９−（４−β−ジエチルホスホノメトキシシクロ
ペント−２−ｚ７−１−β−イル）アデニｙＯ，５ｐ（
１，３５ミリモル）をｌＮ水酸化ナトリウム水溶ｇ、１
３ＩｎｔＫ、とかし、混会物を室温で２時間撹拌した。 ７１！を１０％扁酸液で酸性とした後濃縮し、残留塩を
逆相カラムクロマトグラフィー精製（Ｃ１，吸着剤、水
で溶離）して、白色固体生成物１８０〜をえた。融点１
９２−２０５℃。 元素分析： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．Ｐ・ｏ、５Ｂ、０
（ｔｔＷ値）Ｃ：４４．８３゜Ｈ：５．５０．Ａ’：
２０１１（実測値）Ｃ：４５．３１．Ｈ：５．３７．Ｎ
：２０．１７゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＪｆＡｇ ： ｄ６ ＤＭＳＯ）８
．１９ （ｓ 、 Ｉ Ｂ ）、８．０４（＋、［／）
、７．５７ （ｂｒｓ、 ＩＺ／ ）、６．３０（ｄ。 １〃）、６．１８（ｄ、［／）、５．５０ （ｂｒｓ、
１＃ ）、４．６７ （ｂｒｌｌ、 Ｉｎ）、３．９
５（ｍ、２ｕ）、３．７４（ｍ。 ２Ｍ）、２．８７（ｍ、ｌｕ）、１．９０（ｙ＋ｓ、１
＃）、１．２２Ｃｓ、３Ｍ）。 ”ＣＮＭＲＣ７５，４０Ｍ＃ｇ、ｄ６ ＤＭＳＯ）
１５５，６５．１５１．９２．１４９．０２．１３８．
７８．１３５．４５．１３３．３３．１１６．７９．８
３．７３（ｄ、／−１３＃ｇ）、６３．２９（ｄ、ノー
１６１Ｈπ）、６０．６８．５６．５２゜３７．７６お
よび１６．３５（ｄ、／−５＃ｇ）。 乾燥ＤＭＦ５α中の（±，９−（４−β−ジエチルホス
ホノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イル）
アデニン０．５Ｆ（１，３５ミリモル）の液に室温、窒
素のもとてブロモトリメチルシラン２．Ｉ Ｐ （１３
，５ミリモル）を加え、反応容器を７オイルで覆った。 混合液を室温で４時間撹拌し、揮発分を減圧上除去して
濃厚前をえた。これに水２−３ｍ１とアセトン２−３ｍ
ｔ加え数分間おくと、褐色沈澱が生じた。沈澱を捕集し
、水／アセトン８０＃から晶出させて化合物をえた。融
点２１８−２２０℃（分Ｍ）元Ｘ分析” １ＩＩＩＩ４
７ｖ５０４Ｐ ・０．５１１２０ （ｆｔｊＬ値）（？
：４１．２６゜＃：４．４２．＃：２１．８７；（実Ｍ
ｉ１１（ｉ）Ｃ”４１．５３．ｕ：４．４９．＃、２１
．５７ 。 ’ＨＮＭＲ（３’６０ｋｌｌｌｚ ：ｄｓ ｌ）ＭＳＯ
） ： ８．１６ （ｓ 、１ｚ？ ）、８．０３（ａ
、１／／）、７．３８（ａ、ｌ＃）、６．３６（ｄ。 Ｉｎ）、６．１６（ｄ、ｌ）、５．４９ （ｂｒｓ、
１Ｍ ）、４．６６（ｂｒｓ、ｌｕ）、３．６４（ｄ、
２Ｈ）、２．８７（ｍ、ＩＨ）、ｌ、９０（ｄ、ｌ／／
）。 ”ＣＮＭＲ（７５，４６，ＷＨｔ：ｄ６ＤＭＳＯ）：
１５５．６２．１５１．９３．１４９．０５．１：１
．８０，１３５．５４．１３３．１３．１１８．８５．
８３．６２ （ｄ 、 Ｊ−５〃ｇ）、６４．８７（ｄ
、／−１６９＃ｇ）、５６４６および３７．６１゜メト
キシシクロペンタン−１−β−イル）アデニン （±，９−（４−β−ジエチルホスホノメトキシ−２−
シクロペンタン−１−β−イル〕アデニン０４ノ（１，
１ミリモル）をエタノールｌＱｍｊ［とかし、ＰｔＯ，
触媒２０ｒｎｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気のも
とて１８時間撹拌し濾過し、フラッシュカラムクロマト
グラフィー精製して、無色前３７８ｒ！Ｔ９をえた。 元素分析” ＋ｓＨｔ＊Ｎ５’％Ｐ−０，５Ｅ ｔｏｌ
ｌ （計算値）Ｃ： ４８．９６−Ｈ： ６．９５ 、
Ｎ： １７．８４ ； （％ｄｌｌ［ｉ）Ｃ’ ： ４
８．９３ 、＃：６．８３．Ａ’、１７．４８゜ ’ＨＮＭＲ（２００ＭＢｔ：ＣＤＣ’ｌｓ）：８．３９
（８，１＃ ）、８．１２（ｄ、１＃）、６．１３（
６ｒｓ、ＩＺ／）、５．１８ （ｂｒｓ。 １１！）、４．２ ４．３５（ｍ、４Ｍ）、３．９０（
ｍ、２＃）、１．８ ２．６２ （Ｓｅｔ Ｏｆ ｓ
、 ６Ｈ）および１．３７（ｍ。 ６Ｈ）。 １３ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨｇ ； Ｃ” Ｄｅ ｌ、
）、１５５．８０，１５２．３８．１４９．４８．１
３８．９９．１００．９５．８２．８８（ｄ。 ／−１３Ｈｇ）、６２．４４（ｄ、／”１６８＃ｇ）、
６２．３５（ｄ、ノー２７Ｆｇ）、 ６１．９６．５２
．２１．３９．１８．３１．６３．３０．６８および１
６．４５（ｄ、ノー５ｋｇ）。 乾燥ＤＭＦ２ｍｔ中のＣ±，９−（４−β−ジエチルホ
スホノメトキシシクロペンタン−１−β−イル）アブ二
７０．２Ｆ（０，５５ミリモル〕の液に室温、窒素雰吐
気のもとてブロモトリメチルシラン０．８４ Ｆ （５
，５ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。揮発分を真
空除去して濃厚油とし水にとかしアセトンを加えると沈
澱が生じた。沈澱を水／アセトンから再晶出させて白色
固体をえた。融点２５５℃（分解） ７ＣｊＰ−分析” ＣＩＩＨＩａＮ５０４Ｐ °０．５
＃ｔＣ’ （ｆｆｔ算値）Ｃ’：４２．０８゜１１ ：
５．１５ 、＃： ２２．３６ ； （実ｆｆ１ｌｌ
値）Ｃ： ４２．３６ 、Ｂ：５．１５．／Ｖ：２２．
２０゜ すＩ ＮＭＲＣ２００Ｍｔｌ ｔ ； ｄａ ＤＭＳ
Ｏ）δ ８．２５（ｇ、ｌ）、８．１９（８，ＩＺ／）
、７．２ （ｂｒｓ、２１１ ）、５．０ （ｍ、 Ｉ
Ｍ ）、４．１８（ｍ、１＃）、３．３３（ｄ、２／／
）、１．６−２．４（毒、 ６Ｍ ） 。 １）ＭＦ１５０ＩＬｌ中の６−０−ベンジルグアニｙ１
２．５５’（５２，６ミリモル）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）３．ＯＦ （２，
６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン１．３５り
（５，５１ミリモル）の溶液を６７℃にあたため、ＤＭ
ＦＩ Ｑｍｌ中の３，４−エポキシシクロペン？７６．
３８Ｆ（７７，７ミリモル）の液を４０分にわたり部用
した。添加完了後７５℃とし、１夜放置した後室温に冷
し、濾過濃縮して黄色前をえた。この油をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー精製しメタノール／ジクロロメ
タン溶離剤（１％Ｍ、ＯＨ／ＣＨ，Ｃ１ｔから１０％Ｍ
ｍ ＯＨ／ＣＥ、Ｃ１，に増加）を用いて白色固体生成
物１３．０Ｆ（７７％）をえた。融点１１０−１１５℃
。 元素分析： Ｃ、、Ｈ，、ＮｓＯ，＊ ｇ、５８．０
（計算値）Ｃ：６１．４４゜ｕ：５，４５．／Ｖ： ２
１．０８．（実６１１１値）（？：６１．３２．＃：５
．４３．＃：１９．７８゜ ＩＨＮＭＲ（３６０＃Ｂｇ；ｄａ ＤＭＳＯ＋Ｄ！０）
ニア、７６ Ｃｍ。 ？、２９ ７．４６（ｍ、５＃）、６．１３ （ｓ 、
Ｉ Ｍ ）、５．８９（溝、ｌＨ）、 ５．４７Ｃａ
、ＬＨ）、 ５．２５（６デａｔｔ＆）、４．６６（ｂ
ｒｓ、１＃）、２．６９−２．８５ （滉、ＩＢ）およ
び１．５５−１．６１ Ｃｍ、１＃ ）。 ＩＳＣＮｋｆＲ（５ｇ、３０１’ｄＨｔ 、’ Ｃ’１
）Ｃｌｓ） １６１．１５゜１５８．２９．１５２．５
０．１３９．４９．１３９．３８．１３６．１８．１’
２９．８９．１２８．３０．１２８．１６．１２７．９
５．１１６．７７．７５．０４．６８．０１． ５９．
５３および３９．３７゜ ＤＭＦ２００ａｔ中Ｋ （±，６−０−ヘ：ｙシル−９
−（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−１−
β−イル）グアニン１２．６５ｙ（３９，１２ミリモル
）をとかし、次にアニシルクロロジフェニルメタン１４
．５３ｙ＜４６．９４ミリモル）、トリエチルアミン９
．８ Ｐ Ｃ１３，５ａｊ、 ９７．０３ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１００Ｉｎ
９を順に加えた。全部添加完了後室温において１夜撹拌
し、ＤＭＦを減圧下除云して淡黄仏前をえた。この油’
ｒ： １０ ： Ｉ ＥｔＵＡｃ／ヘキサンを用いて
フラッシュカラムクロマトグラフィー精製し、望む生成
物無色前２１．５Ｆ（９２％）をえた。これは乾か丁と
泡状物となった。 元素分析：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．・ｕｔｔＯｃ計算値）
Ｃニア２．４ＬＨ：５．３８．＃： １１．４１（実ｍ
ｌｌ値）Ｃニア２．４３．Ｈ：５．７３．Ｎ：１２．０
６゜ ” ”ＲＣ３６０ＭＢｇ：ＣＤＣＩＩ）６７．９９（ａ
、ｌ／７）、７．３６（Ｊｌ、１／／）、７．１４−７
．２９（倶、１７Ｂ）、６．７３（ｄ、ｌ）、６．２３
（ｄ、１＃）、５．７７（ｍ。 ｌＨ）、５．１０（ｄ、ｌＨ）、４．７６（ｄ、１＃）
、４．７０（ｓ 、 ２Ｈ）、３．７９（ａ、３＃）、
２．７９−２．８０ （ｍ 。 １ａ）、２．０６（ｄ、ＩＺ／）。 ０−ベンジル−９−（４−β−ジエチルホスホル）グア
ニン ＤＭＦ９（ＪＩｌｌ中に（±，Ｎ２−モノメチルトリチ
ル−６−０−ベンジル−９−（４−β−ヒドロキシシク
ロベント−２−エン−１−β−イル）グアニン８．３Ｆ
（１３，９３ミリモル）をとかしアルゴンのもとで撹
拌した後水素化ナトリウム（８３，５％；５２ｍｐ；２
７．８６ミリモル）を加え、室温で２．５時間撹拌する
と暗褐色となった。この懸濁液に注射器でジエチルトシ
ルオキシホスホネー） ６．７ ＰＣ２０，９０ミリモ
ル）を加え室温で２０時間撹拌し均質となった。エタノ
ール１０Ｉｕを加え更に２０分撹拌し減圧上濃縮し、残
留物をシリカ上フラツシエクロマトグラフイー精製し、
エタノール／酢酸エチル（２−１０％）で溶離した。望
む分画を集め減圧上乾燥すると灰白色泡状物として生成
物５．７ｙ（５７％）をえた。 元素分析： Ｃ４！Ｂ、４Ｎ、へＰ・ｏ、ｓ＃、（Ｊ（
計算値）Ｃ：６６．８４゜Ｈ：６．０１ 、＃：９．２
８（実６１１ｊ値）Ｃ：６７．０９．Ｚ／：６．１０＋
Ａ’：９．０１゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＭｇ、ｄ６ＤＭＳＯ）７．５６（
ｓ 、１＃）。 ７．４５−７．１３（ｍ、１７Ｚ／ ）、６．８１（ｄ
、２Ｈ）、６．２６Ｃｂデ ａ、１＆）、６．０１ （
ｂデ ａ、ＩＨ）、５．０３（ｂｙ ５ｓ３Ｚ／ ｌ
Ｈ４’ ｐｌｓｓ ＣＭ、）、４．５６（ｂｒａ、
ＩＢ）、４．０５−３．９５い１４Ｈ）、３．８５（ｄ
、ノー８Ｂ、、’ｌＢ）、３．６８（Ｊｌ、：ｌ）、２
．６０（ｆｉ、１＃）、１．７０（ｍ、ｌ／７）、１．
１８（ｍ、６＃）。 ル）グアニン 実施例ＦＦからの生成物３．６５Ｆ（２，６８ミ！Ｊモ
ル）を氷酢酸ｇＯｍｔにとかし、えもれた黄色液を水蒸
気浴中で時々混合しながら３時間熱した。酢酸をθ損ｆ
除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー精製し
メタノール／ジクロロメタン（５−１０％）で溶離し、
白色固体生成物３．６５ｙ（６８％）をえた。 元累分析二Ｃ１１Ｒ２□ヘヘＰ（計算値）Ｃ：４７．０
０．”：５．７９ 、 Ｎ ： １８．２７ （実ＩＩ
Ｉ値） Ｃ： ４６．８２ 、＃：６．００ 。 Ｎ：１７．９２゜ ’１１ Ｎｕ Ｒ（３６０Ａｆ／／ ｔ 、 ｄ６υＭ
ＳＯ）７．３１ （ｓ 、 ＩＺ／ ）、６．２７（ｇ
、２＆）、６．１６（ｍ、１＃）、５．９６（ｍ、Ｉｎ
）、５．０５（ｍ、１／／）、４．４３（ｍ、１＃）、
３．８５（ｍ、４／／）、３．７２（ｄ、２＃）、２．
５９ （ｍ、 ＩＭ ）、１．６４（ｍ、１／／ ）、
１．０５（ｍ、６Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ（５０４１１１ｔ；ｄ６１）ＭＳＯ）１５６
．７３．１５３．４６．１５０．５３．１３５．１６，
１３４．９３．１３３．８６．１１６．５４．８３．８
３Ｃｄ、Ｊ−１３ｕｇ）、６１゜８９Ｃｄ。 Ｊ−１６３Ｈ震〕、６１．７３．６１．６１．５６．０
０．３７．６０゜１６．２０ （ｄ 、 Ｊ ＝６Ｈｚ
）。 実 施 例 ＨＨ：（±，９−（４−β−ジヒドロキシ
ホスホノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イ
ル）グアニン （±，９−（４−ジエチルホスホノメトキシシクロペン
ト−２−工ン−１−β−イル）グアニンｌ、１５５Ｅ（
３，０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ２Ｑｒｎｌにとかし、白
色スラリーとした。これにブロモトリメチルシラン３．
９ａを注射器で注入し、すぐ均一となった混合物をアル
ゴンのもと常温において２０時間撹拌した。黄色液を減
圧濃縮して溶媒を除き、残留物ＩＰを３時間域圧下乾燥
した。えた泡状物を水５ａにとかし、３０分撹拌しアセ
トンを加えると、白色沈澱が生じた。反応混合物を１８
時間撹拌し、濾過し白色沈澱なえた。固体を水から再結
晶し白色結晶性生成物８６０ｍ９（８８％）をえた。 冗’ｌｆ−分析’ ” １１４４７ｖ５’ｌ” １ ｔ
ｂＯ（計算Ｍ）Ｃ：３８．２７゜ＩＩ ： ４．６８
、＃： ２０．２９ ； （’１１１１値）（、’：３
８．１０゜１１：４．７６、Ｎ：２０．２４゜ ’１１ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６ ＤＭＳＯ）７．
５８Ｃｓ、ｌ／／）、６．４５ＣＢ、２Ｍ）、６．２９
（ｍ、１／／）、６．０６（ｍ。 １ ｔｔ ）、５．２１（ｂｒａ、１／／）、４．６０
（ｍ、１＃）、３．６２（ｍ、２＃）、２．７７（ｍ、
ｌ＃）、１．７８（ｍ。 Ｉｎ）。 ”Ｃ’ ＮＭＲ（７５ＭＩＩ客、ａ６１）ＭＳＯ）１５
６．５７，１５３．３６．１５０．４５．１３５．４１
，１３３．２６．１１６．２３．８３．５７．６４１８
（ｄ、ノー１６１Ｈｚ）、５６．０７．３７．６４゜
法による抗生物質アリステロマイシン（ａデｉａｔｍｒ
ｏｔｆＬｙｃｔ＊）脅威法であるニ アリステロマイシンは植物病因性バクテリアおよび真菌
に対する成長阻止活性をもつ発酵生産物である（Ｒ１＆
ａａｋαそれはイン ビトロでネズミ白血病 Ｌ１２１
０に対し細胞毒活性を有する。そして抗ビールス活性（
ｌｌａｒｄｍｗｉｊｉをもつ。 ヘルペス シンプレックス ウィルス２． ＧＩＩＪＣ
対して強い抗ビールス活性をもつ一連の３−へテロシク
ロ−５−ヒドロキシメチルシクロペンタノールがＶｍｒ
ｈａｙｄａｎ らの米国特許第４，６０５．６５９号（
１９８６年８月１２日発行）に開示されている。 抗ウイルスヌクレオシド化合物の他の種としては次式：
本発明は更に詳細に記述すると、式■と■をもつ化合物
、それらの合成法、それらの化合物を宿主生物体に投与
し動物あるいは植物におけるウィルス又は細菌に由来す
る感染症の治療法およびこの治療に有用な組成物に関す
る。 Ｒｍａａａｒａｈ、Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ５ｅｒｉｅｓ
４１４．１９８４年 ２７７−２７８ページおよび
英国特許第２，１３４，９０７号、１９８４年８月２２
日発行）のかたちのホスホノメトキシアデニン誘導体類
があげられる。 Ｉ ｎ式Ｉと■の
Ｈ，Ｒ’％Ｒ１、ＲａおよびＲ４は次のとおりである。 ７（ＩとＲ２は各々独立に水素、水酸基、塩素、−＊′
ＪＡ、アミノ、又は炭素原子１乃至５個をもつアシルオ
キシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノおよ
びジアルキルアミンからえもばれた有機置換基である。 後者は炭素原子１乃至１２個をもつ。ＨｓとＲ４は各々
独立に水素又は炭凧１乃至１２個をもつアルキル、アル
ケニル、アリールおよびアラルキルかうえらばれた有機
置換基である。Ｂは少な（とも１個の窒素へテロ原子及
び、窒素、Ｍ！素および硫黄からえらばれた３個までの
更なるペテロ原子をもつ複素環式基であり、その複素環
式基はその窒素へテロ原子を介して結合し、セしてＲ３
とＲ４の少な（とも１が水素である場合式！および■を
もつ化合物は金属およびアミン塩であってよい。 上にのべた塩は本発明の１部と考えられる。製薬上使用
できるこれらの塩は前記化合物を医療目的で投与するに
有用であるので特に大切である。製薬上許容できないあ
る種の塩は、分離およびＭ１３目的での製造プロセスに
おいて有用であり、ある場合には式■および■をもつ化
仕物の立体異性体を分別するのに有用である。後者のこ
とは光学活性アミンから製造されたアミン塩の場合特に
いえろことである。 製薬上使用できる金屑およびアミ／塩は通常条件で安定
である地のことであり、この場合、陽イオンはその塩の
毒性又は生物的活性には目豆っては寄与していない。適
当な金楓塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム
、バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩がある。ナトリ
ウム及びカリウム塩が好ましい。好適なアミン塩にはデ
定な塩を形成するに十分な塩基度をもつアミンから製造
されたものであり、好ましくは低青性および医療用に許
容しうろことから医化学において繁用されるアミン類が
あげられる。これらにはトリエチルアミンの様なトリプ
ルキルアミンがあげもねへその他のものとしてはプロ力
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−ベーターフェ
ネチルアミン、エフエナミンおよびＮ、Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−
エチルピペリジン、ベンジルアミンおよびジシクロヘキ
シルアミンがあげられる。 式■およびＩＩ（式中Ｒ１又はＲｔはアミノ、アルキル
アミノ又はジアルキルアミノ基の様な塩基性官能基であ
るが又はこの様な基はＢ、 Ｒ１又はＲ２上の置換基と
して存在する）をもつ化合物は酸付加塩を形成する。こ
れらの塩も本発明に包宮されることが意図されている。 前同様、製薬上許容しうる酸付加塩が好ましい。その塩
は、その陰イオンが塩の毒性に自重っては冨与していな
い酸付加塩であり、その塩は通常の製薬用賦形剤と適合
し、そして動物への経口又は非経口投与に又は植物への
適用に適合しているものである。この様な塩を製造する
ために用℃・られる過当な酸には、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、種々の有機カルボン酸並びにスルホン酸
、酢酸、クエン酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸
、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等のよ
うな種々の有機カルボンＨＭびにスルホン酸があげられ
る。 本ざ嶽Ｊ化合物は抗ウィルス剤、抗菌剤および抗腫瘍剤
として有用である。これら抗ウィルス活性は、その目的
に使われうる種々の実験方法のいづれＫよっても測定さ
れ示される。同様に植物病原体、およびバクテリアその
他の微生物によっておこされる菌感染症に対する有用性
は当業者によ（知られた方法により示される。その抗腫
瘍活性は央験肺瘍を持つ動物において確立された方法又
はイン ビトロで釧々の動物及びヒトのＩＩ！ｉｉ瘍を
用いて示しうる。本発明物２１が活性であるウィルスお
よび微生物の特定のスペクトルは化合物間で異なってい
る。ネズミ白血病ウィルスは、レトロウィルスの一例で
あり、そのウィルスは本発明化合物に感受性である。エ
イズ（ＡＩＤＳ）を含む多くの疾患はレトロウィルスに
よっておこされている。その試験法が下記に示されて表
■にそれら化合物の結果が示されている〇ネズミ白血病
ウィルス（ＭｕＬＶ）株に対する抗ウィルス活性につい
て、ｔｌＶ−ＸＣプラークアッセイ法（／＜ｏｕ、。 ａＬ ａｌ：”Ｖｉｒａｌｏｇｙ’ ４２：１１３６．
１９７０）を用いて化合物を検べた。 ｌＳｉ ｕ Ｌ Ｊ’株を野生マウス、前脳（ＳＣ−１
）中で生育させ、ＵメーｘＣプラークアンセイ法を用い
ての抗ウイルス性試験に使用した。簡単に述べれば、５
ｃ−ＩＢ胞を４−ウェル組織培養プレート中でモルイヤ
ーとして生育させ、次に２０ ｍｅ ｆ ／ｍＡ −Ｄ
Ｅ ＡＥ ／デキストランを含む５％ＥＭＥＭ（７−
ｋＯ）最少必須培地）０．５ｍｔ中（１）Ｍ ｕ Ｌ
Ｖ Ｏ）約５０−１００プラーク形成単位を接種する。 １時間の吸着後、接種物を除去し、％薬剤の３倍稀釈物
を含有する５％ＥＭＥＭ５Ｍを加えた。５日後、培養液
を紫外ランプでもってｔ／Ｖ照射し、ラットｘＣザルコ
ーマ細胞をその培養物に加えた。ＵＶ照射３又は４日し
て、細胞培養物をギームザ染色液（Ｇ＜−濯ａａ ５ｔ
ａｉｎ）で染色し、プラークを数えた。抗ウィルス活性
は薬剤処理されそしてウィルス感染させられた培養物中
りｕｘ−ｘｃプラーク数の平均値を、非処理でウィルス
感染させられた対照１ｍ物中のＵＶ−ｘＣプラーク数の
平均値と比較してその減少量であられし、’ Ｄｓｏ
（ｔｎａｆ ／ｒｔｔｌ ）として示した。ｌｌ，は５
０％だけ形成プラーク数を減少させる試験物質の培地中
の濃度である。 これは普通複数個の種々の濃度での試験をして作成した
炭度応答曲線から内挿法により決められる。 ３、Ａ；！、Ｔは市販抗ウィルス剤、一般名ジブトジン
、（ｚｉｄｏｖｓｄｉｎａ ） ３−アジド−３′−デオキシチミジン。 １、式Ｉと■のＢは９−アデニニル；式■のＲＩとＲ２
はそれぞれＢである。 ２、化合物の製造法は次の番号の実施例に示されている
：４０４４５ ’５ｍ！施例■ ４０８０３ ＃ ＥＥ ４０８１５ ＃ ＦＦ４０８４３
ｔｔ ＧＧ抗ウィルス用途に適する
本発明化合物な宮む動物およびヒト両用医薬組成物は当
業者によく知られた方法で製造されそして当業者によ（
知られた賦形剤を入れられる。一般Ｋｉｄめられたこの
製法と成分の概要はＥ、Ｗ、Ｍαｒｔｉｎ（Ｍａｒｋ
Ｐｓｂｌ、Ｃｏ、、１５ ｔｈ Ｅｄ、１９７５）に記
載されている。 本発明の化合物は非経口的、（例えば静脈内、皮下、腹
腔内又は筋肉的注射）経口、局所内、鼻内、又は直腸内
投与ができる。 組成物は式Ｉ又は■をもつ化合物の体重４当り約０，１
乃至３００■、好ましくは１．０乃至３０ｍ９の用量で
経口または非経口投与される。人には１０乃至５００■
の単位投与量を１日１乃至５回投与するのが適当であろ
う。 非経口投与又は眼の感染症に対する様な液滴投与のため
には、化合物は約０．１乃至１０％、好ましくは約０．
１乃至７％濃度の水浴液で存在することができる。その
溶液は酸化防止剤、緩衝剤その他の適当な添加物を含ん
でいてもよい。 別の眼又は例えば、口や皮膚の様な他の外部組織の感染
症のためには、組成物は好ましくは軟膏剤、クリーム剤
、エヤロゾル剤又は粉末剤として局所的に患者の身体の
感染部位に適用され、軟骨剤又はクリーム剤が好ましい
。化合物は例えば水溶性軟膏ベースを使い軟膏剤に、あ
るいは水中油クリームベースを使ってクリーム剤に約０
．０１乃至１０％の濃度ですることができる。 本発明の化合物又はそれを含む組成物は人以外の補乳動
物、鳥、例えば鶏と七面鳥および冷血動物、例えば魚の
治療にも有用である。 プール、水族館又は水槽の様な区切られた場所内の魚は
、化合物を直接プール、水族館又は水槽の水に投入し又
は化合物を餌中に冷加してヘルペス様ウィルス、例工ば
チャンイル キャットフィッシュ ウィルス（ａｈａｎ
ｓａｌ ｃａｔ −ｆｉｓｈ ｖｉｒ％ｓ ） 〔（
、’ＣＶ ）、ヘルブスウイルスサロモネス（ｈａｒｐ
ａａ−ｖｉｒｓａ ａａｔｏｔｎｏｎｍａ）、ネル力
ウイルス（Ｎａｒｋａ ｖｉｒｓａ） 等の様なウィ
ルス感染症の治療もされることができる。 本発明化合物および組成物を投与する場合の実際方法は
、治療される個々の患者の必要性、治療方法およびもち
ろん担当医師の判断による。 製造法 式■におけるＲ３とＲ４が前に定義された水素以外のも
のである式Ｉをもつホスホン酸エステルは便利な最終製
品であり、また有機ホスホン酸エステル置換基は本発明
の他の化合物製造のカギとなる中間体である。シクロペ
ンテン環をこれらの化合物の中Ｉシ・核と考えて、化合
物は２方法のいづれかによって製造される。好ましい方
法によりプリン又はピリミジン塩基置換基Ｂが先づ導入
され式ＩＶをもつシス−４−ヒドロキシシクロベント−
２−エン−１−イル９４体となる。式■（下記）をもつ
シクロベンテノールは次いでＬが脱離基である式■をも
つホスホニルメチル化剤と処理されエステル化される。 好ましいホスホニルメチル化剤はジエチルホスホニルメ
チルトリフルオロメタンスルホネート（クルーゲ、Ｏｒ
ｇａｎｉｃ ５ｙｔｓｔｈａａｉｓ ６４．８０（１９
８５））である。ピリミジン塩基について操作するとき
は、３−位置の環窒素原子又は４−アミノ置換基があれ
ばそれの保護基を使うことが時には望ましい。与えられ
た場合にこの方法が必要であるかないかは当該化学者は
小規模な実験反応を行なうことによつ【容易に決定でき
るであろう。 Ｖ ■ またホスホニルメチルエーテル基を先づ導入して式■：
■ （式中りはトランス形態における脱離基である。）をも
つ１．４−ジー置換シクロベント−２−エンとすること
ができる。杏び脱離基りは式■についてと同様の性質を
もち、水素、アルキルスルホネート又はアリールスルフ
ィネートを含んでもよい。 パラジウム（のの制御のもとアデニンと３．４−エポキ
シシクロベント−２−エンとの反応を含む上記Ｔｒｏａ
ｔ らの／、 Ｍａｄ、 Ｃｈａｍ、 Ｓａｃ （１９
８８）、１１０ ６２１−６２２ページの方法は、上に
記載した好ましい方法における式■中間体製造に適して
いることが示されている。反応は高収率で進行し立体選
択的に望む１β、４βシクロペント−２−エンヌクレオ
シド類縁体を生成する。別法に要する式ＶＩをもつ中間
体は、３，４−エポキシシクロペン，２−エンから製造
でき、それはトリエチルアミンの存在下チオフェノール
との反応（１）、Ａ、ニゲアンスらニドランス−１−ヒ
ドロキシ−２−フェニル−チオシクロベント−３−エン
な生成する。これは上記したとおりジェトキシホスホニ
ルメチルトリフルオロメタンスルホネートでエーテル化
できる。フェニルサルファイドのスル７オキシドへの酸
化および再配列と加水分解は式Ｖ■ヲモつモノエーテル
化されたトランス−シクロペント−２−エン−１，４−
ジオールを生ずる。 式■をもつ脱離基りは式■をもつ化合物とフェニルスル
フィニルクロライド（又は他のアリールスルフィニルク
ロライド）又はアルキルスルフィニルクロライドの反応
によってえられたアルキル−又はアリール−スルフィネ
ートである。かく生成されたアルキルスルフィネート又
はアリールスルフィネートは適当な置換反応によって式
■をもつ化合物に転化される。Ｌが塩素である式■をも
つこれらの化合物は美化ナトリウム又はよう化ナトリウ
ム存在においてえらんだ複素環Ｂのナトリウム塩形と加
熱して望む式ｌをもリンス−１，４−置換生成物をえる
ことができる。 史に別法により式■をもつモノエーテル化されたトラン
ス−ジアールは複素環塩基Ｂが求核試薬として作用する
Ｍｉｔａｓｎａｂｓ反応（０，Ｍｉｔａａｘｏｂｓ ５
ｙｓｔ八−１１１９８１，１）によって式Ｉをもつ化合
物に直接転化される。 次に式Ｉをもつ化合物は有機化学においてよ（行なわれ
る方法により式■をもつ化合物に変えられる。例えば、
式！をもつ化合物を接触水Ｘ添加するとＲ１とＲ１が水
素原子である様な式■をもつ化合物を生ずる。他の使用
される方法は、ヒドロキシル化反応である。オスミウム
テトラオキサイドとＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキ
サイド使用のＯＢであるデヒドロキシ化合物を生成する
。水素化ホウ素反応はモノヒドロキシ化合物混合物（Ｒ
１とＲ１の１方がＯＢで他方がＢ）を生成し、それは分
離できる。えられたヒドロキシ化合物は次にこの技術分
野において使われる方法によってアシルオキシ、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロゲン、アミン、アルキルアミ
ノおよびジアルキルアミノ基の様なヒドロキシル基の種
々の銹導体に転化できる。 式■および式■をもつジエステルはＲｓとＲ４の１方が
水素原子で他方が前の様な有機ホスホン酸エステル置換
基である様な対応するモノエステルに加水分解できる。 加水分解は水酸化ナトリウム水溶液により室温で行なわ
れモノエステルを生ずる。式１又は■をもつ二塩基酸は
、対応するモノ又はジ−エステルをトリメチルシリル臭
化物で開裂反応させることにより生成される。この反応
は溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセトニトリル
を用い水なしで行なわれる。室温及び反応混合物の大気
からの保護が好ましい条件である。 以下具体的にその実施の態様を説明する。 次なる略号を使用した。 ＴＨＦ テトラヒドロフジン ＳＥＭ−Ｃ１２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
クロライド ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフイーｐｔ １１０Ａｃ 倶ＣＰＢＡ ＭＦ ＰＡ ｔＯＡｃ 室温 酢酸 ｍ−クロロ過安息香酸 ジメチルホルムアミド イソプロピルアルコール エチルアセテート ＤＭＦ５ｔｎｌとＴｌｌＦ２ｍ１中にアデニン３ ｔ
９ｑ（２，３６ミリモル）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム＜０） １３７ＩＩｋｇ（
０，１１８ミリモル〕の混合物を２２℃Ｅ４１アルゴン
雰囲気下で攪拌しながらＤＭＦｌ、５ｒｔｌ：中に３．
４−エポキシシクロペンテン１９４■（２，３６ミリモ
ル）の浴液を２分間にわたり滴加した。少し発熱したが
混合物を常温で１時間攪拌後８０−９０℃の油浴中で２
時間攪拌した。混合物を次に温水中に注入し濾過した。 更に０．４５μｍナイロンメンフレンフィルターで濾過
しＦ液をＰａｒｔｉａｉｌ Ｐｒｏｐ ４０ＴＭ Ｕ
ＤＳ−３を詰めたＭｉｃｈ−ｇｌ−Ｍｉｌｌｅｒ （
３ｉｏｘ２ｓｆｆｉｌ）カラムにとおした。カラムを４
−１０％（、’Ｅ、（、’Ｎを宮むｐＨ５０，０２５Ｊ
ｆリン酸アンモニウム液で溶離した。溶離液を屈折率検
出器でモニターし適当分画を併せた。併せた溶離液ｐＥ
を稀Ｎａ ＯＨで７０６に調節した。えられた液を濃縮
し残渣をＥ、０２０ａにとかした。液をＭｉｃｈａｌ−
ｋｌｉｌｌｍｒ カラムにかけＥ、０−２００ＲＥで
溶離して無機塩を除去した。Ｅ、０−１０％ＣＨ，ＣＮ
で溶離した後ＣＤ、Ｃ’Ｎを除去し、得られた水溶液を
凍結乾燥して標題化合物の無色粉末１７０〜（３３％）
をえた。Ｃ３゜Ｂ、、ＮＳＯ・０．２５Ｈ，Ｕの元素分
析ｆｍ： （ｄ＄［）（１’ ：５４．１７ 、Ｂ：
５．０２ 、Ｎ： ３１．５９ 。 １１．０ ： ２．０３゜（実測値）Ｃ：５４．１２．
Ｈ：５．２７゜Ｎ ： ３１．０７ 、 ＩＩ、０：
１．７７゜’ＨＮＭＲ（３６０ＲＥ ｚ 、 Ｄ、０
）δ８．００ （ｓ 、 １＃ ）、６．２５（ｗ。 ＩＢ）、５．３６（惧、ＩＭ）、４．８共鳴）、３．０
１（鶴、ＩＢ）、１．７８．０３（ｓ、ＩＨ）、 ＩＨ）、６．０６（ｍ。 ５（ｔｐ＊、ＩＨＥＤｏ １（溝、ＩＨ）。 ＤＭＦ５ゴとＴＩＩＦ’１ＩＬｌ！の混合液中のチミン
４６２ダ（３，６６ミリモル）とテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０） ２１２ｍ９（０，
１８３ミリモル）との脱Ｗ１．素した攪拌混合物にアル
ゴン気流中２２℃でＤＭＦｌｒｔｔｌ中の３ｊ４−ｘポ
キシシクロペンテｙ３６１１Ｍ９（４，３９ミリモル）
溶液を手早く入れた。反応混合物を９０℃で１時間攪拌
後冷却濾過した。Ｐ液を水でうすめた後約２０ゴにａ縮
した。濁った液を濾過（０，４５μｓＪ［）Ｌ前実施例
記載のとおりＭｉｅｈａｌ −ＭｉＬｌａｒ ＣＩ
Ｂカラムにとおしクロマトグラフと脱塩して標題化合物
水溶液をえた０液を回転式エバポレーターで約５ｒｎｌ
に濃縮すると無色結晶の分析用試料１２１１Ｒ９（１６
％）をえた。融点１９７−１９８℃。 元素分析値：Ｃ８゜Ｒ□Ｎｚ０ｓ（計算値）Ｃ：５７．
６９．Ｈ：５．８］ 、＃：１３．４５；（実測値）Ｃ
：５７．３９．Ｈ：５．９０．＃：１３．３８゜’ＨＮ
ＭＲ（３６０ＲＥ ｍ 、 Ｄｏｏ ）６７．３８Ｃｓ
、ＩＥ）、６．２０（溝、ＩＢ）、５．８８（風。 １ｇ）、５．４１ （偽、１ｇ）、４．８３（溝、ＩＢ
）、２，９４（ｔｙ＊ 、 ＩＢ）、Ｌ８４（ａ、３Ｍ
）、１．４５ （情、ＩＢ）。 吐） −１−（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−
エン−１−β−イル）チミンは上記実施例のパラジウム
ＣＯ）触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウムＣＯ）触媒をＰｄ （Ｐ （ｉ −ＱＣ’
＠Ｂｑ）ｓ ′３４で置換した場合も同様の収率で分離
できｔも ＤｋＩＦ６０ＩＬｔ中のチミン４．４ノ（３４，６ミリ
モル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）２．０ノ（１，７３ミリモル）の脱酸素した
撹拌混合物に９０℃油浴甲でｌ）ＭＦｑｍｌ中の３，４
−エポキシシクロペンテン４．６１Ｐ（５６，１ミ！ｊ
モル）浴液を４０分にわたり筒用した。９０℃で３．２
５時間撹拌し前記のとおりＡｉｉｃｈｅｌ−Ｍｉｌｌ−
デカラム（４０Ｘ３５０＋ｗ）でクロマトクラフィー精
製して標識化合物（±，１−（４−β−ヒドロキシ−２
シクロペンテン−１−β−イル）チミンを分離収率３６
チでえた。 Ｔ１１Ｆ２ｍｔとＤｋＩＦ５ｍｔ中のシトシン３０７１
１Ｊ９（２，フロミリモル）およびテトラキス（トリフ
ェニルホスフィ／）パラジウム（０）１６０■（０，１
３８ミリモル）の脱酸素された撹拌混合物に２２℃にお
いてＤ Ｍ ｐ ｌ Ｈ１中の３．４−エポキシシクロ
ペンテン２７２ｍ９（３，３１ミｌＪ％ル）溶液を手早
く加えたところ直ちに少し発熱した。反応混合物を常温
で７２時間撹拌し混合物を濾過しＦ液を水でう丁めた。 濁った液を０．４５１ｍナイロンメンブレンで濾過しＦ
液をＭｉｃｈｍｌ−ＡノｊＪ（ｍｙ（３１０Ｘ２５１１
）ＣＨカラムにとおした。カラムを５％Ｃ１ｉ、ＣＭを
含む０．０２５＆ ｐＨ４，８リン酸アンモニウム緩
衝液で溶離し、その進行を示差屈折計てモニターした。 適当なところの一緒にされた溶ｍｙを稀ＮＨ，ＯＢ液で
ｐＨ７，２とした。溶離液を回転式エバポレーターで約
４ｍｔに譲縮し液をＭｉｃｈｇｌ−Ａノｔｌｌａｒ Ｃ
ｒａカラムに入れ、水で溶離して無機物質を除き次に水
−１〇−Ｃ１ｌ、ＣＮｇで溶離し凍結乾燥して無色固体
標題化合物５４ダ（１０，１チ）をえｔも 分析二ＣｏｌｌｌｓＮｓｃｌ （’ｔＦ’ｌＬ値） Ｃ
：５５．９８ 、ｕ’ ５．７４ 。 Ａ’：２１．７５；（実測値）Ｃ：５５．２５．ｕ：５
．８７．＃：２１．４８゜ ’ＩＩ ＮＭＲ（３６０１ｄ１１ｇ、Ｄ２０）δ ７．
５３（ｄ、１／／）、６．２０（ｍ、１＃）、６．００
（ｄ、ｌｊ！／）、５．９０（ｍ、１＃）、５．４１（
ｓ、１７／）、４．７９ （ｍ、１＆ 、ＥＤＯ共振の
もと）、２．９６（慣、ＩＨ）、１．４１（惧、ＩＨ）
。 改良方法では（±，１−（４−β−ヒドロキシシクロベ
ント−２−エン−１−β−イル）シトシンはＤＭＦ１５
ｔｎｔ中のシトシン７５４ｒｎ９（６，７８ミリモル〕
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）バラジウＡ
（０）４１３Ｉｎ！？（０，３５７ミリモル）およびト
リフェニルホスフィン１８７■（０，７１４ミリモル）
の脱ｔＲ木された撹拌混合物に２２℃においてＬ）ＭＦ
ｌ、５Ｒｔ中の３，４−エポキシシクロペンテン７９０
〜（９，６２ミリモル）の溶液を１．２５時間にわたり
筒用した、次に２２℃で０．６６時間、５０℃で０．６
時間また８０℃で０．２５時間撹拌し、次いで標辿化合
物を上記のと８つ分離して凍結乾燥し、（±，１−（４
−β−ヒドロキシシクロペンテン−２−エン−１−β−
イル）シトタン（収率５４％）をえた。 方法１゜ ＤＭＦＯ０５μ中の（±，１−（４−β−ヒドロキシシ
クロベント−２−エン−１−β−イル）チミン７５η（
０，３（ｉミリモル）の混合物に２２０℃で撹拌しなが
ら５０％ＮａＨの砿油分散液１８■（０，３７８ミ１７
モル）を加えた。激しい水素発生後混合物を６０℃で５
分間撹拌し塩生成を完了させた。混合物をノＰＡ／ＣＯ
２浴中−４０乃至−３０℃に冷し、ＤＭＦｏ、５Ｒｔ中
の２−（トリメチルシリル）エト’ｅ’／メｆｋりＯラ
イ）’（Ｓ ＥＭ−Ｃ’１ｔ）６１１ｎｑ（ｏ３６ミリ
モル）溶液を８分間にわたり尚加した。冷却しながら０
．２５時間と２２℃で０．６６時間撹拌をつつけた後濃
縮しその残渣をＥｔＯＡｃ とＨ，Ｏに配分した。Ｅｇ
ＯＡ、層を水と塩水で洗いＮ−５０，上で乾燥し濃縮し
た。残渣を５ｉ０２１ＯＰ上でクロマトグラフ精製しＣ
Ｒ２Ｃ１，−アセトン（２０：３）を用いて標題化合物
６４Ｍ５？（５３％）の粘性油をえた。 ｔｔ ｐ ｔ ｃにより純度９３．４％と推定された。 ＩＩＰＬＣ：保持時間、５．８８分（ＷａｔａｒＳ Ｃ
Ｉｍ ラジアル″ツクカートリッジ）４５％ポンプＡ
（９０％水−１０％ＣＢ、ＣＮ ）および５５％ポンプ
Ｂ（２（１％水−８０％Ｃ１ｉ、ＣＮ ）の流速’１ｍ
ｔ／分。２５４γ鴎における測定。 ’ＩＩ ＮＭＲＣ２００１ｄＭｔ、 Ｃ，ＬＪＣ６ｓ
） δ ７．１６（ｇ、１ ｕ）、６．２０（ｙｙＬ、
１＃）、５．３２（ｍ、１１！７）、５．５２（ｍ。 １１１）、５．４１ （Ｓ、２１１）、４．８６ （ｓ
、 ＩＲ）、３．６９、、．２ｔｉ）、２．９０ （ｖ
＋ｓ、 １７７ ）、２．７０（ｂｓ、ＩＭ）、１．９
２（８，３＆）、１．６１ （ｍ、 ｌＨ）、０．９８
（風。 ２Ｈ）、０．０２（８，９Ｈ）。 方法２ Ｃ’Ｂ、ＯＢ ７５ｍｔ中の（±，１−（４−β−アセ
トキシンクロベント−２−エン−１−β−イル，＃’−
（２−（）リメチルシリル）エトキシメチル）チミン（
２，２６ｙ。 ５．９４ミ！７モル〕の溶液を１０℃においてＮＨｌで
飽和させた。液′Ｊ：！：２０時間室温に放置した後濃
縮し残渣をＥｔ、０と水で分配した。エーテル層を水促
し塩浴液で抗った後Ｎａ／１５０．上で乾かした。エー
テルを除いて方法」で製造したと同じ標題化合物２．Ｏ
Ｆ （９９，５％）をえた。 およヒ（±，１−（４−β−ヒドロキシシクロペＤＭＦ
ｌ ７ｄ中（±，１−（４−β−ヒドロキシシクロベン
ト−２−エン−１−β−イル）チミン２．５１ ｊ’（
１２，１ミリモル）の撹拌混合物の冷却（氷／水浴）物
にアルゴン気流下５０％ＮａＨａ油分散液０．６０８Ｆ
（１２，７ミリモル）を加えた。激しい水素発生の静ま
った後冷却浴をとり去り常温で１５分間撹拌し欠いで水
蒸気浴上５０℃で１５分間撹拌し更にノＰＡ／ＣＯ，浴
中−４０℃に保ち撹拌をつづげた。ＤＭＦ１７１１を中
の５ ＥＭ−Ｃ１２，０１ｊ’（１２，１ミリモル）の
液を５分にわたり筒用し一４０℃で１５分間撹拌した後
常温で３０分つつけた。混合物を濃縮し残渣をＥｔｏＡ
ｅと水に配合した。エーテル層を水と塩溶液で洗いＮａ
、ＳＯ４上で乾かし濃縮した。残液を５ｔＯｔ１５０Ｐ
上フラッシュクロマトグラフィー精製し、ｃＢ、ｃｔ
−アセトン（１００：１５）で苗離し、粘性油（±３−
１− （４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−
１−β−イル，Ｎ３−（２−（トリメチルクリルフェト
キシメチル）チミン７９０■（収率４９％）と（±，１
−（４−β−アセトキシシクロベント−２−エン−１−
β−イル） −Ｎ３− ［２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル］チミン３．１り（６８％）なえた。後者
なヘキサンから再晶出させて無色結晶の分析用試料をえ
た。融点６５−６６℃。 元素分析 Ｃ、ａｌｌ、、＃！Ｑ、 Ｓ ｉ （計算値
）（１’：５６．８２、Ｕニア、４２、Ｎ ： ７．３
７ ； （実＋１１１値）Ｃ’：５６．５９、＃ニア、
４２、＃ニア、２９゜ ’ＩＩ ＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、ＣＤＣｌ５）δ ７
．００（＃、１ｕ）、６．２３（ｍ、１＃）、５．９３
（ｓａ、１ｕ）、５．７０（ｍ。 ２ｕ）、５．３８（ｇ、２／／）、３．７０（ｍ、２／
／）、３．００（ｍ、１／／）、２．０９（８，３Ｚ／
）、１．９４（ｓ、３ｕ）。 １．６５（ｗ、１＃）、０．９９ （ｍ、 ２１１ ）
、０．０１（，９゜９〃）。 方法１ １）ｈＩＦＯ５ｕｒｔ中の（±，１−（４−β−ヒドロ
キシシクロベント−２−エン−１−β−イル，＃３−（
２−（）リメテルシリル）エトキシメチル）チミ７７０
ｕｒｌｉ （０，２０７ミリモル）の２２℃撹拌溶液に
５０％ＮｃＬＨ砿油分散′Ｍ、ＩＯ，４σり（０，２１
７ミリモル）を加え、２２℃で３０分と６０℃で１５分
撹拌した。液をＩＰＡ／ＣＯ２浴で一４０℃に保′ら、
ＤＭＦｏ、５ｍｌ中のジエチルホスホツメチルトリフル
オロメタンスルホネート６８．３Ｉｎ９（０，２３ミリ
モル）の溶成を４分間にわたり部用した。１５分間冷却
撹拌し常温で４０分間つつけた。混合物を濃縮し残酒を
ＥｔＯＡＣとＮ２０の間で分配した。酢酸エチル層を水
と塩Ｂｙ、で洗いＮ央ＳＯ番で乾かし濃縮して、褐色油
となった。油をＳｉｎ、１０Ｐ上でクロマトグラフィー
処理しＣ１ｌ、（、’ｌ、−ｌモーン（２００：２５）
を用いて粘性油として標題化合物２５〜（２５％）をえ
た。ＥＰＬＣ：保持時間１０．４７分（Ｗａｔａｒａ
Ｃｔｓラジアルパックカートリッジ）流速２紅／分：４
５％ポンプＡ（９０％Ｈ１Ｏ−Ｉ Ｑ％ＣＭ３ＣＮ ）
、５５％ポンプＢ（２０％Ｈ２Ｏ−８０％ＣＨ，ＣＮ
） 、 ２５４ ｎｍにおいて６１１１定。 ’１１ ＮＭＲ（２００Ａｆ＃ｇ、 ＣＬ）Ｃ１ｓ）６
７．１９（ｓ、Ｌ＃）、６．１９（４ａ、ｌＨ）、５．
９５（ｍ、１＃）、５．７６（ｍ。 ｌＨ）、５．４８（ｓ、２Ｍ）、４．６５（ｙａ、１７
／）、４．２３（倶、４ｕ）、３．９２℃ｍ、２Ｈ）、
３．７６（ｍ。 ２７？）、２．９２（ｍ、１ｕ）、１．９９（ｓ、：ｌ
）、１．７４（ｍ、１ｕ）、１．４５（ｍ＋６Ｈ）、１
．０７（ｍ＋２ｔｔ）、０．０６（）、９／／）。 方法２゜ ７ Ａｆ コン気流下ＴＩＩＦ１５ｒｕｔ中の（±，１
−（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−１−
β−イル，Ｎ３−（２−（）リメテルシリル）エトキシ
メチルンチミン１．９１ （５，６１ミリモル〕の冷却
（”ｔ／アセトン溶）した撹拌溶液に、ヘキサン中の２
．５ Ａｆ ｎ −ＢｓＬｉ ２．７ ｍｌ（６，７
５ミリモル〕のｆｒ液を部用した。次にｉ’ＢＰ２ｍｔ
中のジエテルホスホニルメチルトリフルオロメタンスル
ホネ−）２．５３Ｆ（８，４１ミリモルンの溶液を１分
間かけて部用し、混合液を約−７０℃で１５分撹拌した
後２２℃にあたためた。液を水塩混合浴中で冷し、更に
１５分撹拌した。 飽和Ｎｉｌ、Ｃ１＊溶液を加えＴｌ１Ｆを減圧除去した
。混合液をＥｔＯＡ、で抽出し有機層を稀ＮαｌＩｃ０
．液、水、塩溶液で順次洗い、 Ｎａ、５０．上で乾か
した。ｌ’： ｔ ＯＡ 、を除去してえた褐色油３Ｆ
を、ＣＭ、Ｃ１，−ア七トン（１０１）を用いた５ｉ０
２１２０１！上でのフラッシュクロマトグラフィー処理
をし、８７７■はＩＩ Ｐ Ｌ Ｃにより純度８８％と
推定された標題化合物を含有する最初の分画８７７■と
、ＩＩ Ｐ Ｌ ＣＫより純度７３％と推定された標題
化合物を含有する更なる分画４９４１ｎ９を得た。主な
不純物質は出発アルコールであった。 ミン ＤＭＦ５１ｊ中の（±，１−（４−β−ジエチルホスホ
ニルメトキシンクロベント−２−エン−１−β−イル，
Ｎ３−（２１リメチルシリル）エトキシメチル）チミン
の溶液をアルゴンのもと２２℃で撹拌しながら１分間に
わたりフ゛ロモトリメチルシラン１．３ｍ１（９，６７
ミリモル）を崗加した。液を常温で４時間撹拌した後減
圧濃縮乾燥し、残った褐色前をｌ）ＭＰ５ｍｌにとかし
、液を再び濃縮した。残置ヲ水にとかし、Ｍｉｃｈａｌ
−Ｍｉｌｌｇｒ ＣＨＨカラムに入れ１０乃至４０％の
ＣＭ、ＣＮ含有水で溶離し、適当なる分画な併せ、凝縮
し粘性ガラス状の標題化合物１４４ＴＩｕｉ（７４％）
をえた。 ’／／ ＮＭＲ（２００Ｍｌ１ ｔ 、 ＣＤＣｌ、
）δ ７．２０（ｓ 、ｌ＃ ）、６．２３（ｇＬ、Ｌ
＃）、５．９３（ｍ、Ｉｕ）、５．６６（ｍ。 ｌｕ）、５．４１Ｃ１ｊ、２Ｍ）、４．５９ （ｔｎ
、 １ ／／ ）、３．８５（ｍ、２Ｚ／）、３．７３
（ｍ、２＃）、２．８０（ｍ、１＃）、１．９３（ｓ、
３Ｈ）、１．７８（惰、ＩＨ）、１．００（ｍ。 ２Ｈ）、０．０２（ｇ、（１）。 実 施 例 ｕ：（±，１−（４−β−ホスホニルメト
キ２２℃、アルゴンのもとＤＭＦ５β中の（±，１−（
４−β−ジエチルホスホノメトキシシクロペント−２−
ｘンー１−β−イル）４３−（２−（）リメチルシリル
）エトキシメチル）チミン（推定純度７３％）４９４ｍ
９の撹拌溶液にブロモトリメチルシラン２．Ｏ！ＩＬｔ
を筒用した。液を１５分間撹拌後濃縮乾固した。残渣を
Ｅ＠ＯＢ Ｉ Ｆ３ｔｕとＩＮｆｌｃｅ１８紅の混合欣
にとかし５５Ｃの油浴中で４５分撹拌後１時間還流加熱
した。液を濃縮し残渣を水にとかし水溶液をエーテルで
況い濃縮した。これをＭｔａｈａｌ−ＭｉｌｌｅｒＣｌ
、カラムにとおし３％Ｃ１ｌ、ＣＮ水溶液で溶離した。 溶離液２グループを併せ真空濃縮してＣ＃ 、ＣＮを除
いた。凍結乾燥により各グループから水を除去して無色
固体（±，１−（４−β−ホスホノメトキシシクロペン
ト−２−エン−１−β−イル］チミン２５■をえた。Ｉ
ＩＰＬｃ：保持時間６．９３分（ｊｌ’ａｌａｒｌｔ
Ｃ１，ラジ７ｐｙパッｌカートリッジ）（Ｉｔ、Ｍ ２
ｍｓ７分、９５％ポンプＡ（ｐＨ４，３，０，０５＆
リン酸アンモニウム緩衝液）５％ポンプＢ（２０％水−
８０％Ｃ’ｌｌ、Ｃ”Ｎ） ２５４ ｎｔｎにおいて
測定。 ’ｕ ＮＭＲ（３６０ｋｌ１ｇ 、 Ｌ）／ｋｆｓＯ−
４）δ １１．２５（Ｊｌ、］／７）、７．２０（ｊ、
１ｕ）、６．３２（ｍ、ｌ＃）、５．９４（ｍ。 １〃）、５．４２（ｍ、１＃）、４．５１（毒、ｌＨ）
、３．５９（ｓ、１＃）、２．６６（ｍ、１／／）、１
．７４ （ｓ ａ ３ｕ，１，５８（ｍ、ＩＺ／）。 そして、前記のものと（±，１−（４−β−ホスホニル
メトキシシクロペント−２−工ン−１−β−イル） −
Ｎ３−（ヒドロキシメチル）チミン２５．８■との混合
物を得た。 ＥＰＬＣ：保持時間１１．０６分、十分に脱保護された
チミン誘導体を３３％含有。この後者の混合物の水浴液
の麟を１２にあげてＮ３ヒドロキシメチル基を除去した
。 ＤＭＦＩ Ｑｍｔ中の（±，１−（４−β−ジエチルホ
スホノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イル
，Ｎ３−２−（）リメチルシリル〕エトキシメチルチミ
ン８６０■の溶液に２２℃、アルゴンのもと拉（半しな
がらブロモトリメチルシラン３．６ ｔｎｌを筒用した
。液を２．５時間撹拌濃縮し、残渣をＤＭＦで希釈し再
びｒａＪＩｔ、た。残液とＥｔＯＢ２５ｍｇおよびｌＮ
−ＢＣｌ２５Ｍとの混合物を１．５時間還流加熱した。 混合物を濃縮乾固し水５Ｎにとかし液にｌＮＮａ０１１
液を加えてｐＨ１２，８とした。数分後８５％ｎ、ｐｏ
。 を加えて液のｐＨを２．２に下げた。液をＭｉｃルーｔ
−Ｍｉ日−ｒＣ４カラムにとおし水−ＣＭ、ＣＮ−Ｈｏ
Ａｃ（１０００： ４０ ：３）混合液で浴離し屯ＨＰ
ＬＣでｄｌ１１定して適当な分画な併せ、濃縮乾固し、
残留物を水にとかし水溶液を凍結乾燥＠縮して無色凍結
乾燥物（ｔｙｏｐｈｉｌａｔａ ）として標題化合物を
えた。この凍結乾燥物は前もって小規模な実験で得られ
た池々のものと一緒にされ、その混合物は水１酎から再
晶出されて標題化合物の無色結晶５６ｍ９を得た。融点
１１６−１１８℃。 元素分析” １１１’＋５’２’ｌｌＰ −Ｒ２０（＃
算値）Ｃ：４１．２Ｂ。 Ｈ：５．３５．Ｎ：８．７４：Ｃ実測値）Ｃ：４１．３
６．Ｈ：５．０３．＃：８．８５゜ メチルアミノメチリデン シトシン ＤＭＦ１０戯中の（±，１−（４−β−ヒドロキシシク
ロベント−２−エン−１−β−イル）シトシン５００■
（２，５９ミリモル）混合物に撹拌しなからＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジエチルアセタール３６１μＪ（２
，７２ミリモルつを加えた。反応混合物を７０−８０℃
油浴中で１．５時間加熱し溶液をえた。液を濃縮し残渣
をＣＥ、Ｃ１とエーテルから晶出させて標題化合物の桃
色結晶５８０ｍ９（９０％、融点１８０−１８１℃）を
えた。 元素分析’ ＣＩ！Ｅ １６Ｎ４０２ （ｍ士算値）ｃ
：５ｓ、ｏ６．ｔｔ：６．５０．＃：２２．５７；（実
測値）（：’：５７．６２．Ｚ／：６．４７．Ａ’：２
２．１８゜ ’ＨＮＭＲ（２００Ｍｌ１ ｇ 、 ｄ６１）Ｍ ｓＯ
）６８．６３ （ｓ、 ｌＨ）、７．６３Ｃｄ、ＩＢ）
、６．１５ （ｍ、 ＩＨ）、６．００（ｄ。 ＩＨ）、５．８０（ｓ、１＃）、５．５０（ｍ、ＩＨ）
、５．２５（へ、ＩＢ、交換可能）、４．６９（犠、Ｉ
Ｂ）、３．１９（ｓ、３１１）、３．０３Ｃｓ、３ｔｌ
）、２．９６ （ｓ、 Ｉ／／ ）、１．３５（ｍ、Ｉ
Ｚ／ ）。 １１ＭＰ７３ｍｌとＴＨＦ ４Ｉ！Ｌｔ中の（±，１−
（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−１−β
−イル，Ｒ４−（ジメチルアミノメチリデン〕シトシン
５００η（２，０１ミリモル）の混合ｇ、をＩ Ｐ Ａ
ｒｃ Ｏ，浴中で−４０乃至−３０℃に保ち撹拌しなか
らへキサン中の２．５Ｍ ｎ−Ｂ霊ＬｉＯ，８酎（２
，０１ミ１７モル）のＭ液ｆ！：部側した。液な−４０
乃至−２０℃で３０分撹拌し、次いで一４０℃に冷しＴ
ｌｌＦ２Ｒ１中のジエチルホスホツメチルトリフルオロ
メタンスルホネート７５５〜（２，５２ミリモル］の液
を部側した。溶液を１．５時間で２２℃まで上井させ、
電相Ｎｉｌ、Ｃｌ水溶液】Ｖを加え冷却した。混合物を
濃縮し、残留１１ＭＰＴを含む残留物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー処理した。 カラムをＣＢ、Ｃ１１２００ＲＩおよび１０％ＭＥＯＩ
Ｉ含有ｃｍｔｃｔで溶離しゴム様の標題化合物１．１Ｐ
をえた。ＩＩＰＬＣにより純度９０．６％と推定された
。！１ＰＬｃ ：保持時間４．８７分←Ｆ（Ｌ ｔ ＃
デｓ （’ｔａ ラジアルパックカートリッジ）流速
２＃Ｉｔ／分、７５％ポンプＡ（０，０５ど ｐＨ５リ
ン酸アンモニウム緩ａ液Ｊ、２５％ポンプＢ（２０％水
−ＳＯ％ＣＭ、ＣＮ）。 ン ＤＭＦ５ｔｌ中の（±，１−（４−β−ジエチルホスホ
ノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イル）
−Ｒ４−（ジメチルアミノメチリデン）クトシンＩＦＣ
２，５１ミリモル）σ）浴液を２２℃において撹拌しな
がらブロモ） Ｉ）メチルシラン１，７ａ（１２，６ミ
リモル〕を加え２時間撹拌後−縮乾固した。残笛物を水
にとかしノ１１ｉｃｈｇｌ−ＭｉｌｌｅｒＣ１４カラム
にかけ２％Ｃ１ｌ 、ＣＮを含むｐ１ノ５．０．０２５
Ｍリン酸アンモニウム緩衝液で溶離した。適当なる分画
を併せ、（、’ １１ 、ＣＮを減圧上除去した。水浴
液を凍結乾燥し、残留固体を水にとかし戒をＭｉｃｈａ
Ｌ−ＡｆＬｌｌｇｒ Ｃ１ｇカラムにかけた。カラムを
水で溶離し、無機塩を除いた。次いで２０％Ｃ１ｌ、Ｃ
Ｎ水溶液で浴離し、無色凍結乾燥物として標題化合物１
６６〜（２３％）をえた。これはＨＰＬＣにより４ｔ１
！反９９％す、上と推定された。ｌ１ＰＬＣ：保持時間
５．４９分（Ｉｊ’ｃＬｃｓｙｓ Ｃ１，ラジアルバン
クカートリッジ）；９８チ゛センブ、４（ｐＺ１５．０
．０５Ａｆ リン叡アンモニウム緩衝漱）、２％ポン
プＢ（２０％水−８０％ＣＨ，ＣＮ）の流速２ｍｌ／分
。２５４７Ｌｔｎの徂１定。１１２０− Ｅｔ （）Ｈ
ｆＪ”１ 晶出Ｌ テ分析用試料をえた。融点２３８−
２４０℃（分解）元素分析” １ＯＨ１４Ｎ、’ＡＰ（
’ｔｆ算値）Ｃ：４１．８３．Ｚ／：４．９２．Ｎ：
１４．６４； （実６（１１値）Ｃ：４１．１９．Ｈ：
４．９５．Ｎ：１４．５２゜ ’ｌｌ ＮＭＲ（３６０ｈｊＨｚ 、 ｄ６ ＤＭＳＯ
）δ ７．３５（ｄ、１＆）、６．２７（ｄ、ＩＺ／）
、５．９１（ｄ、Ｌ＃）、５．６９（ｄ。 ＩＨ）、５．５０（ｍ、Ｉｆ／ ）、４．５２（ｍ＋
ＩＨ）、３．５６（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１ｕ）
、１．４４（ｍ、１８）。 水５０１！Ｌｔ中の（±，１−（４−β−ホスホノメト
キシシクロベンｉ２−エン−１−β−イル）シトシン２
Ｏｆｆ１９と炭素上１０％パラジウム１５１Ｑとの混合
物ｔ１水素と共に５０ｐ、ａ、ｉ、において１５分間振
とうした。混合物を濾過し、Ｐ液を凍結ａ縮し、無色固
体として標題化合物をえた。ＨＰＬＣに工９これはＡＪ
ＩＩｉ度９４−と推定された。 ノＩＰＬＣ：保持時間１２２２分（Ｗａ ｔ ｓ ｒａ
Ｃ’＋ａ ラジアルバックカートリッジ）；９８％
ポンプＡ（ｐＨ５０，０５，４ノリン酸アンモニウム緩
衝液）、２％ボン−ｊ’Ｂ （８０％Ｃ）へＣＮ−２０
％水）の流速１ｍｔ／分。 ’ＩＩ ＮＪ（ノイＣ３６０Ａｉｌｉｔ、Ｄ、０）
δ ８．０３（ｄ、］ ｐＨ） 、６．０９（ｄ、ｌ＃
）、５．０２（ｍ、１＃）、４．０８（ｍ。 ＩＨ）、３．５６ （１ｙＬ、 ２１１ ）、２．３２
（ｍ、１／７）、２．１５（ｍ、ＩＨ）、２．００（ｍ
、ｌｕ）、１．７５（ａ、３Ｈ）。 ５Ａ 施 例 Ｎａトランス−シクロベント−２−工
ン−１゜４−ジオール トランス−２−フェニルチオ−３−シクロペン，１−オ
ール１．２１ Ｐ （６，３ミリモル）をＣ１１２Ｃ１
２８ｔｔｒｔにとかし窒素気流下水浴中で０℃に冷し、
ニークロロ過安息香酸Ｉｙ（５，９ミリモル）を少しつ
つ加えた。発熱が生じた。 反応混合物を室温において３時間撹拌後テ過濃縮し、淡
黄色ＩＪ体１−ランスー２−フェニルスルフィニル−３
−シクロペンテン−１−オールスルホキシドをえた。こ
れは精製せず直接使用した。そのスルホキシドをメタノ
ール５Ｍとトリメチルホスファイト１．１７１！ （９
，４ミリモル）Ｋとかし反応混合物を窒素のもとて１夜
還流加熱した。混合物を濃縮し７ラツ゛シユクロマトグ
ラフイーして、無色前のそのトランスジオールに２４０
１ｎ９（，タルで４０％〕えた。 ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ 、 ＣＤＣｌ、） ３２．
１ （ｍ 、 ２ Ｈ、ＣＭ、）。 ５．０ （ｍ、２Ｒ，ＣＥＯ）、６．０５ （ｍ 、
２ Ｈ、ＣＥ＝ＣＨ） 。 ”ＣＮＭＲ（５０，０３ＭＢ ｔ 、 ＣＤＣ！ｊｓ
） ４４．２８ （ＣＢ２ ） ；７６．９９（ＣＨＯ
Ｉｉ）；１３７．２０（ＣＢ、、Ｃ１１）。 王ン ナトリウム水素化物液（６０％）４６Ｍ’（１１，５ミ
リモル）ヲ窒素用入口とマグネテイックスターラーを備
えた乾燥三ツ首のＩＱ□＃ｌｆｆの丸底フラスコに入れ
、その水素化物ｔヘキサン（２ｘ２５ｍｊ）とエーテル
（２Ｘ２５！ｎｔ）でＩｊ＆１次洗い、それぞれ洗浄後
に溶媒を注射器で除去した。最Ｍ浄後エーテルの微量を
ポンプで除いｔムナトリウム水素化物にｒｎｐｌｏａｔ
を加え、懸濁液を窒素雰囲気のもと水塩浴中で冷した。 これにＴＩＩＦ５ｍｔ中のトランス−２−フェニルチオ
シクロベント−３−エン−１−オル２ｙ（１０，５１モ
ル〕を５分間にわたり部用すると水素が発生した。アル
コールを全部加えた後０℃で１時間、欠いで室温で１時
間撹拌した。この間に反応混合物は暗色となった。反応
混合物を氷−塩浴で冷却し、ＴＢＦＩＱｔｎｔ中のトリ
フルオロメタンスルホニルオキシメチルジエチルホスホ
ネート３．４３ｙ（１１，４ミリモル）を部用し、０℃
で１時間混合した。更にＴＨＦ中のトリフレート（トリ
フルオロメタンスルホニルオキシメチルジエチルホスホ
ネート）０．５当量の液を加え、反応混合物を常温で３
０分撹拌した。 これにメタノール３ｍｌと次いで酢酸エチル５０虹を加
えた。 有機相を塩浴液、縮重炭酸すｌラム水ｌＧ液、水、塩浴
液で順次読いＭＱＳＯ，上をとおし乾かした。この液を
ｐ過濃縮して、透明暗褐色前をえた。生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー精製し２％ｌビー０１１−９８％
ＣＭ、Ｃ１２で！Ｎ１Ｌ、無色前２．３３ｐ（６６％〕
をえた。 ’＃ ＮＭＲ（３６０Ｍ１１．、ＣＤＣｌ、）：δ７．
８１−７．４３（ｍ、５１１）、５．７８（６，ＩＺ／
）、５．６９（ｑ、ＬＺ／）、４．０２ ４．１５（ｍ
、４７／）、３．５１ ３．６５（ｍ、２Ｂ）。 ２．６１−２．６７ （惧、ＩＢ）、２．３７（ｄ、Ｉ
Ｂ）、１．２４−１．３２（鶏、６Ｍ）。 ”ＣＮＭＲ（５０，０３ＭＨ震、 ＣＤＣｌ、） １３
１．９７．１２９．６４，１２８．９３％ １２７．１
６．１２６．７８．８７．５１および８７．２６．６４
．６５および６１．２９．６２．５１および６２．３８
．５８．ＩＢ７．３８．１７ｊｄよび１６．５５ｉｄよ
び１６．４２゜ トー３−工ン Ｃ１ｌ、Ｃ１２３０１１ＬｔＫ窒素のもとでその（ｌｉ
ｌｔ化物２．ｘｐ（６，１ミリモル）をとかし、０℃に
冷しＣＤ、Ｃ１ｌ Ｉ Ｑａｔ中のｍｃ’ＰＨＡ
１．２Ｆ（７ミ！Ｊモル〕の浴液を部用した。反応混合
物を０℃におい【１．５時間撹拌した後濃縮しフラッシ
ュクロマトグラフィー精製し、５％Ｍａ０１１−９５％
偶Ｃ１液で浴離し、白色固体生成物２．１ＰＣ９５％
）をえた。 Ｍ、ＯＲ３ｍｔ中のそのスルホキシドＩＰ（２，７ミリ
モル）をとかし、窒素雰囲気のもとてトリメチルホスフ
ァイト０．７１ （５，６ミリモル）を加えて、４時間
還流加熱後冷却した。飽和ＮａＢＣＯｓ溶液３．ｕ’４
加え、１ｏ分間混合し、混合物を酢酸エチル２Ｘ２５Ｉ
！Ｌｔで抽出し、有機層をＭｇＳへで乾かし濾過し濃縮
して、淡黄仏前をえた。これをフラッシュクロマトグラ
フィー処理し５％Ａｉ ａ ＯＨ９５％ＣＤ、Ｃ１２混
合液で溶離し、望む生成物無色前２２Ｍ’（３２％）を
えた。 ’Ｅ ＮＭＲ（３６０ＡｆＨｇ ；ＣＤＣｌ！ｓ）：
６．０５ ６．１５ （惧。 ＩＨ）、５．８５−５．９５ （惟、ＩＨ）、４．９３
−４．９６（ｓ、ＩＨ）、４．７７−４．８０ （１％
、 Ｉ Ｈ）、４．０５−４．１４（７重項、４Ｈ）、
３．６６−３．６９ （ｄｄ、２Ｈ）、２．１０−２．
１７（ｍ、ｌＢ）、１．８９ １．９６（ｍ、ＩＨ）お
よび１．２５−１．２９ （ｂ 、 ６Ｂ ） 。 ”ＣＮＭＲ（５０，ｔＪ３Ｍ／／ｇ ；Ｃ’１）Ｃｅ、
） ： １３９．３７．１３３．１１．８５９８および
８５．７４．７５．７１．６４．０２および６０．６７
．６２．４５．４０２９および１６．４１゜ＣＨ，ＣＩ
！２５ν中のトランス−１−ジエチルホスホノメトキシ
シクロペント−２−工ン−４−オル３８０６曖（１，５
２ミリモル〕をとかし、液を画素のもとて水浴中に入れ
た。 トリエチルアミン１６８１ｎＩ；／（１，６８ミリモル
）を注射器で加え、更にＣＥ、Ｃ１，ｌ ｍｔ中のトル
エンスルホニルクロライド３２０１ＶＪＣ１，６８ミリ
モル）の液を部用した。これに接触針のｌ）ＭＡＰを加
え、混合物をｌ夜撹拌した。濃縮してえた淡黄電油をフ
ラッシュクロマトグラフィーＭ製して、その塩化物を無
色前８８〜（２１％）として出発物質２２０Ｉｌｌ’／
（５８％ ）と共にえた。 ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＩＩπ、 ＣＤＣｌ、）７６．０
０−６．０８ （毒。 ２ｕ）、４．７５ ４．７８（ｍ、ＩＨ）、４．６６−
４．６９（ｍ、ＩＨ）、４．０８ ４．１７（ｍ、４＃
）、３．６９−３．７６（情、２Ｈ）、２．７９−２．
８８ （５重項、１ｔｉ）、２．０２−２．０８ （ｄ
デ、Ｉｎ）、 １．２９−１．３９ （ｄ、６Ｈ）。 ＣＤ、Ｃ１２２Ｎ中にトランス−４−ジエチルホスホノ
メトキシシクロペント−２−工ン−４−オル２２０■（
０，８８ミリモル）をとかし、’４２のもとて０℃に冷
しトリエチルアミン１９２１１”７（１９２ミリモル）
を加えた後更にメタンスルホニルクロライド２２０〜（
１９２ミリモル）を加え、０℃で３０分撹拌した。次い
で室ｔＡマで上昇させた後Ｍ、ＯＨｆ加え、水浴液をＣ
Ｍ、Ｃ１，１０ＩＬｔテうすめ水、飽和Ｎａ ＨＣＯ，
と塩浴液で順次洗い、ｋＩＱｓＯ，で乾かし濾過ＣＭｆ
ｆ１５％ＭａＯＢ ９５％Ｃ１ｌ、Ｃ５，を用い７う
７ シュｐロフトグラフィー精製し、標題化合物１４４
ｍ９（６２％）なえた。 アデニン ＤＭＦ１５ｍｔ中の水素化ナトリ１７ム０．０４５ｊＦ
（１，８８ミＩＪモル）の懸濁液に、窒素気流下アデニ
ン２３５Ｉｎ？（１，７４ミリモル）を加えた。反応混
合物を１時間６０℃に加熱し、粘性の臼色懸濁放とした
。久いで至１２１Ａまで冷し、臭化ナトリウム０．１８
ｙ（１，７４ミリモル）とシス−１−ジエチルホスホノ
メトキシ−４−クロロシクロベント−２−エン０．４５
ｊ’ （１，６８ミリモル）を加えた。反応混合物を窒
素のもと６０℃に２時間熱した後、冷却し減圧濃縮した
。残留物を酢酸エチル５０紅にとかし、水洗し１０％稀
塩酸で洗った。有機相をＮａ、ＳＵ、上で乾かしｐ過濃
縮し、＃厚油３００ｍ９をえた。生成物はＩＨＮＭＲ測
定によれば縮合反応からのアルファとベータアノマーの
両方を１１比率で含んでいた。この二つのアノマーはＩ
ＢＭインスツルメント１″Ｃセミーブレパラチブカラム
上で、溶離剤３５チメタノール：６５チ酢酸アンモニウ
ム（ｐｕ ７ ニＴＡ整）を用い分離された。望ましく
ない生成物：（±，９−（４−β−ジエチルホスホノメ
トキシシクロペント−２−エン−１−α−イル）アデニ
ンが、白色固体として最初に溶離した。 元素分桁：Ｃ□鵡！へｏ、ｐ・０．５ｕ、ｏ （計算
値） Ｃ：４７．８６ 。 ／／ ：５．９０．Ｎ ： １８．６４）；（Ｆ
ｆｉｌｌｌｌＬ） Ｃ：４８．２３゜Ｈ： ５．９９
、 ノ’Ｖ ：１８．６４ 。 １Ｈ”Ｒ（２００，８７Ｈｚ 、 （、’Ｄｅ ｌ！ｓ
） ： ８．４ （ｓ 、ｌ ＩＩ ）、７．６５（Ｊ
、ｌ＃）、７．２５（＃、１／ｌ／）、６．４−６．５
（ｍ、１７／）、６．２ ６．２５（ｍ、１／／）、５
．８−５．９（ｍ、Ｉｎ）、５．０ ５．１（ｓ、ＩＨ
）、４．１５−４．２５（＝、４１１）、３．７５−３
．８５ （ｍ 、 ２Ｂ ）、２．５５−２．７（ｍ、
１＃）、２，２５ ２．４（ｍ、ＩＨ）および１．２５
−１．４（＊、６＃）。 ”ＣＮＡＩＲ（９０，５３ＭＨｚ、ＣＤ（１’ｌ、）：
ｌ ５５．４９．１５２．９０．１４９．７５，１３
８．１０．１３６．５４．１３３．６１．１１９．８ｇ
、８５．６０および８５．４６．６３．９２および６２
．００．６２．４６および６２．３９．３８．９４．３
６．４１および１６．３６および１６．３０゜（±，α
−（４−β−ジエチルホスホノメトキシシクロペント−
２−工ン−１−β−イル）アデニンが、２番目に溶離し
た。−点８５−８７℃。 １＃ ＮＭＲ（２００Ｍ１１Ｚ：ｔ’Ｄｅｌ、）：８．
３７ Ｃ８、１８ ）、６．３９（ｓ、１＃）、６．１
５（ｖ＋ｓ、ＩＢ）、５．６５（ｍ。 ＩＨ）、４．２（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｄ 、２Ｈ）
、２．９５（憔、ｌＨ）、２．００（ｍ、ＩＨ）および
１．３５ （漢。 ６Ｈ）。 一工ン ＣＨ２Ｃｌ、 ６ｙｄ中にトランス−１−ジエチルホス
ホノメトキシシクロペント−２−工ン−４−オル（Ｊ、
ｌ’（１，６ミリモル）をとかし、窒素雰囲気のもと水
浴中で０℃に冷した。 これにトリエチルアミン０．３ｆ（２，９ミリモル）を
加えたＬ ＣＨ，Ｃ１，Ｚｒｄ中のトルエンスルフィニ
ルクロライドｔ１．４ ｒ （２，９ミＩＪモル）の浴
数を加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水浴か
らとり出し減圧濃縮した。残留油をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー処理し、２チメタノール−９８％ジク
ロロメタン混４！ｒｇで浴離し、無色前生成物０．５１
’（ｓ７％）を単離した。 元素分析” Ｃ＋、Ｅ＆５ＯａＰＳ・ｏ、ｓｇ、ｏ（計
算値）Ｃ：５１．３７゜Ｈ：６．３５．Ｃ実測値）Ｃ：
５１．６６、Ｈ二６．５４゜’ＨＮＭＲおよび”ＣＮＭ
Ｒは共に二つのジアステレオマーを示した。 ’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ：ＣＤＣＬｓ）ニア、５５−
７．５９（惟。 ２Ｘ２Ｈ）、 ７．３０−７．３４（ｗ、２Ｘ２Ｈ）、
６、ｏ９６．１５ （ｍ 、 ｌ Ｘ ２Ｈ：Ｎヨび
ＩＸＩＨ）、５．７０−５．７３（ｔｌＬ＋ Ｉ Ｘ
Ｉ Ｈ）、５．３９−５．４３（１ｍ、２ＸＩＨ）、４
．８０−４．８２ （ｍ 、 Ｉ Ｘ Ｉ Ｈ）、４．
７５−４．７７（ｓ。 ＩＸＩＨ）、４．０６−４゜２１（風、２Ｘ４Ｈ）、３
．６５−３．７５（ｍ 、２Ｘ２＃）、２．４１（ｓ
、２Ｘ３Ｈ）、２．１７−２．３１ （ｓ 、 １ ｘ
２Ｍ ）、１．８９−２．１５（ｓ。 １×２Ｍ）、１．２７−１．３３（鵠、２Ｘ６Ｍ） 。 ”ＣＮＭＲ（５０，０３ＭＨｓ ；ＣＤＣ１，、）：
１３６．５．１３６．１９．１３５．７７．１３５．１
２．１２９．６７．１２５．０４．８５．４５ｊｃｆよ
び８５．１９と共に８５．３６てよびｇ５．１１（２Ｘ
Ｒ）、８０．７９と共に８ｏ、６７ （２ＸＲ）、６４
．４７および６１．１５と共に６４．４１および６１．
０７（２ＸＩＧ）、６２．４９と共［６２，３８（２Ｘ
ＩＧ入３８．６８と共に３８．１２ （２ＸＲ）、２１
．５３．１６．５０ と共に１６．３９ Ｃ２ＸＲ）。 デニン ＤＭＦＳｔｘｌ中の水素化ナトリウＡ０．０４５ ｆｔ
（１，８ミリモル）の懸濁液に窒素のもとでアデニン
０．２２り（１，６ミリモル）を加え、６０℃で１時間
加熱した。反応混合物を室温まで冷し、ＤＭＦ２−中の
トランス−１−ジエチルホスホノメトキシ−４−フェニ
ルスルフイニルシク口ペント−１−エン０．６ノ（１，
５５ミリモル〕を注射器で加えた。 この混合物を７０℃でト佼あたためた後、冷却し濾過し
減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー精製し５％メタノール−９５％ジクロロメタン混
合液で溶離して、白色固体をえた。融点８０−９１℃。 アデニン トランス−１−ジエチルホスホノメトキシシクロペント
−２−エン−４−オル０．０２ｙ（０，０８ミリモル）
を窒素雰囲気のもとでＮ−メチルピロリジノン１．５１
１１７にとかした。 これにトリフェニルホスフィン０．０２ ：￥（０，０
９ミリモル）、ジエチルジアゾジカルボキシレート０．
０１６５’（０，０９ミリモル）およびアデニン０．０
１１ｊ’（０，０８ミｌＪモル）をＩｌｌ医加えて１夜
放置した。ＨＰＬＣ分析により生成物ができたことがわ
かった。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーで精製してえた生成物を工実施例Ｖでえた生成物と
同一であった。 ＤＭＦ２５［とＴｌ１Ｆ５ｒｎｌの混合液中のアゾ＝ｙ
１．’１４ｊ’（１２，８８ミリモル）とテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム〔（Ｊ）Ｑ、７４
ノ（０，６ミリモ、１％／）の懸濁＊ＶＣＷ累雰囲気の
もとてＩ）ＭＦ５α中の３，４−エボキ７シクロペンテ
ン１．３２５ノ（１５，８ミリモル）の溶液を滴加した
。反応混合物を常温で１時間、更に８υ−９０℃で１＃
間撹拌し、次に水中に注入し濾過した。Ｐ液を濃縮し暗
色？’ｌＢ’ａ’えた。七の油状物とフラッシュカラム
クロマトグラフィー精製し、メタノール：ジクロロメタ
ン（Ａｆａｏｌｌ ３から５％に増加ンで溶離し、白色
固体をえた。融点１６４−１６７℃。 ＩＨ〜ＭＲ： （３６０Ａ（＃ｇ ；ＣＤＣＩ！、）
ｄ ８．２６ （ｓ 、 １ ｕ；） 、７．８
３（Ｓ、ＩＨ）、６．３３ＣＱ、１１１）、５．８Ｕ（
ｍ。 ５．２６（ｎｓ、１＃）、４．８４（ｄ、１〃）、２．
９７（ｍ。 ＩＨン、 ２．２３Ｃｄ、ＩＨ）。 ”ＣＮｋｌＲ： （５０，３に１１１ｔ 、 ｌ）ＭＳ
Ｏｄ６） ｌ ５６．０２．１５２．１３、１４３．６
２．１３９．２７．１３９．２４．１３０．６４．１１
９．０３．７３．７５．５７．１２によび４１．０８
、 Ｍ、Ｓ、 Ｍ十Ｂ ＝＝２１８ 。 アデニン ＴｌＦ５ｒｎｌ中の９７％水素化ナトリウム０．３７６
ｊＥ（１５，７１モル）の懸濁赦に窒素のもとで撹拌し
ながら３０分間にわたり乾燥１’ＨＦ３０Ｉｎｔ中の（
±，９−＜ ４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エ
ン−１−β−イル）アデニン３．１ＰＣ１４ミリモル）
を筒用し、その完了後１時間還流させた。常温に冷し更
にドライアイス／アセトン浴で一７０℃に冷却し、Ｔ１
１Ｆ３Ｏｔｎｔ中のトリフルオロメタンスルホニルオキ
シメチルジエチルホスホネ−１−４，８５Ｅ（１６，０
ミリモル）の溶液を１５分間にわたり筒用した。 反応混合物を一７８℃で２時間撹拌し、１夜をかけ室温
にあたためた。液を減圧下濃縮してえた濃厚前をフラッ
シュカラムクロマトグラフィー精製し、メタノール／ジ
クロロメタン（５％Ｍ、ＯＲ／ＣＤ、Ｃｅ、から１０チ
、Ｍ ＃ Ｏ１ｉ／ＣＤ２Ｃｌｔに増加する勾配）で溶
離して、望む生成物のベージュ色固体をえ１ム融点８８
−９０℃。 元素分析： Ｃ＋５ＨｎＮＳ０４Ｐ（ｎ算値）（−’：
４９．ｏ５．ｔｔ：６．０４ 、Ｎ ： １９．０７
； （実測値）Ｃ：４９．１９．Ｈ：５．９６．Ｎ：１
９．３５゜ ’１１ ＮＭＲ：Ｃ３５０Ｃ５５Ｏ，Ｃ１）Ｃ１！ｓ）
６８．３５（ｓ 、 ＩＭ ）、７．９４（３，１＃）
、６．３７（ｍ、１／／）、６．１０（ｍ。 １ｔｔ）、５．６３（ｍ、ＩＨ）、４．６９（ｍ、１／
／）、４．１６（５重項、４ｕ）、３．８５Ｃｍ、２ｆ
ｌ ）、２．９ （ｍ、 １＆ ）、１．９７（ｄ、！
、 １ｌｌ）、１．３３（漢、４Ｈ）。 ＋３（？ ＮＡＩＲ（５０，３ＭＢ ｇ 、 ＣＤＣｉ
ｓ ） ：１５５．７３．１５２．８９．１４９．８３
、１３９．５８、１３６．１１、１３４．０２．１１９
．８０．８４．８２（ｄ、／−１２Ｈｚ）、６４．５８
（ｄ。 ノー１６７／／ｇ）、６２．９０（ｄ、／…２．５）、
６２．７７（ｄ 、 ／−２，５＃ｇ ）、３６．８４
．３３．７６および１６７６（ｄ、ノー５＃ｇ）。 アデニン （±，９−（４−β−ジエチルホスホノメトキシシクロ
ペント−２−ｚ７−１−β−イル）アデニｙＯ，５ｐ（
１，３５ミリモル）をｌＮ水酸化ナトリウム水溶ｇ、１
３ＩｎｔＫ、とかし、混会物を室温で２時間撹拌した。 ７１！を１０％扁酸液で酸性とした後濃縮し、残留塩を
逆相カラムクロマトグラフィー精製（Ｃ１，吸着剤、水
で溶離）して、白色固体生成物１８０〜をえた。融点１
９２−２０５℃。 元素分析： Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．Ｐ・ｏ、５Ｂ、０
（ｔｔＷ値）Ｃ：４４．８３゜Ｈ：５．５０．Ａ’：
２０１１（実測値）Ｃ：４５．３１．Ｈ：５．３７．Ｎ
：２０．１７゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＪｆＡｇ ： ｄ６ ＤＭＳＯ）８
．１９ （ｓ 、 Ｉ Ｂ ）、８．０４（＋、［／）
、７．５７ （ｂｒｓ、 ＩＺ／ ）、６．３０（ｄ。 １〃）、６．１８（ｄ、［／）、５．５０ （ｂｒｓ、
１＃ ）、４．６７ （ｂｒｌｌ、 Ｉｎ）、３．９
５（ｍ、２ｕ）、３．７４（ｍ。 ２Ｍ）、２．８７（ｍ、ｌｕ）、１．９０（ｙ＋ｓ、１
＃）、１．２２Ｃｓ、３Ｍ）。 ”ＣＮＭＲＣ７５，４０Ｍ＃ｇ、ｄ６ ＤＭＳＯ）
１５５，６５．１５１．９２．１４９．０２．１３８．
７８．１３５．４５．１３３．３３．１１６．７９．８
３．７３（ｄ、／−１３＃ｇ）、６３．２９（ｄ、ノー
１６１Ｈπ）、６０．６８．５６．５２゜３７．７６お
よび１６．３５（ｄ、／−５＃ｇ）。 乾燥ＤＭＦ５α中の（±，９−（４−β−ジエチルホス
ホノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イル）
アデニン０．５Ｆ（１，３５ミリモル）の液に室温、窒
素のもとてブロモトリメチルシラン２．Ｉ Ｐ （１３
，５ミリモル）を加え、反応容器を７オイルで覆った。 混合液を室温で４時間撹拌し、揮発分を減圧上除去して
濃厚前をえた。これに水２−３ｍ１とアセトン２−３ｍ
ｔ加え数分間おくと、褐色沈澱が生じた。沈澱を捕集し
、水／アセトン８０＃から晶出させて化合物をえた。融
点２１８−２２０℃（分Ｍ）元Ｘ分析” １ＩＩＩＩ４
７ｖ５０４Ｐ ・０．５１１２０ （ｆｔｊＬ値）（？
：４１．２６゜＃：４．４２．＃：２１．８７；（実Ｍ
ｉ１１（ｉ）Ｃ”４１．５３．ｕ：４．４９．＃、２１
．５７ 。 ’ＨＮＭＲ（３’６０ｋｌｌｌｚ ：ｄｓ ｌ）ＭＳＯ
） ： ８．１６ （ｓ 、１ｚ？ ）、８．０３（ａ
、１／／）、７．３８（ａ、ｌ＃）、６．３６（ｄ。 Ｉｎ）、６．１６（ｄ、ｌ）、５．４９ （ｂｒｓ、
１Ｍ ）、４．６６（ｂｒｓ、ｌｕ）、３．６４（ｄ、
２Ｈ）、２．８７（ｍ、ＩＨ）、ｌ、９０（ｄ、ｌ／／
）。 ”ＣＮＭＲ（７５，４６，ＷＨｔ：ｄ６ＤＭＳＯ）：
１５５．６２．１５１．９３．１４９．０５．１：１
．８０，１３５．５４．１３３．１３．１１８．８５．
８３．６２ （ｄ 、 Ｊ−５〃ｇ）、６４．８７（ｄ
、／−１６９＃ｇ）、５６４６および３７．６１゜メト
キシシクロペンタン−１−β−イル）アデニン （±，９−（４−β−ジエチルホスホノメトキシ−２−
シクロペンタン−１−β−イル〕アデニン０４ノ（１，
１ミリモル）をエタノールｌＱｍｊ［とかし、ＰｔＯ，
触媒２０ｒｎｇを加えた。反応混合物を水素雰囲気のも
とて１８時間撹拌し濾過し、フラッシュカラムクロマト
グラフィー精製して、無色前３７８ｒ！Ｔ９をえた。 元素分析” ＋ｓＨｔ＊Ｎ５’％Ｐ−０，５Ｅ ｔｏｌ
ｌ （計算値）Ｃ： ４８．９６−Ｈ： ６．９５ 、
Ｎ： １７．８４ ； （％ｄｌｌ［ｉ）Ｃ’ ： ４
８．９３ 、＃：６．８３．Ａ’、１７．４８゜ ’ＨＮＭＲ（２００ＭＢｔ：ＣＤＣ’ｌｓ）：８．３９
（８，１＃ ）、８．１２（ｄ、１＃）、６．１３（
６ｒｓ、ＩＺ／）、５．１８ （ｂｒｓ。 １１！）、４．２ ４．３５（ｍ、４Ｍ）、３．９０（
ｍ、２＃）、１．８ ２．６２ （Ｓｅｔ Ｏｆ ｓ
、 ６Ｈ）および１．３７（ｍ。 ６Ｈ）。 １３ＣＮＭＲ（５０，３ＭＨｇ ； Ｃ” Ｄｅ ｌ、
）、１５５．８０，１５２．３８．１４９．４８．１
３８．９９．１００．９５．８２．８８（ｄ。 ／−１３Ｈｇ）、６２．４４（ｄ、／”１６８＃ｇ）、
６２．３５（ｄ、ノー２７Ｆｇ）、 ６１．９６．５２
．２１．３９．１８．３１．６３．３０．６８および１
６．４５（ｄ、ノー５ｋｇ）。 乾燥ＤＭＦ２ｍｔ中のＣ±，９−（４−β−ジエチルホ
スホノメトキシシクロペンタン−１−β−イル）アブ二
７０．２Ｆ（０，５５ミリモル〕の液に室温、窒素雰吐
気のもとてブロモトリメチルシラン０．８４ Ｆ （５
，５ミリモル）を加え、１２時間撹拌した。揮発分を真
空除去して濃厚油とし水にとかしアセトンを加えると沈
澱が生じた。沈澱を水／アセトンから再晶出させて白色
固体をえた。融点２５５℃（分解） ７ＣｊＰ−分析” ＣＩＩＨＩａＮ５０４Ｐ °０．５
＃ｔＣ’ （ｆｆｔ算値）Ｃ’：４２．０８゜１１ ：
５．１５ 、＃： ２２．３６ ； （実ｆｆ１ｌｌ
値）Ｃ： ４２．３６ 、Ｂ：５．１５．／Ｖ：２２．
２０゜ すＩ ＮＭＲＣ２００Ｍｔｌ ｔ ； ｄａ ＤＭＳ
Ｏ）δ ８．２５（ｇ、ｌ）、８．１９（８，ＩＺ／）
、７．２ （ｂｒｓ、２１１ ）、５．０ （ｍ、 Ｉ
Ｍ ）、４．１８（ｍ、１＃）、３．３３（ｄ、２／／
）、１．６−２．４（毒、 ６Ｍ ） 。 １）ＭＦ１５０ＩＬｌ中の６−０−ベンジルグアニｙ１
２．５５’（５２，６ミリモル）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）３．ＯＦ （２，
６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン１．３５り
（５，５１ミリモル）の溶液を６７℃にあたため、ＤＭ
ＦＩ Ｑｍｌ中の３，４−エポキシシクロペン？７６．
３８Ｆ（７７，７ミリモル）の液を４０分にわたり部用
した。添加完了後７５℃とし、１夜放置した後室温に冷
し、濾過濃縮して黄色前をえた。この油をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー精製しメタノール／ジクロロメ
タン溶離剤（１％Ｍ、ＯＨ／ＣＨ，Ｃ１ｔから１０％Ｍ
ｍ ＯＨ／ＣＥ、Ｃ１，に増加）を用いて白色固体生成
物１３．０Ｆ（７７％）をえた。融点１１０−１１５℃
。 元素分析： Ｃ、、Ｈ，、ＮｓＯ，＊ ｇ、５８．０
（計算値）Ｃ：６１．４４゜ｕ：５，４５．／Ｖ： ２
１．０８．（実６１１１値）（？：６１．３２．＃：５
．４３．＃：１９．７８゜ ＩＨＮＭＲ（３６０＃Ｂｇ；ｄａ ＤＭＳＯ＋Ｄ！０）
ニア、７６ Ｃｍ。 ？、２９ ７．４６（ｍ、５＃）、６．１３ （ｓ 、
Ｉ Ｍ ）、５．８９（溝、ｌＨ）、 ５．４７Ｃａ
、ＬＨ）、 ５．２５（６デａｔｔ＆）、４．６６（ｂ
ｒｓ、１＃）、２．６９−２．８５ （滉、ＩＢ）およ
び１．５５−１．６１ Ｃｍ、１＃ ）。 ＩＳＣＮｋｆＲ（５ｇ、３０１’ｄＨｔ 、’ Ｃ’１
）Ｃｌｓ） １６１．１５゜１５８．２９．１５２．５
０．１３９．４９．１３９．３８．１３６．１８．１’
２９．８９．１２８．３０．１２８．１６．１２７．９
５．１１６．７７．７５．０４．６８．０１． ５９．
５３および３９．３７゜ ＤＭＦ２００ａｔ中Ｋ （±，６−０−ヘ：ｙシル−９
−（４−β−ヒドロキシシクロベント−２−エン−１−
β−イル）グアニン１２．６５ｙ（３９，１２ミリモル
）をとかし、次にアニシルクロロジフェニルメタン１４
．５３ｙ＜４６．９４ミリモル）、トリエチルアミン９
．８ Ｐ Ｃ１３，５ａｊ、 ９７．０３ミリモル）
およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１００Ｉｎ
９を順に加えた。全部添加完了後室温において１夜撹拌
し、ＤＭＦを減圧下除云して淡黄仏前をえた。この油’
ｒ： １０ ： Ｉ ＥｔＵＡｃ／ヘキサンを用いて
フラッシュカラムクロマトグラフィー精製し、望む生成
物無色前２１．５Ｆ（９２％）をえた。これは乾か丁と
泡状物となった。 元素分析：Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．・ｕｔｔＯｃ計算値）
Ｃニア２．４ＬＨ：５．３８．＃： １１．４１（実ｍ
ｌｌ値）Ｃニア２．４３．Ｈ：５．７３．Ｎ：１２．０
６゜ ” ”ＲＣ３６０ＭＢｇ：ＣＤＣＩＩ）６７．９９（ａ
、ｌ／７）、７．３６（Ｊｌ、１／／）、７．１４−７
．２９（倶、１７Ｂ）、６．７３（ｄ、ｌ）、６．２３
（ｄ、１＃）、５．７７（ｍ。 ｌＨ）、５．１０（ｄ、ｌＨ）、４．７６（ｄ、１＃）
、４．７０（ｓ 、 ２Ｈ）、３．７９（ａ、３＃）、
２．７９−２．８０ （ｍ 。 １ａ）、２．０６（ｄ、ＩＺ／）。 ０−ベンジル−９−（４−β−ジエチルホスホル）グア
ニン ＤＭＦ９（ＪＩｌｌ中に（±，Ｎ２−モノメチルトリチ
ル−６−０−ベンジル−９−（４−β−ヒドロキシシク
ロベント−２−エン−１−β−イル）グアニン８．３Ｆ
（１３，９３ミリモル）をとかしアルゴンのもとで撹
拌した後水素化ナトリウム（８３，５％；５２ｍｐ；２
７．８６ミリモル）を加え、室温で２．５時間撹拌する
と暗褐色となった。この懸濁液に注射器でジエチルトシ
ルオキシホスホネー） ６．７ ＰＣ２０，９０ミリモ
ル）を加え室温で２０時間撹拌し均質となった。エタノ
ール１０Ｉｕを加え更に２０分撹拌し減圧上濃縮し、残
留物をシリカ上フラツシエクロマトグラフイー精製し、
エタノール／酢酸エチル（２−１０％）で溶離した。望
む分画を集め減圧上乾燥すると灰白色泡状物として生成
物５．７ｙ（５７％）をえた。 元素分析： Ｃ４！Ｂ、４Ｎ、へＰ・ｏ、ｓ＃、（Ｊ（
計算値）Ｃ：６６．８４゜Ｈ：６．０１ 、＃：９．２
８（実６１１ｊ値）Ｃ：６７．０９．Ｚ／：６．１０＋
Ａ’：９．０１゜ ’ＨＮＭＲ（３００ＭＭｇ、ｄ６ＤＭＳＯ）７．５６（
ｓ 、１＃）。 ７．４５−７．１３（ｍ、１７Ｚ／ ）、６．８１（ｄ
、２Ｈ）、６．２６Ｃｂデ ａ、１＆）、６．０１ （
ｂデ ａ、ＩＨ）、５．０３（ｂｙ ５ｓ３Ｚ／ ｌ
Ｈ４’ ｐｌｓｓ ＣＭ、）、４．５６（ｂｒａ、
ＩＢ）、４．０５−３．９５い１４Ｈ）、３．８５（ｄ
、ノー８Ｂ、、’ｌＢ）、３．６８（Ｊｌ、：ｌ）、２
．６０（ｆｉ、１＃）、１．７０（ｍ、ｌ／７）、１．
１８（ｍ、６＃）。 ル）グアニン 実施例ＦＦからの生成物３．６５Ｆ（２，６８ミ！Ｊモ
ル）を氷酢酸ｇＯｍｔにとかし、えもれた黄色液を水蒸
気浴中で時々混合しながら３時間熱した。酢酸をθ損ｆ
除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー精製し
メタノール／ジクロロメタン（５−１０％）で溶離し、
白色固体生成物３．６５ｙ（６８％）をえた。 元累分析二Ｃ１１Ｒ２□ヘヘＰ（計算値）Ｃ：４７．０
０．”：５．７９ 、 Ｎ ： １８．２７ （実ＩＩ
Ｉ値） Ｃ： ４６．８２ 、＃：６．００ 。 Ｎ：１７．９２゜ ’１１ Ｎｕ Ｒ（３６０Ａｆ／／ ｔ 、 ｄ６υＭ
ＳＯ）７．３１ （ｓ 、 ＩＺ／ ）、６．２７（ｇ
、２＆）、６．１６（ｍ、１＃）、５．９６（ｍ、Ｉｎ
）、５．０５（ｍ、１／／）、４．４３（ｍ、１＃）、
３．８５（ｍ、４／／）、３．７２（ｄ、２＃）、２．
５９ （ｍ、 ＩＭ ）、１．６４（ｍ、１／／ ）、
１．０５（ｍ、６Ｈ）。 ”ＣＮＭＲ（５０４１１１ｔ；ｄ６１）ＭＳＯ）１５６
．７３．１５３．４６．１５０．５３．１３５．１６，
１３４．９３．１３３．８６．１１６．５４．８３．８
３Ｃｄ、Ｊ−１３ｕｇ）、６１゜８９Ｃｄ。 Ｊ−１６３Ｈ震〕、６１．７３．６１．６１．５６．０
０．３７．６０゜１６．２０ （ｄ 、 Ｊ ＝６Ｈｚ
）。 実 施 例 ＨＨ：（±，９−（４−β−ジヒドロキシ
ホスホノメトキシシクロペント−２−エン−１−β−イ
ル）グアニン （±，９−（４−ジエチルホスホノメトキシシクロペン
ト−２−工ン−１−β−イル）グアニンｌ、１５５Ｅ（
３，０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ２Ｑｒｎｌにとかし、白
色スラリーとした。これにブロモトリメチルシラン３．
９ａを注射器で注入し、すぐ均一となった混合物をアル
ゴンのもと常温において２０時間撹拌した。黄色液を減
圧濃縮して溶媒を除き、残留物ＩＰを３時間域圧下乾燥
した。えた泡状物を水５ａにとかし、３０分撹拌しアセ
トンを加えると、白色沈澱が生じた。反応混合物を１８
時間撹拌し、濾過し白色沈澱なえた。固体を水から再結
晶し白色結晶性生成物８６０ｍ９（８８％）をえた。 冗’ｌｆ−分析’ ” １１４４７ｖ５’ｌ” １ ｔ
ｂＯ（計算Ｍ）Ｃ：３８．２７゜ＩＩ ： ４．６８
、＃： ２０．２９ ； （’１１１１値）（、’：３
８．１０゜１１：４．７６、Ｎ：２０．２４゜ ’１１ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ｄ６ ＤＭＳＯ）７．
５８Ｃｓ、ｌ／／）、６．４５ＣＢ、２Ｍ）、６．２９
（ｍ、１／／）、６．０６（ｍ。 １ ｔｔ ）、５．２１（ｂｒａ、１／／）、４．６０
（ｍ、１＃）、３．６２（ｍ、２＃）、２．７７（ｍ、
ｌ＃）、１．７８（ｍ。 Ｉｎ）。 ”Ｃ’ ＮＭＲ（７５ＭＩＩ客、ａ６１）ＭＳＯ）１５
６．５７，１５３．３６．１５０．４５．１３５．４１
，１３３．２６．１１６．２３．８３．５７．６４１８
（ｄ、ノー１６１Ｈｚ）、５６．０７．３７．６４゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I 又は式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学
式、表等があります▼II （上式中Ｒ＾１とＲ＾２は各々独立に水素、ヒドロキシ
、塩素、臭素、又は炭素原子１又は５個をもつカルバシ
ルオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキ
ルアミノおよびジアルキルアミノからえらばれた有機置
換基をあらわし、Ｒ＾３とＲ＾４は各々独立に水素又は
アルキル、アルケニル、アリールおよびアラルキルから
えらばれた炭素原子１乃至１２個をもつ有機ホスホン酸
エステル置換基をあらわし、Ｂは少なくとも１個の窒素
ヘテロ原子と、窒素、酸素および硫黄からえらばれた３
個までの更なるヘテロ原子をもちかつ上記窒素ヘテロ原
子を介して結合している複素環式基をあらわす。）で示
されることを特徴とする１−Ｂ−４−ホスホニルメトキ
シシクロペンタン、又はその製薬上許容される酸付加塩
、金属塩、およびアミン塩。 ２、Ｂがプリン、ピリミジン、アザプリン、トリアジン
、デアザプリン、ピリジン、およびトリアゾールからえ
らばれた複素環式基でありかつ上記複素環式基がオキソ
、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、炭素原子１乃至３個をもつアルキル、炭素原子２
乃至３個をもつアルケニル、炭素原子２乃至３個をもつ
ハロアルケニル、炭素原子、１乃至３個をもつアルコキ
シ、および炭素原子１乃至３個をもつアルキルチオから
各々独立にえらばれた１乃至３個の置換基で置換されて
いる請求項１に記載の化合物。 ３、Ｂがモノ置換プリン又はジ置換プリンからえらばれ
た複素環式基である請求項２に記載の化合物。 ４、Ｂがモノ置換ピリミジン、ジ置換ピリミジン又はト
リ置換ピリミジンからえらばれた複素環式基である請求
項２に記載の化合物。 ５、１β，４β−配置をもつ請求項１に記載の化合物。 ６、１−〔（１β，４β）−４−（ジヒドロキシホスホ
ニル）メトキシシクロペント−２−エン−１−イル〕チ
ミンである請求項１に記載の化合物。 ７、１−〔（１β，４β）−４−（ジヒドロキシホスホ
ニル）メトキシシクロペント−２−エン−１−イル〕シ
トシンである請求項１に記載の化合物。 ８、１−〔（１β，４β）−４−（ジエトキシホスホニ
ル）メトキシシクロペント−２−エン−１−イル〕アデ
ニンである請求項１に記載の化合物。 ９、９−〔（１β，４β）−４−（エトキシヒドロキシ
ホスホニル）メトキシシクロペント−２−エン−１−イ
ル〕アデニンである請求項１に記載の化合物。 １０、９−〔（１β，４β）−４−（ジヒドロキシホス
ホニル）メトキシシクロペント−２−エン−１−イル〕
アデニンである請求項１に記載の化合物。 １１、９−〔（１β，４β）−４−（ジエトキシホスホ
ニル）メトキシシクロペンタン−１−イル〕アデニンで
ある請求項１に記載の化合物。 １２、９−〔（１β，４β）−４−（ジヒドロキシホス
ホニル）メトキシシクロペンタン−１−イル〕アデニン
である請求項１に記載の化合物。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾３とＲ＾４は請求項１に記載したとおりの
ものでかつＰは水素又はアミノ保護基をあらわす）をも
つ請求項１に記載の化合物。 １４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾３とＲ＾４は請求項１に定義したとおりの
ものでかつＰは水素又はアミノ保護基をあらわす）で示
される請求項１に記載の化合物。 １５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾３とＲ＾４は請求項１に定義したとおりの
ものでかつＰとＰ′は水素又はそれぞれアミノおよびヒ
ドロキシ保護基をあらわす）で示される請求項１に記載
の化合物。 １６、式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV をもつシクロペンテノール誘導体を式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ をもつホスホニルメチル化剤でエステル化するか、又は
式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上の３式中Ｒ＾３とＲ＾４は請求項１に定義したとお
りの有機ホスホン酸エステル置換基をあらわし、Ｂは請
求項１に定義したとおり複素環式基をあらわしかつＬは
脱離基をあらわす）で示されるホスホニルメトキシシク
ロペンテノール誘導体を式ＢＨをもつ窒素複素環式基で
アミノ化することを特徴とする請求項１に記載の式 I
をもつ化合物の製法。 １７、請求項１に記載の式 I をもつ化合物をシクロペ
ンテンをシクロペンタンに還元するに適する反応条件の
もとで触媒の存在下に水素と接触反応させることより成
ることを特徴とする請求項１に記載の式II（式中Ｒ＾１
及びＲ＾２はそれぞれ水素である）をもつ化合物の製法
。 １８、式 I 又はII（式中Ｒ＾３とＲ＾４がそれぞれ有
機ホスホン酸エステル置換基である）をもつ化合物をア
ルカリ金属塩基の存在に水と接触反応させることを特徴
とする請求項１に記載の式 I 又はII（式中、Ｒ＾３と
Ｒ＾４の１方が水素で、他方が有機ホスホン酸エステル
置換基である）をもつモノエステルホスホン酸の製法。 １９、式 I 又はII（式中、Ｒ＾３とＲ＾４の１方又は
両方が水素以外の有機ホスホン酸エステル置換基である
）をもつ化合物を反応条件のもとでトリメチルシリル臭
化物と接触反応させることを特徴とする請求項１に記載
の式 I 又はII（式中、Ｒ＾３とＲ＾４の各々が水素で
ある）をもつホスホン酸の製法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| DE (1) | DE68920413T2 (ja) |
| ES (1) | ES2066828T3 (ja) |
Cited By (4)
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