JPH02178299A - エピポドフィロトキシングルコシドの糖ホスフェート類及びスルホネート類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、糖残基に各棟置換基を持つ４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシングルコシド類及びその抗腫瘍剤と
しての用途に関する。

〔従来技術〕

式Ｉの４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシ
ドは、天然物由来のリグナン、ポドフイロトキシンパか
ら誘導された抗腫瘍剤である。、その合成法は’１１ １　　ａ　：　Ｒ”　＝Ｈ：　Ｒ”＝ＣＨ３ｂ：Ｒ１＝
Ｈ：Ｒ”＝２−チエニル ■ Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｓｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ、に与えられ
た米国特許第ａ５２４，８４４号に記載されている。式
１の化合物のうち、エトポシド（１ａ）及びテニボシド
（Ｉｂ）は肺微小細胞、卵巣、華丸、乳房、膀胱、脳、
非リンパ性白血病、及びホジキン病を含む広範な腫瘍に
対してＭ用であることが臨床的に確立されている。

米国特許第４．５４７．５６７号及び米国特許第４７１
ｆｉ２２１号は式ｍの化合物を開示している。

ノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基である）。

これらの誘導体の塩酸塩は高い水溶性を示すと言われて
いる。

Ｓｅｌｉｇｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙＲｅｐｏｒｔｓ　Ｐａｒｔ　１
．１９７５．５９：　２３３−２４２）は、ポドフィロ
トキシンホスフェートジナトリウム塩つ）の製造を報告
している。しかしながら、このホスフェートは前立腺の
酸性ホスファターゼにより加水分解されず、親化合物の
ポドフィロトキシンよりも毒性を軽減するには到らなか
った。

■ （上式中Ｘ１及びＸ２の一方は、ＯＨで、他方はアミノ
、モＯＣＲ。

■ 〔発明の開示〕 本発明は、式（Ｖ）の抗胛瘍化合物を提供するものであ
る■ （上式中 Ｒ２はＨで且つＲ１は（Ｃｔ−ｔｏ　）アルキル：　（
Ｃ２−１０）アルケニル：（Ｃｓ−５）シクロアルキル
；２−フリル：２−チエニル；　（Ｃ６−１ｏ　）アリ
ール：　（Ｃ７−１４）アラルキル：及び（Ｃｏ−□４
）アラルケニルからなる群から選ばれる（その芳香族環
のおのおのは非置換でも、ハロゲン＋　　（ｃｌ−５）
アルキル、（Ｃ１−ｇ）フルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ及びアミノから選ばれた１個以上の基で置換されてい
てもよい）か；またはＲ１及びＲ２はそれぞれ（Ｃ１−
ａ）アルキルであるか；またはＲ１及びＲ２及びそれら
の結合する炭素原子は一緒になり（Ｃｓ−ａ）シクロア
ルキル基を形成している； Ｒ３及びＲ４は、ＯＨ，−ＯＳＯ２Ｒ’、−ＯＳＯ３Ｈ
及びその薬学的に許容しうる塩、−０Ｐ（Ｘ）（ＯＨ）
ｚ及びその薬学的に許容しうる塩及び−〇Ｐ（Ｘ）（Ｏ
Ｒ’）ｚかもなる群から選ばれる（式中Ｒ６は水素原子
、（ＣＩ−５）アルキル、フエ＝ｈ、　　（ＣＢ−５）
フルキル置換フェニル、マたはフェニル（Ｃ□−５）ア
ルキルで；Ｒ７はホスフェートの保護基で；Ｘは酸素原
子または硫黄原子である）；但し　Ｒ３とＲ４は両方が
ＯＨとなることはない；及び ＲｈはＨまたはフェノールの保護基である）。

具体的により好ましいものとしては、式■の化合物（式
中Ｒ４はＯＨで、Ｒ３は上記で定義したとおりのもので
ある）を提供するにある〇 史に、本発明は、式（Ｖｌ）の化合物及びその薬学的に
許容しうる塩を提供する ■ （上式中Ｒ１，Ｒ２，及びＲ５は上記で定義したとおり
のものであり　ＲＪＩはＨまたはその塩であるか、ある
いはＲ７である）。

本発明を次により詳細に説明する。他に格別な説明のな
い限り、ここで使用されている「ホスフェート！、「リ
ン酸化」及び関連した用語は、「チオホスフェート」、
「チオリン酸化」等を包含している；「ノ・口」、「ノ
・ライド」、及びハロゲンは、塩素原子、美素原子及び
天水原子を示している；「アルキル」は、直鎖または分
枝鎖の炭素鎖を示している；そして表記ｒ−Ｉ、」は脱
離基で、クロライドのようなものを意味し、それは普通
エステル化反応で用いられる。

出発物質、４′−デメチルエピポドフィロトキシングル
コシド（１）は、米国特許第３，５２４，８４４号に記
載された方法により製造することができ、この文献はこ
こにおいて参考として含められる。該糖部分のヒドロキ
シル基の誘導体化を効果的に行うためには、最初に反応
性の高いフェノール基を保護することが必要である。化
合物（１）の４′−フェノール基の保護は、例えばエー
テル類、アセタール類あるいはエステル類の形成を含ん
だ公知の方法を用いて行うことができる。そのフェノー
ル保護基を選ぶにあたっては特に制限はない力ζ当該分
野で知られた慣用の保護基であればどんなものであって
よい。保護基の選択法及びフェノール基を保護あるいは
脱保護する方法については、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙＪ。

Ｊ、　Ｆ、　Ｗ−八（ｃｏｍｉｃ、Ｅｄ、、Ｐｌｅｎｕ
ｍ　Ｐｒｅｓｓ、１９７３のような文献に記載されてい
る。罰当なフェノール保護基の例としては、それのみに
は限定されないが、ｔ−ブチル。

ベンジル、２−テトラヒドロピラニル、２２．２−トリ
クロロエトキシカルボニル及びペンジルオキシカルボニ
ルカアげられ、時に最後のものが好ましい。

次にこのように保護された４′−デメチルエピポドフィ
ロトキシングルコシド（１）の糖ヒドロキシ基は、文献
で知られた通常の方法によって本発明のホスフェート類
、スルフェート類あるいはスルホネート類に変換される
ことができる。該反応は通常非特異的であり、’２”−
９３”’＃　及び乙？−ビス誘導体生成物を生じ、リン
酸化の場合には式Ｃ）のホスフェートニ量体をも生じる
。その生成物の混合物はカラムクロマトグラフィー法の
ような当該分野で知られた方法を用いてそれぞれの成分
に分けることができる。反応生成物の混合物を反応工程
のいかなる時点で分離するかは特に問題ではない。

リン酸化は４′−フェノールの保護された化合物（１）
とハロゲン化ホスホリル、　　Ｐ（Ｘ）　（ハロゲン）
３とを、不活性有機溶媒１例えばメチレンクロライドま
たはアセトニトリル中で、そして酸受容体存在下で、好
ましくはピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの
ような第三級アミン塩基存在下で反応させることにより
実施することができる。

得られたジクロロホスフェート中間体の混合物はそのま
ま加水分解されて、ホスフェートモノエステルを与える
ことができる：もしその加水分解を重炭酸ナトリウム等
のような塩基存在下で行うと、相当するホスフェートモ
ノエステルの塩が得られる。次に４′−フェノールの保
護基を除去した後、本発明のホスフェートを得る。

ジクロロホスフェート中間体はまた式Ｒ’ＯＨのアルコ
ール（式中Ｒ７はホスフェートの保護基である）と処理
して、ホスフェートトリエステルに変換することもでき
る。ホスフェートの保４基としては、それのみには限定
されないやζ任意に１個以上のハロゲン原子で置換され
た（Ｃ１−５）アルキル；任意に（Ｃ１−５）アルキル
、ハロゲン、及ヒニトロから選ばれた１個以上の基で置
換されたフェニル；及びフェニル（ＣＩ−５）アルキル
（そのフェニル環は任意に上記のもので置換されている
）があげられる。該ホスフェートトリエステルはまた４
′−フェノールの保護された化合物（１）を式（Ｒ’Ｏ
）、Ｐ（Ｘ）−りの化合物で不活性有機溶媒中、酸受容
体の存在下に処理して得ることもできる。該ホスフェー
トトリエステルのＲ１基は任意に除去され、ホスフェー
トモノエステルにでき、それは重炭酸ナトリウムのよう
な塩基で処理されて容易に薬学的に許容しうる塩に変換
することができる。このように、該ホスフェートトリエ
ステルのＲ７基はフェノールの保護基と同時に除去する
かあるいは他の官能基に何ら影響を及ぼさない方法で選
択的に除去できるように選ばれることができる。

スルフェート類は４′−フェノール保護された化合物（
１）を三酸化硫黄または三酸化硫黄−ピリジン錯体のよ
うなその複合体で不活性有機溶媒中常温で処理して製造
することができる。該フェノール保護基は当該分野でよ
く知られた通常の方法を用いて除去され、生成物が得ら
れる。スルフェート誘導体はそれを所望の陽イオン源と
反応させ、容易にその薬学的に許容しうる塩に変換する
ことができる。

本発明のスルホネート類は、４′−フェノールの保護さ
れた化合物（りを式Ｒ’５Ｏ２−Ｌの化合物と反応させ
ることにより同様にして得ることができる。該反応は不
活性有機溶媒中、酸受容体存在下室温から約−２０℃ま
での温度で行われる。フェノールの保護基を除去して、
最終生成物が得られる。

本発明の化合物の合成は、上記で述べた方法及び試薬に
限定されず、その４′−デメチルエピポドフィロトキシ
ンの糖部分にホスフェート基あるいはスルホネート基を
導入することのできる他の方法をも包含しうろことは理
解されるべきである。その反応条件ももちろん出発物質
により変えることができ、当業者であれば格別の実験を
することなしに確認することができる。

本発明の化合物は、ヒトを含めた哨乳動物宿主の悪性腫
瘍の生育を阻止するのに使用することができる。そのう
ちのある種の化合物、特にホスフェート及びスルフェー
トは、イーデメチルエピポドフィロトキシングルコシド
のプロドラッグと考えられ、宿主内での内因的なあるい
は外因的に供給せられた因子によって生体内（ｉｎ　ｖ
ｉｖｏ　）で活性な母体薬物に変わると考えられる。こ
れらのプロドラッグは単独であるいはｉｎ　ｖｉｖｏで
活性な形態のものを遊離することのできる薬剤、例えば
ホスフェート基またはスルフェート基を開裂させること
のできる酵素と一緒に投与されることができる。適当な
酵素の例としてはアルカリ性ホスファターゼのようなホ
スファターゼ類及びアリールスルファターゼのようなス
ルフェ−ゼ類があげられる。該酵素は、腫瘍に特異的な
抗体と結合させられて、酵素−抗体コンジュゲートを形
成せしめ、次にそれを該プロドラッグの投与前、あるい
は同時に、あるいはその後に腫瘍を有する宿主に投与す
ることができる。プロドラッグと抗体−酵素コンジュゲ
ートは本発明のスルフェートプロドラッグを投与するに
あたり好適な手法である。抗体−酵素コンジュゲート。

その製造方法及びその使用法は、１９８８年６月２９日
に米国に出願した米国轡許出ｍ第２１Ｌ３０１号、及び
そのもとの出願である１９８８年２月２６日に米国に出
願した米国特許出願第１６１，０６８号並びに１９８７
年８月４日に米国に出願した米国特許出願第０８Ｌ３８
２号の我々の出願に詳細に開示されている。これらの出
願はここにおいて参考として含められる。

生物活性 本発明の代表的な化合物について、ネズミの移殖可能な
白血病法Ｐ３８８に対する抗ａｍ活性で評価した。５週
令の雌ＣＤ　Ｆ１マウスＩＣ１０’個のリンパ性白血病
Ｐ３８８細胞を含有する希釈腹水液０．４ｍを腹腔的接
種した。試験化合物は第１日月に１回に腹腔内投与され
、動物は４５日間観察された。処理動物の中間の生存時
間（ＭＳＴ）のコントロール動物のＭＳＴＫ対する増加
パーセントを測定しチＴ／Ｃとして記録した。１２５以
上の％Ｔ／Ｃを示す化合物を有意な抗ｉｌｌ！瘍活性を
持つものとした。表１はｉｎ　ｖｉｖ。

での評価の結果を示している；最大の％Ｔ／Ｃ値及び最
大の効果を示す投与量のみが示されている。

エトポシド 須 刈 ■ 調 請 罵 唖則 ℃α ＸＭ ｎ■ ℃■ 本発明の化合物の細胞毒性を８１６メラノーマ細胞を用
いて調べた。Ｂ１６メラノーマ細胞はウシ胎児血清（１
０％）及びカナマイシン（６０ｍｃｌ／ｄ）を添加した
イーグルＭＥＭ中で対数域に生育せしめる。ｓ、ｉ細胞
を集め、試験物質と共に３．０Ｘ１０’細ｖｄの接種量
を９６穴マイクロタイタープレートのウェル中に移殖し
た。それを３７℃で７２時間５％Ｃ０２及び９５％空気
の湿度を高めた雰囲気下で啼養した。上記セルラインに
対する細胞毒活性をニュウトラルレッドによる生存細胞
の染色後５４０　ｎｍでの比色測定し、細胞の生育を５
０％阻止する濃度（ＩＣ５６）とし″′Ｃ配録した。１
００．ｕｆ／−より大きなＩＣ５ｏ値は一般的にいって
細胞毒性がないものとされている。

エトポシド Ｘ 刈 Ｘ■ 調 胸 照 瓜 ℃α ｘｖ１ ０．２１ ２．２ ０．０７ ５．４ ０．３２ ＆０ 本発明の化合物は、マウスでの毒性試験の結果からみて
、その有効量の範囲では毒性が認められない。例えば化
合物層のマウスでの急性毒性試験の結果ではＬＤｓｏ　
＞　ｌ　２０ｑ／ｋｌであった。

本発明は、腫瘍阻止有効量の式Ｖまたは■の抗肺瘍化合
物な担癌宿主に投与することからなる哺乳動物の腫瘍を
阻止する方法を提供するものである。この目的のために
は、該薬剤は、静脈内、筋肉内、腫瘍内、リンパ管内投
与及び経口投与を含む通常の方法により投与することが
できるが、これら投与方法に限定されるものではない。

ある場合には、該薬剤はｉｎ　ｖｉｖｏでそれを活性化
することのできる抗体−酵素コンジュゲートと一緒に投
与されることができる。

さらに、本発明は式■または■の化合物及び医薬として
許容される担体を含有する医薬組成物を提供するにある
。

該抗ｍｓ組成物は所望の投与ルートに適したいかなる医
薬形態になされていてもよい。そのような組成物の例と
しては、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤及び顆粒剤の
ような経口投与用の固体組成物、溶液剤、Ｊ！！濁剤、
シロップ剤またはエリキシル剤のような経口投与用の液
体組成物、及び滅＋！ｔｉｌｌ液剤、懸濁剤またはエマ
ルジョン剤のような非経口投与用の調製物があげられる
。それはまた使用直前に滅菌水、生理的食塩水または他
の滅菌の注射可能な媒質に溶解することのできる滅菌固
体組成物の形態に製造されることができる。

当業者は、投与される哺乳動物の宿主に対する至適投与
量及び治療法を容易に決定することができる。もちろん
、使用される実際の投与量を製剤化された特定の組成物
、使用された特定の化合物、適用の方法及び処置を施さ
れている特定の部位、宿主及び病気１１ｃ応じて変えう
ろことは容認されよう。該薬剤の作用に影響を与える数
多くの要因であって、年令０体重、性別０食事、投与間
隔、投与方法、排泄速度２患者の状態、薬剤の組合せ、
感受性及び病気の程度を包含するものが考慮されよう。

本発明の化合物は、例えば一般的に１日当り５ｗ９ない
し６０ｗｇの投与することができる。このような投与量
は必要に応じそれ以上にしたり、それ以下にしたりする
ことができるばかりでなく、１日当り数回に分けて投与
することができる。

次なる実施例は説明のためのものであって、本出願に添
付された特許請求の範囲に示されたその発明の範囲を限
定するものであると理解すべきではない。

実施例１ ａ、４′−０−ペンジルオキシカルボニルエトホシド（
４）の製造 ベンジルクロロホルメート（１，９８ｍｌ、　　１５ｍ
ｍｏｌ　）を３０分間かけて、エトポシド（５，８８？
、　　１０ｍｍｏｌ　）及びピリジン（１０ｍｇ）のメ
チレンクロライド（ｉｏｏＩｎｔ）混合物の−１５℃に
保たれた中へ加えた。混合物をさらに１時間−１５℃で
攪拌した後反応液を順次ｓ　％　Ｈｃｔ　、重炭酸す）
　ＩＪウム水溶液及び水で洗滌し、次に無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、８．０５ｆの粗生
成物を得、これをシリカゲルカラム（５％メタノール−
メチレンクロライド）で精製し、６．９：１（９６％）
の４′−〇−ペンジルオキシカルポニルエトボシドを無
色半固体として得た。ｍ、ｐ、１５２−１５５℃。

ＩＲνｍａＸ　（ヌジョール）ｃｒｎ−１：　３２００
−３６００（ＯＲ）＋１７６０（ラクトン及び４′−〇
−ベンジルオキシカルボニル）、１６００（芳香族）。

”ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ７．３
６（５Ｈ，ｓ。

０Ｃ０２ＣＨ２Ｐｈχ　６．８１（１Ｂ、　ｓ、　５−
Ｈ）、、　　６．５０（ＩＩ（。

ｓ、８−Ｈ）、６．２５（２Ｈ，ｓ、　２−ａｎｄ６’
−Ｈ）、５．９４（２１Ｈ，ｂｒ、ｓ、　０−ＣＨ２−
０）、５．２３　（２Ｈ，ｓ。

−０ＣＯｚＣＨｚＰｈ　）、４．８９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝４Ｈｚ、　４−Ｈ）、３．６６　（６Ｈ，ｓ、　３
’、　５’−ＯＣＨ３）、２．８−３．０　（２Ｈ，ｍ
、　２’。

３“−ＯＨ，Ｄ、ｏ変換可能）、１．３８　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ、　７“−ＣＨ，）。

ｂ、４′−ｏ−ベンジルオキシカルボニルエトポシドの
リン酸化 オキシ塩化リン（２８０／ｌｔ、３ｍｍｏｌ　）を、４
’−０−ペンジルオキシ力ルポニルエトホシ）”（１，
５１１？、　　２．１ｍｍｏｌ　）の乾燥メチレンクロ
ライド（１０ｍ）及びピリジン（１０＃ｌ／）の冷溶液
（０℃）にゆつ（りと加え、混合物を０℃で４５分間攪
拌した。次にベンジルアルコール（６２０μｔ、　　６
ｍｍｏｌ　）を加え、反応混合物を室温にまで暖め、２
時間攪拌した後、メチレンクロライド（５０ｍｌ）で希
釈し、水で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒
を減圧下蒸発させ、２．４０ｒの三成分（シリカゲルＴ
ＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，６６，０，５４及び０．４６）を含
有する粗生固体状物を得、それをシリカゲルクロマトグ
ラフィー法（１％メタノール−メチレンクロライド）Ｋ
よって分離した。ＲｆＯ１６６のスポットを示す分画を
一緒にして、減圧下濃縮し、４３５４（２１％）の４′
−ベンジルオキシカルボニルエトポシドＹ−ホスフェー
トジベンジルエステル（至）半固体物として得た。同様
にして、ＲｆＯ，５４及び０．４６の分画はそれぞれ３
５２Ｗｌｉ（２１％）のビス（４′−ベンジルオキシカ
ルボニルエトポシド−：ｒ’−ｏ−）ホスフェートベン
ジルエステル（ＩＸ）及び２６２ｗ１ｉ（１３％）の４
′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド２’−ホスフ
ェートジベンジルエステル（Ｘ）を与えた。

ＩＲ’ｍａＸ　（ヌジョール）ｌｙＲ−１：■：　３３
００（ｂｒ）、１７６０，１６００゜ＤＣ：　３３００
（ｂｒ）、１７６０．１６００゜Ｘ：　３３５０．１７
６０．１６００゜ｃ、　　３”−及び２′−エトポシド
リン酸二ナトリウム及びビス（エトポジジル−３”−）
リン酸ナトリウムの製造４′−ヘンジルオキシカルボニ
ルエトポシド了′−ホスフェートジベンジルエステル（
２７０１Ｎりのメタノール（２０ｍｌ）及び酢酸エチル
（２０１１１７りのｍ液に、炭素担持１０チパラジウム
触媒（５０η）を加え、この混合物を１時間１気圧で水
素化を行った。触媒をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮
して１８８ｑの半固体状物を得、それを酢酸エチルで研
磨（トリチュレート）シて、１４５■（７８％）のエト
ポシド３“−二水素ホスフエートを膵褐色粉末として得
た。

上記生成物１３５４を重炭酸ナトリウム水ｆｉ（２−の
＞′Ｋに３３．６ｉｖ？：１解）に萌解し、凍結乾燥し
、１４０ｍｐのエトポシド？−リン酸二ナトリウム（化
合物ＸＩ）を灰色粉末として得た；推定純度：９５％Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８，７０％
ＭｅＯＨ−ＨｚＯ）。ｍ、Ｉ）、　２６２−２６３℃（
分解）。

工Ｒｖｍａｘ（ヌジョール）ｃｒｎ−’　：　３３７７
　（ｂｒ）、　１７６２゜１６１５゜ Ｗλｍａｘ　（ＭｅＯＨ）　ｎ　ｍ　（ε）　：　２３
ｇ（ｓｈ、　１ａ０００）、ｚｓｓ（４ｏｔｏ）。

Ｓ　ＩＭＳ　ｍ／ｚ　：　７１３　（Ｍ＋Ｈ）　　。

上記方法に従って、９７１Ｎｉ０４′−ベンジルオキシ
カルボニルエトポシドｌ−ホス７エートジベンジルエス
テルを水素化し、７０１１Ｉｇ（約１００％）のエトポ
シドｌ−リン酸二す）　ＩＪウム（化合物刈）を灰色粉
末として得た。推定純度：９５％ＨＰＬＣ０ｍ、ｒ）、
２５５−２５７℃（分解）。

ＩＲνｍａ　ｘ　（ＫＢ　ｒ　）傭−”　：　３４　ｂ
　Ｏ、ｌ　７７２　＃　ｌ　６１５゜ＵＶ　ｌ　　　ｎ
ｍ（ａ）：　２４０（ｓｈ、ｌ５４６００）、２８４ａ
ｘ （３７４０）。

ＳＩＭＳ　ｍ／ｚ　：　７１３（Ｍ＋Ｈ）　　、７３５
（Ｍ＋Ｎａ）　。

同様にして、１３５１Ｍｉのビス（４′−ベンジルオキ
シカルボニルエトポシド−３”−）ホスフェートベンジ
ルエステルを水素化して、６０”Ｆ（５８％）のビス（
エトポシド−１′−）リン酸ナトリウム（化合物ｘＩＩ
Ｉ）を灰白色粉末として得た。推定純度：９５％ＨＰＬ
Ｃ，ｍ、ｐ、２６５−２６６℃（分解）。

ＩＲＩ／ｍａｘ（ＫＢｒ）ｍ−’　：　３４６０．１７
７２．１６２０゜聞λｍａ　ｘ　（ＭｅＯＨ）　ｎ　ｍ
　（ε）：２４０（ｓｈ、２４６００）、２８５（７，
７３０）。

ＳＩＭＳ　ｍ／ｚ　：　１２６２（Ｍ＋Ｈ）　　、１２
８５（Ｍ＋Ｎａ＋１）＋。

実施例２ ａ、４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシドのトシ
ル化４−ジメチルアミノピリジン（２００１Ｆ）及びト
シルクロライド（８７０Ｗ、　　４．６ｍｍｏｌ　）を
、４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド（実施例
１、工程ａの生成物。

２．２？、　　３ｍｍｏｌ　）の乾燥ピリジン（５０＊
／）！＠液に０℃で加え、混合物を室温で３日間攪拌し
た。モレキュラーシーブ（４Ａ）及びさらなるトシルク
ロライド（８７０Ｗ９゜４、６　ｍｍｏｌ　）　′ｆ！
：混合物中に加え、室温で１週間攪拌した。

最後に沈殿をろ過して取り除き、ろ液をＣＨ，Ｃ１，で
希釈し、水、５％ＨＣ１ｆｆＪ液、ＮａＨＣＯｓ水溶液
、そして水の順で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、次に減圧下濃縮して、三成分（シリカゲルＴＬＣ：　
Ｒｆ　Ｏ，８，０，６及び０．４）を含む粗製固体（２
，３５Ｆ）を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー
法（２チＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ冨）で分離した。

Ｒｆｏ、８のスポットを示す分画を一緒にし、減圧下蒸
発させ、６０２岬（１９％）の４′−ベンジルオキシカ
ルボニルエトポシドｚ′、３”−ジトシレート（Ｘ！Ｖ
）を無色粉末とじて得た。同様にして、ＲｆＯ，６及び
Ｒｆｏ、４の分画から、それぞれ６９０■（２６％）の
４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド３“−トシ
レート（ＸＶ）及び１５６■（６％）の４′−ペンジル
オキシ力ルポニルエトポシ）’２”−）シレート（Ｘ■
）を吸湿性無色粉末として得た。

（ＸＶ） ｍ＋　ｐ・１４５−１４８℃。

元素分析Ｃ４４Ｈ４４０１７Ｓ・３Ｈ２０としての計算
値：Ｃ５６，７７、Ｈ５，４１，Ｓ３．４４゜測定値：
Ｃ５６，８４，Ｈ４，９１，Ｓ３．９０゜４′−ベンジ
ルオキシカルボニルエトポシド２“−トシレート（ＸＶ
Ｉ） ｍ−ｐ−１３５−１３９℃。

元素分析Ｃ４４Ｈ４４０１７Ｓ・３Ｈ２０としての計算
値：　Ｃ５６，７７，Ｈ５，４１，Ｓ　３．４４゜測定
値：　Ｃ５６，６１，Ｈ４，８９，８３，７０゜レート
（Ｘｆｌｉ’） ｍ−ｐ−１４９−１５２℃。

ｂ、エトポシド３“−及び２“−トシレート及び？、３
“−ジトシレートの製造 ４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド３“−トシ
レー）　（４７ｍｉ、　　０．０５ｍｍｏｌ　）のエタ
ノール−アセトン（４：１．　２．５１ｆｔ）攪拌溶液
を炭素担持１０％パラジウム触媒（４０■）の存在下１
時間１気圧で水素添加した。触媒をろ過して取り除き、
ろ液を減圧下濃縮してエトポシド３”−トシレート（化
合物ＸＶｌ）（４２Ｍ９．約１００％）を無色粉末とし
て得、次にこれをメタノールから再結晶して、無色結晶
として生成物を得た。推定純度：９０％ＨＰＬＣ。

ｍ−ｐ、−１７５−１７８℃。

ＩＲνｍａｘ　（ＫＢｒ）ｍ−’　３５００（ｂｒ）、
　１７８０゜１６００゜ ｕｖλｍａｘ　（ＭｅＯＨ）　ｎｍ　（ε）　　２４５
（ｓｈ、ＩＱ２６０）、２８４（３，９００）。

元素分析Ｃ３＋１Ｈ３１１０１１ｉＳとしての計算値：
Ｃ５８，２１，Ｈ５，１６，Ｓ４．３２゜測定値：Ｃ５
７，８０，Ｈ５，１４，Ｓ４．４３゜上記の方法に従っ
て、１ｏＯ＋ｖ（ｏ、０９ｍｍｏｌ　）の４′−ベンジ
ルオキシカルボニルエトポシド２“−トシレートヲ水素
化し、１１４ｗＩ（約１００チ）のエトポシド２”−ト
シレート（化合物ＸＭＩＩ）の無色粉末を得、それをメ
タノールから再結晶して、生成物を吸湿性結晶として得
た。推定純度：９０４ＨＰＬＣ，ｍ、ｐ−２１０−２１
２℃。

ＩＲνｍａ　ｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）ｃｒｎ−１３５００
（ｂｒ　）＋　１７８０＊１６００゜ Ｗλｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（す２４３（ｓｈ、　４５
６０）Ｓ２８２（Ｌ４５０）。

元素分析Ｃｓｓ　Ｈｓｓ　Ｏ！ｓ　Ｓ　−Ｈ２０として
のＩ￥を算値：　Ｃ５６，８３，Ｈ５，３０，Ｓ　４．
２１゜測定値：Ｃ５６，８７，Ｉ（５，３７，Ｓ４．１
９゜同様にして、８０　’ＩＰ　（０，０８ｍｍｏｌ　
）の４１−ベンジルオキシカルボニルエトポシド２“、
３“−ジトシＶ−トを水素８加し、７２ｑ（約１００％
）のエトポシド２”、３“−ジトシレート（化合物ＸＸ
）を無色粉末として得、これをメタノールから再結晶し
て、生成物を無色結晶として得た。推定線Ｗ：９０％Ｈ
ＰＬＣｏｍ−ｐ−１６９−１７１℃。

ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）ｃＩＩｔ−”　　３４００（ｂ
ｒ）、　１’ｌ’１０゜１６００゜ Ｗλｍａｘ（ＭｅＯＨ）　ｎｍ　（ε）２４５（ｓｈ、
１１，７５０）、２８４（３８４０）。

実施例３ ａ、４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシドのメシ
ル化メシルクロライド（２７０ｐｔ、１８ｍｍｏｌ　）
を４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド（１，０
０ｒ、　　１．４ｍｍｏｌ　）の乾燥ピリジン（５０ｄ
）ｌ液中に加え、混合物を室温で１晩攪拌した。反応混
合物を酢ｆｆｌエチルで希釈し、順次水で洗い、５％Ｈ
Ｃ１溶液、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、そして水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、次にろ過した。ろ液を
減圧下濃縮し、三成分（シリカゲルＴＬＣ：Ｒ（０，５
１，０，４４及び０．４０）を含有する粗製の固体（Ｘ
ａｔ）を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー法（１％メタノール−メチレンクロライド）によって
分離精製した。ＲｆＯ，５１のスポットを示す両分を集
め、減圧下蒸発処理し％　４４０ｍ９（３６％）の４′
−ペンジルオキシカルボニルエトポシド２“、３“−ジ
メシレート（ＸＸ）を得た。同様ＫＬ’Ｃ１Ｒｔ　Ｏ，
４４及び０．４０の画分はそれぞし３１４■（３２％）
の４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド３“−メ
シレー）　（ＸＸＩ）及び２４８岬（２６％）の４′−
ベンジルオキシカルボニルエトポシド２“−メシレート
（ＸＸＩＩ）ｋ無色粉末として与えた。

（ＸＸＩ） ｍ、ｐ、１６７−１７０℃。

元素分析Ｃｓ５ＨａｏＯ＋ｔ８　・１／２Ｈ冨０として
の計算値：　Ｃ５６，３６，１（４，９ｓ、　　Ｓ　３
．９６゜測定値：　Ｃ５６，２３，Ｈ５，０６，Ｓ　４
．１４゜（ＸＸＩＩ） ｍ−１）−１５９−１６１℃。吸湿性 元素分析Ｃ３＠Ｈ４００１７８・３ＨｚＯとしての計算
値：　Ｃ５５，１３，）１５．１１．　　Ｓ　３．８７
゜測定値：Ｃ５５，２９，Ｈ５，ＯＯ，Ｓ４．００゜レ
ート ｍ、ｐ、２２６−２２８℃。

元素分析Ｃ５ｅＨ４ｚＯｎＳｚ°ｌ　／　２　Ｉｈ　Ｏ
としての計算値：Ｃ５２，７６、ａ４．７７、Ｓ７．２
２゜測定値：　Ｃ５２，７８，Ｈ４，７７，Ｓ　７．３
１゜ｂ、エトポシド３″−及び２“−メシレートの製造
４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド３“−メシ
レー）　（６０”？、　　０．０７ｍｍｏｌ　）のエタ
ノール−アセトン（４：１．２．５．ｅＪ）の攪拌液を
炭素担持１０％パラジウム触媒（３０９）の存在下１時
間１気圧で水素添加した。触媒をろ過して取り除いた後
ろ液を減圧下濃縮し、エトポシド３“−メシレート（化
合物ｘｘｍ　）を無色粉末として得た。推定純度：　９
０％ＨＰＬＣ（１ｍ−ｐ、２２６−２２９℃。

ＩＲνＩ’ｌ’ｌａ　ｘ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　α−１３
５００（ｂ　ｒ　）ｖ　１７７０ｔ１６１０゜ 石λｍａｘ（ＭｅＯＨ）ｎｍ（’）　　７４０（ｓｈ、
　１２９００）、２８６　（ａ９５０　）。

同様にして、３０１！ｑ（０，０４ｍｍｏｌ　）の４′
−ベンジルオキシカルボニルエトポシド２“−メシレー
トを水素添加して、２３１１１Ｆ（９４％）のエトポシ
ド２”−メシレート（化合物ｘｘ■）を無色粉末として
得た。推定純度：９５チＨＰＬＣ０ｍ−ｐ−１７９−１
８１℃。

ＩＲνｍａＸ（ＫＢｒ）ｃｍ−”　　３５００（ｂｒ）
、　１７００゜１６２０゜ Ｗλｒｒｒａｘ　（ＭｅＯＨ）　ｒｌｆｌｌ　（ε）２
４０（ｓｈ、１２２００）、２８５（ａ９５０）。

実施例４ ４′−ベンジルオキシカルボニルエトポシド（３５０Ｗ
。

０、５　ｍｍｏｌ　）及びジフェニルホスホニルクロラ
イド（３２２岬＋　　１．２ｍｒｎｏｌ　）の混合物を
２日間室温で攪拌し、メチレンクロライド（５０ｓ＋／
）で希釈し、水、１０％ＨＣ１溶液、重炭酸ナトリウム
水溶液の順で洗い、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を減圧下蒸発させ、４（−ベンジルオキシカルボ
ニルエトポシド３”−ジフェニルホスフェート（ＸＸＶ
　）を粗製半固体状物として得た。この半固体状物（１
９０ｑ）の攪拌溶液を触媒として炭素担持１０％パラジ
ウムを用い１気圧で水素添加した。触媒をろ過して除き
、ろ液を減圧下濃縮し、１３１■の粗製の半固体状物を
得、次にこれをシリカゲルカラム（１％メタノール−メ
チレンクロライド）のクロマトグラフィーにかけ、５９
■（２０％）のエトポシドｒ−ジフェニルホスフェート
（化合物ＸＸＶＩ　）を得た。推定純度：８０％ＨＰＬ
Ｃｏｍ、ｐ、１２６−１３０℃。

ＩＲν　　（ヌジョール）ｃｍ−”　　３３５０．　１
７７０．１６００゜ａｘ ＦＡＢ　ＭＳ　ｍ／ｚ　８２０　（Ｍ”）。

実施例５ ３“−及び２“−エトポシドスルフェートの製造４′−
ベンジルオキシ力ルポニルエトボシド（ｓｏｏｔｑ。

０、６９　ｍｍｏｌ　）の乾燥ピリジン（２０＃Ｉ７り
の溶液にアルゴン気流下三酸化硫黄−ピリジン錯体（３
３０１Ｆ、　　２．０７ｍｍｏｌ　）を加えた。室温で
３時間攪拌した後、さらに三酸化硫黄−ピリジン錯体（
２５ＯＨ７，１，５９ｍｍｏｌ　）を加え、室温で１５
時間攪拌した。混合物を４０℃以下で減圧下濃縮し、粗
製油状物（１，２Ｆ）を得、これをシリカゲルカラム（
２％　ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２　）のクロマトグラフィ
ーＫかゆ、ｒ−及び３“−スルフェートの混合物（４１
１Ｍ？）を得た。

この混合物（４００”？、　　０．４９ｍｍｏｌ　）の
ＥｔＯＨ−アセトン（４：１．１ｉＭ）の攪拌溶液を１
気圧で炭素担持１０チパラジウム（４００１１１Ｆ）を
用い水素添加した。触媒をろ過して取り除き、ろ液を減
圧下濃縮し、３７０■の位置異性体の混合物を得、これ
をＣ１８−逆相カラムクロマトグラフィー法によって分
離処理し、５２■（１６％）の３“−スルフｚ−）体（
ＸＸＷ）、　　１０７１１１ｉ（３ｉ）の２”−ス／ｌ
／　７工−ト体（ＸＸＷ）及び１３８岬のこれらの混合
物を得た。

該３“−スルフェート体は水を溶出液としてＤｏｗｅｘ
５０Ｗ（Ｎａ”）樹脂のカラムを通し、水に溶解性の分
画を凍結乾燥し、相当する℃Ｍ化合物のナトリウム塩を
無色粉末として得た。同様にして、化合物Ｘ雇のナトリ
ウム塩が無色粉末として得られた。

ＸＸＭＩ：ｍ−ｐ−２２３−２２５℃。推沖純度：９０
％ＨＰＬＣ０ＩＩｔ’ｍａｘ（ＫＢｒ）ｃｍ−”　３４
４０．１７７０．１６２０゜ＵＶλｍａｘ　（Ｍｅ　Ｏ
Ｈ）　ｎｍ（ε）２４０（ｓｈ、１１，６００）、２８
４（３，６７０）。

ＳＩＭＳｒｒＶｚ　６９１　（Ｍ＋Ｈ）”、　　７１３
　（Ｍ＋Ｎａ）”。

ゑ■：ｍ、ｐ−２４６−２４７℃。推定純度：９５％Ｈ
ＰＬＣ０ＩＲνｍａｘ（ＫＩ３ｒ）ｍ−”　３４５０．
１？７０．１６２０゜ＵＶλｒｎａｘ　（ＭｅＯＨ）　
ｎｍ　（ε）　２４０（ｓｈ、　１ｔ２００）、２８５
（ａ６５０）。

ＳＩＭＳ　ｍ／ｚ　６９１　（Ｍ＋Ｈ）＋、　７１３　
（Ｍ＋Ｎａ）＋。

実施例１−５で製造された化合物の構造は次のようであ
る。

Ｘ■ ｒＩ Ｘ■ Ｘ ＸＩ ＸＸ■ Ｘ１ｌｌ ｘｔｖ ℃■ ＸＭ ハＭ Ｘに１ ＣＨ。

ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ３ ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＴ（。

ＣＨ３ ＣＨ。

ｐＣＨ３−ｃｓＨ４−８ｏ、− Ｈ ｐＣＨ３−ｃ、Ｈ，−８０，− ＣＨｓ　ＳＯｓ　− ＣＨ３ＳＯ３− Ｈ ＣＨ３８０３− 〇Ｈ （ＰｈＯ）ｚＰＯ宏 （ＰｈＯ）ｚＰ（ｈ ａＳＯ３− Ｈ Ｈ ｐＣＨ３−ｃ、Ｈ４−８Ｏ３− ｐＣＨ３Ｃ６Ｈ４−８Ｏ３− ＣＨｓ　ＳＯｓ　− Ｈ ＣＨ３５Ｏｓ’− Ｈ ＣＨｓＳＯｓ− Ｈ Ｈ Ｈ ＮａＳＯｓ　− Ｓ ＢＺ ＢＺ ＢＺ ＢＺ 秦ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル；Ｂｚ＝ベンジル 実施例に記載の本発明の化合物３０１１１Ｐをとり、無
菌条件下に注射用蒸留水を加えて５ｍｌの容量にし、注
射剤としてアンプルに封入する。

グリストルーマイヤーズ カンノ臂ニー スクイブ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
   キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５＿
   −＿Ｃ＿６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニ
   ル；（Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；（Ｃ＿７＿−＿
   １＿４）アラルキル；及び（Ｃ＿８＿−＿１＿４）アラ
   ルケニルからなる群から選ばれる（その芳香族環のおの
   おのは非置換でも、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿８）アル
   キル、（Ｃ＿１＿−＿８）アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
   トロ及びアミノから選ばれた１個以上の基で置換されて
   いてもよい）か；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（
   Ｃ＿１＿−＿８）アルキルであるか；またはＲ＾１及び
   Ｒ＾２及びそれらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ
   ＿５＿−＿６）シクロアルキル基を形成している； Ｒ＾３及びＲ＾４は、ＯＨ、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、−ＯＳ
   Ｏ＿３Ｈ及びその薬学的に許容しうる塩、−ＯＰ（Ｘ）
   （ＯＨ）＿２及びその薬学的に許容しうる塩及び−ＯＰ
   （Ｘ）（ＯＲ＾７）＿２からなる群から選ばれるか；ま
   たはＲ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼で且つ
   Ｒ＾４はＯＨである； Ｒ＾５はＨまたはフェノールの保護基で；Ｒ＾６は水素
   原子、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、フエニル、（Ｃ＿
   １＿−＿５）アルキル置換フエニル、またはフエニル（
   Ｃ＿１＿−＿５）アルキルで；Ｒ＾７はホスフェートの
   保護基で；Ｒ＾８はＨまたはその薬学的に許容しうる塩
   またはＲ＾７で；Ｒ＾９は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ で；Ｘは酸素原子または硫黄原子である；但し、Ｒ＾３
   とＲ＾４は両方がＯＨとなることはない）。 ２、該化合物が次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
   キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル；（Ｃ＿５＿
   −＿６）シクロアルキル；２−フリル；２−チエニル；
   （Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；（Ｃ＿７＿−＿１＿
   ４）アラルキル；及び（Ｃ＿８＿−＿１＿４）アラルケ
   ニルからなる群から選ばれる（その芳香族環のおのおの
   は非置換でも、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿８）アルキル
   、（Ｃ＿１＿−＿８）アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ
   及びアミノから選ばれた１個以上の基で置換されていて
   もよい）か；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（Ｃ＿
   １＿−＿８）アルキルであるか；またはＲ＾１及びＲ＾
   ２及びそれらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ＿５
   ＿−＿６）シクロアルキル基を形成している； Ｒ＾３及びＲ＾４は、ＯＨ、ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、−ＯＳ
   Ｏ＿３Ｈ　及びその薬学的に許容しうる塩、−ＯＰ（Ｘ
   ）（ＯＨ）＿２及びその薬学的に許容しうる塩及び−Ｏ
   Ｐ（Ｘ）（ＯＲ＾７）＿２からなる群から選ばれる（式
   中Ｒ＾６は水素原子、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル、フ
   エニル、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル置換フェニル、ま
   たはフェニル（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルで；Ｒ＾７は
   ホスフェートの保護基で；Ｘは酸素原子または硫黄原子
   である）；但し、Ｒ＾３とＲ＾４は両方がＯＨとなるこ
   とはない；及び Ｒ＾５はＨまたはフェノールの保護基である）である請
   求項１に記載の化合物。 ３、該化合物が次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、 Ｒ＾２はＨで且つＲ＾１は（Ｃ＿１＿−＿１＿０）アル
   キル；（Ｃ＿２＿−＿１＿０）アルケニル：（Ｃ＿５＿
   −＿６）シクロアルケニル；２−フリル；２−チエニル
   ；（Ｃ＿６＿−＿１＿０）アリール；（Ｃ＿７＿−＿１
   ＿４）アラルキル：及び（Ｃ＿８＿−＿１＿４）アラル
   ケニルからなる群から選ばれる（その芳香族環のおのお
   のは非置換でも、ハロゲン、（Ｃ＿１＿−＿８）アルキ
   ル、（Ｃ＿１＿−＿８）アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   ロ及びアミノから選ばれた１個以上の基で置換されてい
   てもよい）か；またはＲ＾１及びＲ＾２はそれぞれ（Ｃ
   ＿１＿−＿８）アルキルであるか；またはＲ＾１及びＲ
   ＾２及びそれらの結合する炭素原子は一緒になり（Ｃ＿
   ５＿−＿６）シクロアルキル基を形成している； Ｒ＾３及びＲ＾４は、ＯＨ、−ＯＳＯ＿２Ｒ＾６、−Ｏ
   Ｐ（Ｘ）（ＯＨ）＿２及びその薬学的に許容しうる塩、
   及び−ＯＰ（Ｘ）（ＯＲ＾７）＿２からなる群から選ば
   れる（式中Ｒ＾６は水素原子、（Ｃ＿１＿−＿５）アル
   キル、フエニル、（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル置換フェ
   ニル、またはフェニル（（Ｃ＿１＿−＿５）アルキルで
   ；Ｒ＾７はホスフェートの保護基で；Ｘは酸素原子また
   は硫黄原子である）；但し、Ｒ＾３及びＲ＾４は両方が
   ＯＨとなることはない；及びＲ＾５はＨまたはフェノー
   ルの保護基である） である請求項１に記載の化合物。 ４、該Ｒ＾２がＨで、Ｒ＾１が２−チエニルである請求
   項２に記載の化合物。 ５、該Ｒ＾２がＨで、Ｒ＾１が２−チエニルである請求
   項３に記載の化合物。 ６、該Ｒ＾２がＨで、Ｒ＾１がメチルである請求項３に
   記載の化合物。 ７、該Ｒ＾３及びＲ＾４が独立にＯＨ、−ＯＳＯ＿２Ｒ
   ＾６、及び−ＯＰ（Ｘ）（ＯＲ＾７）＿２（式中Ｒ＾６
   、Ｒ＾７及びＸは前記で定義したとおりである）からな
   る群から選ばれ、但しＲ＾３及びＲ＾４は両方がＯＨと
   なることはないものである請求項６に記載の化合物。 ８、該Ｒ＾３及びＲ＾４は独立にＯＨまたは−ＯＰ（Ｘ
   ）（ＯＨ）＿２（式中Ｘは上記で定義したとおりのもの
   である）で、但しＲ＾３及びＲ＾４は両方がＯＨとなる
   ことはないもの；またはその薬学的に許容しうる塩であ
   る請求項６に記載の化合物。 ９、該Ｒ＾３がＯＨで、Ｒ＾５がＨで、Ｒ＾４が−ＯＰ
   （Ｏ）（ＯＨ）＿２であるもの；またはその薬学的に許
   容しうる塩である請求項６に記載の化合物。 １０、該Ｒ＾４がＯＨで、Ｒ＾５がＨで、Ｒ＾３が−Ｏ
   Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）＿２であるもの；またはその薬学的に
   許容しうる塩である請求項６に記載の化合物。 １１、該化合物が二ナトリウム塩である請求項９に記載
   の化合物。 １２、該化合物が二ナトリウム塩である請求項１０に記
   載の化合物。 １３、該Ｒ＾７が１個以上のハロゲン原子で任意に置換
   された（Ｃ＿１＿−＿５）アルキル；任意に（Ｃ＿１＿
   −＿５）アルキル、ハロゲン、及びニトロから選ばれた
   １個以上の基で置換されたフェニル：及びフエニル（Ｃ
   ＿１＿−＿５）アルキル（そのフエニル環は任意に（Ｃ
   ＿１＿−＿５）アルキル、ハロゲン、及びニトロから選
   ばれた１個以上の基で置換されている）からなる群から
   選ばれたものである請求項７に記載の化合物。 １４、該Ｒ＾５がベンジロキシカルボニルである請求項
   １３に記載の化合物。 １５、該Ｒ＾５がＨである請求項１３に記載の化合物。 １６、該Ｒ＾４がＯＨである請求項１５に記載の化合物
   。 １７、該Ｒ＾３が−ＯＳＯ＿２−（ｐ−トリル）である
   請求項１６に記載の化合物。 １８、該Ｒ＾３が−ＯＳＯ＿２−ＣＨ＿３である請求項
   １６に記載の化合物。 １９、該Ｒ＾３が−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿５）＿
   ２である請求項１６に記載の化合物。 ２０、該Ｒ＾３がＯＨである請求項１５に記載の化合物
   。 ２１、該Ｒ＾４が−ＯＳＯ＿２−（ｐ−トリル）である
   請求項１６に記載の化合物。 ２２、該Ｒ＾４が−ＯＳＯ＿２−ＣＨ＿３である請求項
   １６に記載の化合物。 ２３、該Ｒ＾４が−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿５）＿
   ２である請求項１６に記載の化合物。 ２４、該Ｒ＾２及びＲ＾５がそれぞれＨで、Ｒ＾１がメ
   チルで、Ｒ＾３が−ＯＳＯ＿３Ｈで、Ｒ＾４がＯＨであ
   るもの；またはその薬学的に許容しうる塩である請求項
   ２に記載の化合物。 ２５、該Ｒ＾２及びＲ＾５がそれぞれＨで、Ｒ＾１がメ
   チルで、Ｒ＾４が−ＯＳＯ＿３Ｈで、Ｒ＾３がＯＨであ
   るもの；またはその薬学的に許容しうる塩である請求項
   ２に記載の化合物。 ２６、該Ｒ＾２及びＲ＾５がそれぞれＨで、Ｒ＾１が２
   −チエニルで、Ｒ＾３が−ＯＳＯ＿３Ｈで、Ｒ＾４がＯ
   Ｈであるもの；またはその薬学的に許容しうる塩である
   請求項４に記載の化合物。 ２７、該Ｒ＾２及びＲ＾５がそれぞれＨで、Ｒ＾１が２
   −チエニルで、Ｒ＾４が−ＯＳＯ＿３Ｈで、Ｒ＾３がＯ
   Ｈであるもの；またはその薬学的に許容しうる塩である
   請求項４に記載の化合物。 ２８、該化合物が次式を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中Ｒ＾６はＨまたはその薬学的に許容しうる塩ま
   たはＲ＾７で；Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、及びＲ＾７は
   請求項２で定義されたとおりのものである） である請求項１に記載の化合物。 ２９、該Ｒ＾１がメチルで、Ｒ＾２、Ｒ＾５、及びＲ＾
   ８がＨであるもの；またはその薬学的に許容しうる塩で
   ある請求項２８に記載の化合物。 ３０、該化合物がナトリウム塩である請求項２９に記載
   の化合物。 ３１、請求項２の化合物を有効成分として含有する抗腫
   瘍剤。 ３２、請求項２８の化合物を有効成分として含有する抗
   腫瘍剤。