JPH02180881A - チアゾール誘導体 - Google Patents
チアゾール誘導体Info
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- JPH02180881A JPH02180881A JP1290944A JP29094489A JPH02180881A JP H02180881 A JPH02180881 A JP H02180881A JP 1290944 A JP1290944 A JP 1290944A JP 29094489 A JP29094489 A JP 29094489A JP H02180881 A JPH02180881 A JP H02180881A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式：
０ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒは水素、Ｃ
〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ
６〜Ｃ１３アラルキル、非置換アミノ基、置換アミノ基
または５員環もしくは６員環の一部であるアミノ基であ
り、Ｒ３はＣｊ 〜Ｃ６炭化水素、０６〜Ｃ１３アラルキル、Ｃ２〜Ｃ１
アルコキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１３アシルである］
を有するチアゾール誘導体及び医薬上許容しうるその酸
付加塩に係わる。
〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、アリール、Ｃ
６〜Ｃ１３アラルキル、非置換アミノ基、置換アミノ基
または５員環もしくは６員環の一部であるアミノ基であ
り、Ｒ３はＣｊ 〜Ｃ６炭化水素、０６〜Ｃ１３アラルキル、Ｃ２〜Ｃ１
アルコキシアルキルまたはＣ１〜Ｃ１３アシルである］
を有するチアゾール誘導体及び医薬上許容しうるその酸
付加塩に係わる。
これら新規の化合物は、ドーパミンアゴニスト活性をも
たないが、Ｃ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活
性を有し、しかも５−Ｈ７１４受容体活性をももち得、
特にうつ病や関連の病気治療例えば不安症や認知障害を
もつ忠告の治療に役立つ。
たないが、Ｃ２−アドレナリン受容体アンタゴニスト活
性を有し、しかも５−Ｈ７１４受容体活性をももち得、
特にうつ病や関連の病気治療例えば不安症や認知障害を
もつ忠告の治療に役立つ。
好ましい化合物は、式１の化合物中Ｒ１がハロゲン（Ｆ
、Ｃｊ 、ＢｒもしくはＩ）またはＣＮであり、Ｒ２が
非置換もしくは置換アミノ基であり、Ｒ３が例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル（Ｃ−０４アルキル
）またはアリールエチルである化合物である。この好ま
しい化合物において活性上置も通した形状をもつものは
、チアゾールがテトラヒドロピリジンの３位部分に結合
しており且つＲ１がＣＩまたはＯＮである化合物である
。
、Ｃｊ 、ＢｒもしくはＩ）またはＣＮであり、Ｒ２が
非置換もしくは置換アミノ基であり、Ｒ３が例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル（Ｃ−０４アルキル
）またはアリールエチルである化合物である。この好ま
しい化合物において活性上置も通した形状をもつものは
、チアゾールがテトラヒドロピリジンの３位部分に結合
しており且つＲ１がＣＩまたはＯＮである化合物である
。
式Ｉにいうｒｃ −ｃ６アルキル」は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソブＯビル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルみよびヘキシルのごとき
１〜６個の炭素原子をもつアルキル基を意味する。１〜
４個の炭素原子をもつアルキル基が好ましい。
ル、プロピル、イソブＯビル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルみよびヘキシルのごとき
１〜６個の炭素原子をもつアルキル基を意味する。１〜
４個の炭素原子をもつアルキル基が好ましい。
用ａｒｃ −ｃ６アルコキシ」は炭素原子を１〜６個
もつアルコキシ基を意味し、アルキル成分は上述と同じ
である。１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基が好ま
しい。
もつアルコキシ基を意味し、アルキル成分は上述と同じ
である。１〜４個の炭素原子をもつアルコキシ基が好ま
しい。
用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、ピリジル、
チエニル基等の芳香族基を指し、０１」、ハロゲン、Ｃ
Ｆ １ＣＮ１ＮＯ１Ｃ１〜ｃ６アルキシまたはＣ１〜Ｃ
６アルコキシで置換されていても置換されていなくても
よい。
チエニル基等の芳香族基を指し、０１」、ハロゲン、Ｃ
Ｆ １ＣＮ１ＮＯ１Ｃ１〜ｃ６アルキシまたはＣ１〜Ｃ
６アルコキシで置換されていても置換されていなくても
よい。
式１の用ａｒｃ６〜Ｃ１３アラルキル」は、６〜１３個
の炭素原子をもつアラルキル基を意味する。
の炭素原子をもつアラルキル基を意味する。
そのアルキル成分およびアリール成分は、上述の０１〜
Ｃ６アルキル基およびアリール基と同じである。
Ｃ６アルキル基およびアリール基と同じである。
用語「置換アミノ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ
１３アシル、アリール、Ｃ６〜ｃ１３アラルキル、アル
キルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルま
たはアラルキルオキシカルボニルで置換されたアミン基
を意味する。該アミノ基は例えばピロリジン、イミダゾ
リジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、非置換
もしくはＮ−（０１〜Ｃ６アルキル）置換ピペラジン等
の５員環もしくは６員環の一部でもよい。
１３アシル、アリール、Ｃ６〜ｃ１３アラルキル、アル
キルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニルま
たはアラルキルオキシカルボニルで置換されたアミン基
を意味する。該アミノ基は例えばピロリジン、イミダゾ
リジン、ピリミジン、モルホリン、ピペリジン、非置換
もしくはＮ−（０１〜Ｃ６アルキル）置換ピペラジン等
の５員環もしくは６員環の一部でもよい。
用ｉ！Ｉ［Ｃ２〜Ｃ７アルコキシアルキル」は、２〜７
個の炭素原子をもつアルコキシアルキル基を意味し、ア
ルキル成分およびアルコキシ成分は上述の通りである。
個の炭素原子をもつアルコキシアルキル基を意味し、ア
ルキル成分およびアルコキシ成分は上述の通りである。
２〜５個の炭素原子をもつアルコキシアルキル基例えば
メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロボキシメチ
ルが好ましい。
メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロボキシメチ
ルが好ましい。
アルキルオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカ
ルボニル基のアルキル部分およびアラルキル部分は、上
述のごとくそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ−０１３
アラルキル塁である。アルケニルオキシカルボニル基の
アルケニル部分は２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素
原子をもつアルケニル基で、ビニル、アリルおよび２−
プロペニル等がある。
ルボニル基のアルキル部分およびアラルキル部分は、上
述のごとくそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ−０１３
アラルキル塁である。アルケニルオキシカルボニル基の
アルケニル部分は２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素
原子をもつアルケニル基で、ビニル、アリルおよび２−
プロペニル等がある。
Ｒの「Ｃ１〜Ｃ６炭化水素］は、飽和もしくは不飽和、
分枝鎖もしくは直鎖で１〜６個、好ましくは１〜４１１
ｆＪの炭素原子をもつ炭化水素を意味する。例としてメ
チル、エチル、イソペンチル、アリル、１チニル等があ
る。
分枝鎖もしくは直鎖で１〜６個、好ましくは１〜４１１
ｆＪの炭素原子をもつ炭化水素を意味する。例としてメ
チル、エチル、イソペンチル、アリル、１チニル等があ
る。
用語ｒ Ｃ” Ｃ１３アシル」は１〜１３個の炭素原子
をもつ脂肪族もしくは芳香脂肪族カルボン酸より誘導さ
れるアシル基を指し、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、フェニル酢酸、ケイ皮酸等がある。
をもつ脂肪族もしくは芳香脂肪族カルボン酸より誘導さ
れるアシル基を指し、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸
、フェニル酢酸、ケイ皮酸等がある。
本発明による化合物は通常付加塩として得られ、薬学上
許容しうる酸例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、マロン
酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン
酸、サリシル酸、安息香酸、メタンスルホン酸より訓導
する。酸付加塩は、適当な溶媒中で式■の遊離塩基と好
適な酸とを反応させることによって得ることもできる。
許容しうる酸例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、マロン
酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン
酸、サリシル酸、安息香酸、メタンスルホン酸より訓導
する。酸付加塩は、適当な溶媒中で式■の遊離塩基と好
適な酸とを反応させることによって得ることもできる。
本発明の化合物は、類似化合物の製法として周知のいか
なる方法によってもＷＡ製し得る。
なる方法によってもＷＡ製し得る。
式１の化合物合成に便宜な出発物質は、一般式■ ：
えばハロゲンもしくはスルホニル誘導体であり、好まし
くは臭素である］の３−もしくは４−ピリジン誘導体と
式■： ［式中、Ｒ８よびＲ２は前述の意味をもち、Ａは３−も
しくは４−ピリジン部分を表わす］をもつチアゾールＦ
導体である。
くは臭素である］の３−もしくは４−ピリジン誘導体と
式■： ［式中、Ｒ８よびＲ２は前述の意味をもち、Ａは３−も
しくは４−ピリジン部分を表わす］をもつチアゾールＦ
導体である。
式■の化合物は、なかでも式■：
１式中、Ｒ２は前述の意味をもつ］の化合物とを縮合さ
せて得ることもできる。Ｒ１″が水素の場合、必要な基
Ｒ１は■と■の縮合後に導入し得る。
せて得ることもできる。Ｒ１″が水素の場合、必要な基
Ｒ１は■と■の縮合後に導入し得る。
Ｒ１がＣＮである式■の化合物を［１するための好適な
合成方法は、一般式Ｖ： ［式中、Ｒ１′は水素もしくは前記Ｒ１より選択する基
の１つであってよく、Ｌは適当な脱離基例［式中、Ｍは
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金屑例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等である］の
化合物を、好ましくはヨウ素の存在下で式■の化合物と
縮合させることである。
合成方法は、一般式Ｖ： ［式中、Ｒ１′は水素もしくは前記Ｒ１より選択する基
の１つであってよく、Ｌは適当な脱離基例［式中、Ｍは
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金屑例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等である］の
化合物を、好ましくはヨウ素の存在下で式■の化合物と
縮合させることである。
式Ｉの化合物の！ｌ＠！として、式■の化合物のピリジ
ン部分を周知のピリジン還元方法により還元させる。例
えば、好適なハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化ア
ラルキルを用いて第四ピリジニウム塩を調製して好まし
いＲ３を得、次いで水素化ホウ素ナトリウムなどの適当
な還元剤と反応させることである。
ン部分を周知のピリジン還元方法により還元させる。例
えば、好適なハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化ア
ラルキルを用いて第四ピリジニウム塩を調製して好まし
いＲ３を得、次いで水素化ホウ素ナトリウムなどの適当
な還元剤と反応させることである。
Ｒ３がアシルである式丁の化合物は、テトラヒドロピリ
ジン部分の窒素に結合するアルキル基もしくはアラルキ
ル基を開裂し、次いでアミノ基をアシル化するための周
知の方法でアシル化することにより得ることができる。
ジン部分の窒素に結合するアルキル基もしくはアラルキ
ル基を開裂し、次いでアミノ基をアシル化するための周
知の方法でアシル化することにより得ることができる。
好ましい第四塁はベンジル基であり、これは例えばエチ
ルクロロホルメートもしくは触媒還元により容易に開裂
し得る。
ルクロロホルメートもしくは触媒還元により容易に開裂
し得る。
Ｒがアミノ基を表わす式■においては、Ｒ２が保護アミ
ン基例えばホルミルアミノ基を表わし、Ｒ１およびＡＩ
間前記意味をもつ式■の化合物より始めるのが非常に便
利である。上記の方法で還元の後、アミノ基は周知の保
１１８１１ｔｔｌ裂の方法によりＴ！離させ得る。ホル
ミル基は、例えばメタノールととドラジン水和物の混合
物中でポルミルアミノ化合物を還流することにより開裂
することができる。
ン基例えばホルミルアミノ基を表わし、Ｒ１およびＡＩ
間前記意味をもつ式■の化合物より始めるのが非常に便
利である。上記の方法で還元の後、アミノ基は周知の保
１１８１１ｔｔｌ裂の方法によりＴ！離させ得る。ホル
ミル基は、例えばメタノールととドラジン水和物の混合
物中でポルミルアミノ化合物を還流することにより開裂
することができる。
Ｒ２がアミノである式Ｉの化合物は、周知の方法、例え
ばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハ
ロゲン化アラルキルとの反応または還元アルキル化によ
り、一般式１の置換アミノ誘導体へと変換し得る。
ばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハ
ロゲン化アラルキルとの反応または還元アルキル化によ
り、一般式１の置換アミノ誘導体へと変換し得る。
式Ｉの化合物においてＲ２がフルキルオキシカルボニル
、アルケニルオ主ジカルボニル、もしくはアラルキルオ
キシカルボニル置換アミノ基を表わす場合は、Ｒ２がホ
ルミルアミノ基またはアミノ基を表わす式Ｉの化合物か
ら有利に調製でき、これは該化合物をアルキルクロロホ
ルメート、アルケニルクロロホルメート、アラルキルク
ロロホルメートと反応させることにより得られる。
、アルケニルオ主ジカルボニル、もしくはアラルキルオ
キシカルボニル置換アミノ基を表わす場合は、Ｒ２がホ
ルミルアミノ基またはアミノ基を表わす式Ｉの化合物か
ら有利に調製でき、これは該化合物をアルキルクロロホ
ルメート、アルケニルクロロホルメート、アラルキルク
ロロホルメートと反応させることにより得られる。
Ｒ２がＨである式■の化合物は、亜硝酸を用いる脱アミ
ン化によりアミノ誘導体（ＲがＮｂ２）から調製し得る
。
ン化によりアミノ誘導体（ＲがＮｂ２）から調製し得る
。
式■の化合物は、類似化合物を得るための周知のいかな
る方法によっても得られ、通常、適当な溶媒中式１の化
合物の遊離塩りおよび適当な有機酸もしくは無Ｉ酸を利
用する周知の方法を用いることにより医薬上許容しうる
塩へと変換される。
る方法によっても得られ、通常、適当な溶媒中式１の化
合物の遊離塩りおよび適当な有機酸もしくは無Ｉ酸を利
用する周知の方法を用いることにより医薬上許容しうる
塩へと変換される。
本発明の化合物は腸内へ、局所的にもしくは非経口で一
日投与愚か０．０１〜５０ａｙ／体重附、好ましくは０
．１〜１０ｑ／体重Ｋｇの範囲内で投与することができ
る。ヒトへの使用は一日投与聞５〜５００１ｙが好まし
い。ヒトへの腸内、局所もしくは非経口投与には、適す
る錠剤、丸薬、カプセル、座剤、溶剤、乳剤、軟轡、ス
プレーなどの形に加工される。投与は経口にするのが最
も好ましい。
日投与愚か０．０１〜５０ａｙ／体重附、好ましくは０
．１〜１０ｑ／体重Ｋｇの範囲内で投与することができ
る。ヒトへの使用は一日投与聞５〜５００１ｙが好まし
い。ヒトへの腸内、局所もしくは非経口投与には、適す
る錠剤、丸薬、カプセル、座剤、溶剤、乳剤、軟轡、ス
プレーなどの形に加工される。投与は経口にするのが最
も好ましい。
本発明に使用される化合物の：ｌ製方法を、以下の実施
例でさらに説明する。
例でさらに説明する。
実施例 １
ａ）水（２６５ｔ！ ）中のチオ尿素（７０，４ｇ）溶
液を、撹拌した水（１り中の３−ブロモアセチル−ピリ
ジン ヒトロブＯミド（２５１，６ｇ）溶液に一滴ずつ
１５分間加えた。黄変し高い熱を帯びた溶液を１時開放
置し、次いでアンモニア水を加えて１３！雄性にした。
液を、撹拌した水（１り中の３−ブロモアセチル−ピリ
ジン ヒトロブＯミド（２５１，６ｇ）溶液に一滴ずつ
１５分間加えた。黄変し高い熱を帯びた溶液を１時開放
置し、次いでアンモニア水を加えて１３！雄性にした。
得られた固体を濾過し、水で洗浄し６５℃で真空乾燥し
て４−（ピリジン−３−イルトチアゾール−２−アミン
（１５５ｇ）を得た。Ｍｐ２００℃。
て４−（ピリジン−３−イルトチアゾール−２−アミン
（１５５ｇ）を得た。Ｍｐ２００℃。
ｂ ） Ｎ−クロロスクシンイミド（１４，７ｇ）を、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍ ＞中の４−
（ビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン（ｔ
７．７ｇ）の溶液に０〜５℃で一度に加えた。５分後に
生成物が沈澱し、１０分後に水と水酸化アンモニウムの
溶液を加えることにより沈澱が完了した。生成物を濾過
し６０℃で真空乾燥して５−クロロ−４−（ピリジン−
３−イル）−チアゾール−２−アミン（１８，２ｇ）を
得た。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３０ｍ ＞中の４−
（ビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン（ｔ
７．７ｇ）の溶液に０〜５℃で一度に加えた。５分後に
生成物が沈澱し、１０分後に水と水酸化アンモニウムの
溶液を加えることにより沈澱が完了した。生成物を濾過
し６０℃で真空乾燥して５−クロロ−４−（ピリジン−
３−イル）−チアゾール−２−アミン（１８，２ｇ）を
得た。
ＭＯ２０２℃。
ｃ）５−クロ［１−４−（ピリジン−３−イル）−チア
ゾール−２−アミン＜２０ｇ）をギ酸（４０ｄ ）とホ
ルムアミド（２０ｄ ）とに溶解し、混合物を９０℃で
６時間加熱した。冷却後、混合物を水（２４０ｄ ）で
希釈しアンモニア水溶液で塩基性にした。得られた固形
物を濾過により単離し６０℃で真空乾燥してト［５−ク
ロロ−４−（ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−
イル］−ホルムアミド（２２，８ｇ）を得た。Ｍｐ２２
９℃。
ゾール−２−アミン＜２０ｇ）をギ酸（４０ｄ ）とホ
ルムアミド（２０ｄ ）とに溶解し、混合物を９０℃で
６時間加熱した。冷却後、混合物を水（２４０ｄ ）で
希釈しアンモニア水溶液で塩基性にした。得られた固形
物を濾過により単離し６０℃で真空乾燥してト［５−ク
ロロ−４−（ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−
イル］−ホルムアミド（２２，８ｇ）を得た。Ｍｐ２２
９℃。
ｄ）ホルムアミド（１ＧＳＦ、Ｃで調製したもの）のア
セトニトリル懸濁液を、ヨードメタン（ｔｏＭｌ）を用
いて還流で５時間加熱した。冷却した混合物をエーテル
で希釈し、得られた固形物を濾過し６０℃で真空乾燥す
ることにより３−（５−クロロ−２−ホルミルアミノ−
チアゾール−４−イル）−１−メチルビリジウムヨウ化
物（１３，９ｇ）を得た。Ｍｐ２５５℃。
セトニトリル懸濁液を、ヨードメタン（ｔｏＭｌ）を用
いて還流で５時間加熱した。冷却した混合物をエーテル
で希釈し、得られた固形物を濾過し６０℃で真空乾燥す
ることにより３−（５−クロロ−２−ホルミルアミノ−
チアゾール−４−イル）−１−メチルビリジウムヨウ化
物（１３，９ｇ）を得た。Ｍｐ２５５℃。
ｅ）水素化ホウ素ナトリウム（１２，５ｇ）を、メタ／
−Ａ／ （５００ｆｆｉｅ＞中の第四塩（２５ｇ、ｄ
で調製したもの）の撹拌懸濁液で１０℃以下に冷却した
ものに、少しずつ４５分間加えた。さらに１５分経て得
られた溶液を酢酸で中和し、溶媒のほとんどを減圧不蒸
発させた。残漬を水に溶解し、溶液をアンモニアで塩基
性にして固形物を得、それを濾過により単離した（１２
．５９）。
−Ａ／ （５００ｆｆｉｅ＞中の第四塩（２５ｇ、ｄ
で調製したもの）の撹拌懸濁液で１０℃以下に冷却した
ものに、少しずつ４５分間加えた。さらに１５分経て得
られた溶液を酢酸で中和し、溶媒のほとんどを減圧不蒸
発させた。残漬を水に溶解し、溶液をアンモニアで塩基
性にして固形物を得、それを濾過により単離した（１２
．５９）。
該粗生成物をエタノール（１２５ａｄ ）に溶解し、溶
液を還流で４時間加熱した。溶媒の大部分を減圧不蒸発
させ、生成物は水を加えることにより沈澱した。単離後
、この粗生成物をメタノールで再結晶し、ト［５−クロ
ロ−４−（１，２，５，８−テトラヒドロ−１−メチル
ビリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ホル
ムアミド（６，５ｇ＞を得た。Ｍｐ１９３℃。
液を還流で４時間加熱した。溶媒の大部分を減圧不蒸発
させ、生成物は水を加えることにより沈澱した。単離後
、この粗生成物をメタノールで再結晶し、ト［５−クロ
ロ−４−（１，２，５，８−テトラヒドロ−１−メチル
ビリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−ホル
ムアミド（６，５ｇ＞を得た。Ｍｐ１９３℃。
友１璽−１
実施例１ｅの生成物を、フマル酸を用いてに−［５−ク
ロロ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルビリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル１−ホ
ルムアミド （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
へと変換した。Ｍｐ１６８℃。
ロロ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチ
ルビリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル１−ホ
ルムアミド （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）
へと変換した。Ｍｐ１６８℃。
実施例 ３
実施例１および２に記載の方法で、次の化合物を調製し
たニ ド［５−クロロ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ
−１−プロピルピリジン−３−イル）−チアゾール−２
−イル１−ホルムアミド ヒドロクロライド Ｍｐ２４
０℃（分解）。
たニ ド［５−クロロ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ
−１−プロピルピリジン−３−イル）−チアゾール−２
−イル１−ホルムアミド ヒドロクロライド Ｍｐ２４
０℃（分解）。
実施例 ４
メタノール（６５ｄ）とヒドラジン水加物（３，２５ａ
！’ｊ中のホルムアミド（６，５ｇ：実施例１ｅで：ｌ
Ｉ製したちの）懸濁液を、還流で３時間加熱した。得ら
れた溶液は減圧下で蒸発減量した。残渣を水で希釈し固
形物を得、それを濾過により中離し２５℃で真空乾燥し
た。この段階で、（必要に応じ）粗生成物をシリカのク
ロマトグラフにより徐々に増量するメタノールを含むジ
クロロメタンを使用して精製した。
！’ｊ中のホルムアミド（６，５ｇ：実施例１ｅで：ｌ
Ｉ製したちの）懸濁液を、還流で３時間加熱した。得ら
れた溶液は減圧下で蒸発減量した。残渣を水で希釈し固
形物を得、それを濾過により中離し２５℃で真空乾燥し
た。この段階で、（必要に応じ）粗生成物をシリカのク
ロマトグラフにより徐々に増量するメタノールを含むジ
クロロメタンを使用して精製した。
得られた遊＃ｉ１！基を次にフマルｌ！！塩へ変換し、
好適な溶！！混合物中での再結晶により精製して５−ク
ロロ−４−（１，２，５，６−チトラヒド０−１−メチ
ルビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン （
Ｅ）−２−ブテンジオエート（２＋ １ ） （５，１
ｇ）を得た。Ｍｐ１７０℃。
好適な溶！！混合物中での再結晶により精製して５−ク
ロロ−４−（１，２，５，６−チトラヒド０−１−メチ
ルビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン （
Ｅ）−２−ブテンジオエート（２＋ １ ） （５，１
ｇ）を得た。Ｍｐ１７０℃。
宋ｆｆｉ
実施例４に記載の方法で、次の化合物を＊＊１゜た：
５−クロロ−４−（１−エチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ１
３１℃（分解ン ； ５−クロロ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−チアゾール−２−ア
ミン （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍ
ｐ １４３℃：５−クロＣ１−４−［１，２，５，８−
テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−ピリジン−
３−イルコーチアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１） Ｍｌ）１３９ ℃ ： ５−クロロ−４−（１−ブチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロビリジン−３−イル１−チアゾール−２−アミ
ン（［）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ１
４１℃：５−クロロ−４−（１，２，５，６−チトラヒ
ドロー１−（２−プロペニル）−ピリジン−３−イル】
−チアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（１：１） Ｍｐ１３８℃；５−りｏ ｏ−４−［
１，２，５，（ｉ−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−ピリジン−３−イルコーチアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ１６
３℃： ５−クロロ−４−［１−（４−クロロフェニルメチル）
−１，２゜５．６−テトラヒドロ−ビリジン−３−イル
１−チアゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジオ
エート（１：１）Ｍｐ１２８℃； ５−クロロ−４−［１，２，５，６−チトラヒドロー１
−（２−フェニルエチル）−ピリジン−３−イルゴーチ
アゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジオエート
（１：１）Ｍｐ１４１℃； ５−クロ０−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−トメチルチアゾール
−２−アミン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）
Ｍｐ１７１ ℃ ： ５〜り０口−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−ト（１−メチルエチ
ル）−チアゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジ
オエート（１：１）Ｍｐ１３３℃； ５−クロｏ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルチ
アゾール−２−アミン ヒドロクロリド Ｍｐ１５０℃
：５−クロロ−４−（１，２，５，［ｉ−テトラヒドロ
−１−メチルビリジン−３−イル） −２−（４−メチ
ルビペラジン−１−イル）−チアゾール ビトロクロリ
ド（１：２）；５−り０口−４−［１，２，５，６−チ
トラヒドロー１−（２−メトキシエチル）ピリジン−３
−イルコーチアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）Ｍ ｌ） １２０℃： ５−クロｏ−４−［１，２，５，６−チトラヒドロー１
−（２−ピリジン：２−イルエチル）ピリジン−３−イ
ルゴーチアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオ
ニー１−（１：１）Ｍｐ １５２℃ ； 実施例 ６ ５−り０口−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−メチルビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミ
ン（５ｇ、実施例１で調製したもの）の５Ｎｉｉｌ！酸
（３０ｄ ）溶液を、亜硝酸ナトリウム水溶液と同時に
硫Ｒ（３〇−）と次亜リンｉｌｌ （６，５ａ！ ）の
混合物へ滴下して加え、５℃以下に保った。
ラヒドロビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミ
ン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ１
３１℃（分解ン ； ５−クロロ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−チアゾール−２−ア
ミン （Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍ
ｐ １４３℃：５−クロＣ１−４−［１，２，５，８−
テトラヒドロ−１−（１−メチルエチル）−ピリジン−
３−イルコーチアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１） Ｍｌ）１３９ ℃ ： ５−クロロ−４−（１−ブチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロビリジン−３−イル１−チアゾール−２−アミ
ン（［）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ１
４１℃：５−クロロ−４−（１，２，５，６−チトラヒ
ドロー１−（２−プロペニル）−ピリジン−３−イル】
−チアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエー
ト（１：１） Ｍｐ１３８℃；５−りｏ ｏ−４−［
１，２，５，（ｉ−テトラヒドロ−１−（フェニルメチ
ル）−ピリジン−３−イルコーチアゾール−２−アミン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ１６
３℃： ５−クロロ−４−［１−（４−クロロフェニルメチル）
−１，２゜５．６−テトラヒドロ−ビリジン−３−イル
１−チアゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジオ
エート（１：１）Ｍｐ１２８℃； ５−クロロ−４−［１，２，５，６−チトラヒドロー１
−（２−フェニルエチル）−ピリジン−３−イルゴーチ
アゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジオエート
（１：１）Ｍｐ１４１℃； ５−クロ０−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−トメチルチアゾール
−２−アミン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）
Ｍｐ１７１ ℃ ： ５〜り０口−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−ト（１−メチルエチ
ル）−チアゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジ
オエート（１：１）Ｍｐ１３３℃； ５−クロｏ−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−プロピルピリジン−３−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルチ
アゾール−２−アミン ヒドロクロリド Ｍｐ１５０℃
：５−クロロ−４−（１，２，５，［ｉ−テトラヒドロ
−１−メチルビリジン−３−イル） −２−（４−メチ
ルビペラジン−１−イル）−チアゾール ビトロクロリ
ド（１：２）；５−り０口−４−［１，２，５，６−チ
トラヒドロー１−（２−メトキシエチル）ピリジン−３
−イルコーチアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）Ｍ ｌ） １２０℃： ５−クロｏ−４−［１，２，５，６−チトラヒドロー１
−（２−ピリジン：２−イルエチル）ピリジン−３−イ
ルゴーチアゾール−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオ
ニー１−（１：１）Ｍｐ １５２℃ ； 実施例 ６ ５−り０口−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１
−メチルビリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミ
ン（５ｇ、実施例１で調製したもの）の５Ｎｉｉｌ！酸
（３０ｄ ）溶液を、亜硝酸ナトリウム水溶液と同時に
硫Ｒ（３〇−）と次亜リンｉｌｌ （６，５ａ！ ）の
混合物へ滴下して加え、５℃以下に保った。
滴下が完了したのち、反応混合物を炭酸ナトリウムの滴
下により中和し、得られた混合物を“シカライト（ｄｉ
ｃａｌｉｔｅ）”に通してＰ遇し、Ｐ液を酢酸エチルで
油出した。抽出液を蒸発させ暗色の油を得、これをシリ
カのクロマトグラフにより徐々に増量するエーテル、次
いでメタノールを含むジクロロメタンを使用してＮ製し
た。精製物をフマレート塩へ変換し、メタノール／エー
テルで再結晶することにより０．６５ ｇの５−クロロ
−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビ
リジン−３−イル）−チアゾール （Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）を得た。Ｍ ｐ １３６℃。
下により中和し、得られた混合物を“シカライト（ｄｉ
ｃａｌｉｔｅ）”に通してＰ遇し、Ｐ液を酢酸エチルで
油出した。抽出液を蒸発させ暗色の油を得、これをシリ
カのクロマトグラフにより徐々に増量するエーテル、次
いでメタノールを含むジクロロメタンを使用してＮ製し
た。精製物をフマレート塩へ変換し、メタノール／エー
テルで再結晶することにより０．６５ ｇの５−クロロ
−４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−メチルビ
リジン−３−イル）−チアゾール （Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）を得た。Ｍ ｐ １３６℃。
実施例 ７
ジクｎｏメタン（４００ｄ ）中の５−りＯＯ−４−［
１，２゜５６−チトラヒドロー１−（〕Ｉニルメチル）
ピリジン−３−イルＪ−チアゾールー２−アミン（１Ｇ
９、実施例５で調製のもの）の溶液を炭酸ナトリウム（
３，１９）と共に５℃以下で攪拌し、２０分にわたって
ビニルクロロホルメート（３，７ｍ ）を滴下した。さ
らに２０分して水を加え、層に分離した。有機相が蒸発
してガムができ、これをシリカのクロマトグラフでジク
ロロメタン／メタノールを用いて溶出、精製した。
１，２゜５６−チトラヒドロー１−（〕Ｉニルメチル）
ピリジン−３−イルＪ−チアゾールー２−アミン（１Ｇ
９、実施例５で調製のもの）の溶液を炭酸ナトリウム（
３，１９）と共に５℃以下で攪拌し、２０分にわたって
ビニルクロロホルメート（３，７ｍ ）を滴下した。さ
らに２０分して水を加え、層に分離した。有機相が蒸発
してガムができ、これをシリカのクロマトグラフでジク
ロロメタン／メタノールを用いて溶出、精製した。
カラムより取り出した最初の２つの生成物（ビスビニル
カルバメート、モノビニルカルバメート）を合わせ（６
ｇ）、乾燥ジオキナン（２４０ｄ ）に溶解し、受信の
塩化水素を通し、これを室温で２時間放置した。エタノ
ール＜２４０ｄ ）を次に加え、溶液を一晩放置した。
カルバメート、モノビニルカルバメート）を合わせ（６
ｇ）、乾燥ジオキナン（２４０ｄ ）に溶解し、受信の
塩化水素を通し、これを室温で２時間放置した。エタノ
ール＜２４０ｄ ）を次に加え、溶液を一晩放置した。
得られた固形物を濾過し６０℃で真空乾燥することによ
り、５−クロロ−４−（１，２，５゜６−テトラヒドロ
ビリジン−３−イル）−チアゾール−Ｚ−アミン ジヒ
ドロクロライド（１，７ｇ）を得た。
り、５−クロロ−４−（１，２，５゜６−テトラヒドロ
ビリジン−３−イル）−チアゾール−Ｚ−アミン ジヒ
ドロクロライド（１，７ｇ）を得た。
Ｍｌ）２０１℃（分解）。
実施例 ８
ａ）チオアセトアミド（５ｇ）のメタノール（２５ｄ
）溶液を、攪拌した３−ブロモアセチルピリジン ヒド
ロプロミド（１７，７５９＞のメタノール（８９Ｉｄ＞
ｉｔ！濁液へＶ温で１０分間滴下して加えた。約１時間
後、生成物のヒドロプロミドが晶出した。混合物をエー
テル（１００４）で希釈し、生成物を濾過により単一し
た。固形物を水に溶解し、溶液を水酸化アンモニウムで
１１Ｍ性とした。生成物をエーテル抽出し、抽出液を飽
和塩溶液で洗浄し、蒸発させることにより２−メチル−
４−（ピリジン−３−イル）−チアゾールを固体精品（
８，６９＞として得た。Ｍｌ）８１℃。
）溶液を、攪拌した３−ブロモアセチルピリジン ヒド
ロプロミド（１７，７５９＞のメタノール（８９Ｉｄ＞
ｉｔ！濁液へＶ温で１０分間滴下して加えた。約１時間
後、生成物のヒドロプロミドが晶出した。混合物をエー
テル（１００４）で希釈し、生成物を濾過により単一し
た。固形物を水に溶解し、溶液を水酸化アンモニウムで
１１Ｍ性とした。生成物をエーテル抽出し、抽出液を飽
和塩溶液で洗浄し、蒸発させることにより２−メチル−
４−（ピリジン−３−イル）−チアゾールを固体精品（
８，６９＞として得た。Ｍｌ）８１℃。
ｂ ） Ｎ−クロロスクシンイミド（３，８ＳＩ＋）を
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍ）中の２−メ
チル−４−（ピリジン−３−イル）−チアゾール（５ｇ
）溶液へ室温で加えた。該試液（１，９９）を４時間後
さらに加え、反応溶液を変温で４８時間放置した。
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍ）中の２−メ
チル−４−（ピリジン−３−イル）−チアゾール（５ｇ
）溶液へ室温で加えた。該試液（１，９９）を４時間後
さらに加え、反応溶液を変温で４８時間放置した。
混合物を水（１５０ｄ ）で希釈し、亜ｔｉｌｌナトリ
ウム溶液を混合物がデンプン／ヨウ素反応に対して陰性
となるまで加えた。生成物を次にエーテル抽出し、抽出
液を水で洗浄し蒸発させることにより、５−クロロ−２
−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−チアゾール（
５，１９）が褐色油として得られた。
ウム溶液を混合物がデンプン／ヨウ素反応に対して陰性
となるまで加えた。生成物を次にエーテル抽出し、抽出
液を水で洗浄し蒸発させることにより、５−クロロ−２
−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−チアゾール（
５，１９）が褐色油として得られた。
Ｃ）実施例１．２および４に記載の方法を用いて、５−
クロロ−２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−チ
アゾールを５−クロロ−４−（１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−１−ブロビルビリジン−３−イル）−２−メチ
ル チアゾール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１
）へと変換した。Ｍｌ）１３２℃。
クロロ−２−メチル−４−（ピリジン−３−イル）−チ
アゾールを５−クロロ−４−（１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−１−ブロビルビリジン−３−イル）−２−メチ
ル チアゾール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１
）へと変換した。Ｍｌ）１３２℃。
友亙皇−玉
実施例８に２絨の方法で次の化合物を得た：５−クロロ
ー４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−プロピル
ピリジン−３−イル）−２−フェニルチアゾール（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ １７２℃
。
ー４−（１，２，５，６−テトラヒドロ−１−プロピル
ピリジン−３−イル）−２−フェニルチアゾール（Ｚ）
−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ １７２℃
。
実施例 １０
３−（２−シアノアセチル）−ピリジン（３５ｇ、０．
２１０１）のナトリウム塩をジオキサン（５０８ｍ ）
に１！濁し、氷酢酸（１１，９ａｄ、 ０．２ Ｍｏ１
）を加えることにより中和した。チオ尿素（３１，６ｇ
、０．５２５ｏｌ）とヨウ素をこの懸濁液（５２，７ｇ
、０．２１ ｍｏｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気下
５５℃で３時間半攪拌した。
２１０１）のナトリウム塩をジオキサン（５０８ｍ ）
に１！濁し、氷酢酸（１１，９ａｄ、 ０．２ Ｍｏ１
）を加えることにより中和した。チオ尿素（３１，６ｇ
、０．５２５ｏｌ）とヨウ素をこの懸濁液（５２，７ｇ
、０．２１ ｍｏｌ）に加え、混合物を窒素雰囲気下
５５℃で３時間半攪拌した。
溶媒を減圧除去し、水（ＳＯＯｄ ）を加え、それによ
９て得た懸濁液を３３％ＮＨ３溶液を使って塩基性にし
た。生成物をＰ遇し水で洗浄することにより、灰色かか
った白色の固形物を得た（２７．４９．６５％収率）。
９て得た懸濁液を３３％ＮＨ３溶液を使って塩基性にし
た。生成物をＰ遇し水で洗浄することにより、灰色かか
った白色の固形物を得た（２７．４９．６５％収率）。
Ｍｐ２３０℃（分解）。
実施例１ｄ、１ｅおよび２に記載の方法により、上記生
成物を変換して２−アミノ−４−（１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−メヂルービリジン−３−イル）−チア
ゾール−５−カルボニトリル ヒドロクロライドを得た
。Ｍｐ２４２℃（分解）。
成物を変換して２−アミノ−４−（１，２，５，６−テ
トラヒドロ−１−メヂルービリジン−３−イル）−チア
ゾール−５−カルボニトリル ヒドロクロライドを得た
。Ｍｐ２４２℃（分解）。
実施例 １１
実施例１０に記載の方法で次の化合物を得た＝２−アミ
ノ−４−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
ビリジン−３−イル）−デアゾール−５−カルボニトリ
ル（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ
１９５℃、２−アミノ−４−（１−ブチル−１，２，５
，６−テトラヒドロビリジン−３−イル）−チアゾール
−５−カルボニトリル（Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：１） Ｍｌ）１８５℃、２−アミノ−４−［１，
２，５，６−チトラヒド０−１−（２−フェニルエチル
）ピリジン−３−イル１−チアゾール−５−カルボニト
リル（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）Ｍｐ１８
８℃、 ２−アミノ−４−［１，２，５，６−チトラヒドロー１
−［２−（３−メトキシフェニル）−エチルコピリジン
−３−イルＪ−チアゾール−５−カルボニトリル ド Ｍ ｐ １２８℃ 、 ２−アミノ−４−［１−［２−（４−フルオロフェニル
）エチル］ー’１，２，５．６−チトラヒドロビリジン
ー３−イル】−チアゾール−５−カルボニトリル ート（２：１） Ｍｐ１７１℃。
ノ−４−（１−エチル−１，２，５，６−テトラヒドロ
ビリジン−３−イル）−デアゾール−５−カルボニトリ
ル（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ
１９５℃、２−アミノ−４−（１−ブチル−１，２，５
，６−テトラヒドロビリジン−３−イル）−チアゾール
−５−カルボニトリル（Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：１） Ｍｌ）１８５℃、２−アミノ−４−［１，
２，５，６−チトラヒド０−１−（２−フェニルエチル
）ピリジン−３−イル１−チアゾール−５−カルボニト
リル（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）Ｍｐ１８
８℃、 ２−アミノ−４−［１，２，５，６−チトラヒドロー１
−［２−（３−メトキシフェニル）−エチルコピリジン
−３−イルＪ−チアゾール−５−カルボニトリル ド Ｍ ｐ １２８℃ 、 ２−アミノ−４−［１−［２−（４−フルオロフェニル
）エチル］ー’１，２，５．６−チトラヒドロビリジン
ー３−イル】−チアゾール−５−カルボニトリル ート（２：１） Ｍｐ１７１℃。
実施例 １２
実施例１Ｇに記載の方法で、４−（２−シアノアセチル
）−ピリジンのナトリウム塩を２−アミノ−４−（１−
ブチル−１．２，３．６−チトラヒドロビリジンー４−
イル）−チアゾール−５−カルボニトリル オエート（１：１）へ変換した。Ｍｌ）１９８℃。
）−ピリジンのナトリウム塩を２−アミノ−４−（１−
ブチル−１．２，３．６−チトラヒドロビリジンー４−
イル）−チアゾール−５−カルボニトリル オエート（１：１）へ変換した。Ｍｌ）１９８℃。
実施例 １３
攪拌した水（３０ｄ）中３−（ブロモアセチル）−ピリ
ジン ヒドロプロミド（５．ｆｌ 、０．０２■０１）
の溶液を０−メチル チオカルバメート（１．８２ｇ、
０．０２１０１）に加え、約４０℃で水浴にて攪拌を続
け、溶液を得た。これを冷却し室温で１晩放置した。溶
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。水層を、
注意深く５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ１、５に調
節した。生成物を油として分離した。
ジン ヒドロプロミド（５．ｆｌ 、０．０２■０１）
の溶液を０−メチル チオカルバメート（１．８２ｇ、
０．０２１０１）に加え、約４０℃で水浴にて攪拌を続
け、溶液を得た。これを冷却し室温で１晩放置した。溶
液を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。水層を、
注意深く５％Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いてｐＨ１、５に調
節した。生成物を油として分離した。
油を酢酸エチル中へ抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０
４）し減圧不蒸発させ、半固体残留物をシリカ上のクロ
マトグラフにかけ２．９ｇ（７６％）の油を得た。
４）し減圧不蒸発させ、半固体残留物をシリカ上のクロ
マトグラフにかけ２．９ｇ（７６％）の油を得た。
実施例１ｂに記載の方法で油を塩素化し、次に生成物を
ヨードメタンと反応させ水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、実施例１ｄおよび１ｅの方法を用いて塩に変換する
ことにより、３−［４−（５−クロロ−２−メトキシチ
アゾリル１−１−メチル−１．２，５．６−チトラヒド
ロビリジン （Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）
を得た．Ｍｐ１１１℃。
ヨードメタンと反応させ水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、実施例１ｄおよび１ｅの方法を用いて塩に変換する
ことにより、３−［４−（５−クロロ−２−メトキシチ
アゾリル１−１−メチル−１．２，５．６−チトラヒド
ロビリジン （Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）
を得た．Ｍｐ１１１℃。
実施例 １４
ビニルクロロホルメート（１．９ｍｌりに続いてトリエ
チルアミン（８．３ａｔ’）を、塩化メチレン（１７０
ｍ）中のト【５−クロロ−４−（１−メチル−１．２，
５．６−テトラヒドロビリジン−３ーイル）−２−チア
ゾリル１ホルムアミド（４．４９、実施例１ｅ）懸濁液
へ加え、得られた溶液を室温で１５分間ｍ拝した。水（
８７ｍ ＞をこの混合物へ加えて塩化メチレン層を分
離し、水で洗浄し、Ｎａ ＳＯ２で乾燥し、蒸発させ
てガム（５．１ｇ＞を得た。これをシリカのりＯマドグ
ラフへかけ精製物（１．６１９）を得た。これを通常の
方法を用いてマレイン酸塩へ変換することにより、結晶
エチニル ５−クロロ−４−［１，２，５．６−テトラ
ヒドロー１−メチル−ピリジン−３−イル］チアゾール
ー２−カルバメート （Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：１）を得た。ＭｐｌＧ４℃。
チルアミン（８．３ａｔ’）を、塩化メチレン（１７０
ｍ）中のト【５−クロロ−４−（１−メチル−１．２，
５．６−テトラヒドロビリジン−３ーイル）−２−チア
ゾリル１ホルムアミド（４．４９、実施例１ｅ）懸濁液
へ加え、得られた溶液を室温で１５分間ｍ拝した。水（
８７ｍ ＞をこの混合物へ加えて塩化メチレン層を分
離し、水で洗浄し、Ｎａ ＳＯ２で乾燥し、蒸発させ
てガム（５．１ｇ＞を得た。これをシリカのりＯマドグ
ラフへかけ精製物（１．６１９）を得た。これを通常の
方法を用いてマレイン酸塩へ変換することにより、結晶
エチニル ５−クロロ−４−［１，２，５．６−テトラ
ヒドロー１−メチル−ピリジン−３−イル］チアゾール
ー２−カルバメート （Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：１）を得た。ＭｐｌＧ４℃。
友１λ−豆
実施例１および２に記載の方法で４−ブロモアセチルピ
リジン ヒドロプロミドを次の化合物へ変換した： ５−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−メチルビリジン−４−イル）−チアゾール−２−アミ
ン （２）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ
１９０℃（分解）、 ５−クロロ−４−（１−ブチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロビリジン−４−イル）−チアゾール−２−アミ
ン （Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｌ
）１９６℃。
リジン ヒドロプロミドを次の化合物へ変換した： ５−クロロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１
−メチルビリジン−４−イル）−チアゾール−２−アミ
ン （２）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｐ
１９０℃（分解）、 ５−クロロ−４−（１−ブチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロビリジン−４−イル）−チアゾール−２−アミ
ン （Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１） Ｍｌ
）１９６℃。
実施例 １６
ａ）ブチロニトリル（Ｓｏｍｅ）中の５−り０ロー４−
（ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン（１
０ｇ、実施例１ｂで調１１）の懸濁液を還流で２時間、
１０ｍのヨードメタンを用いて加熱した。混合物を冷却
模、得られた固形物を濾過し、メタノールで再結晶する
ことにより１３．３ｇの３−（２−アミノ−５−クロロ
チアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウム ヨ
ウ化物を得た。
（ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−アミン（１
０ｇ、実施例１ｂで調１１）の懸濁液を還流で２時間、
１０ｍのヨードメタンを用いて加熱した。混合物を冷却
模、得られた固形物を濾過し、メタノールで再結晶する
ことにより１３．３ｇの３−（２−アミノ−５−クロロ
チアゾール−４−イル）−１−メチルピリジニウム ヨ
ウ化物を得た。
ｂ） ２００ａｌ！の水素化ホウ素ナトリウムを、あ
らかじめ５℃に冷却した水２５ｄ中に攪拌した４００■
の３−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル
）−１−メチルピリジニウム ヨウ化物の懸濁液に、１
時間かけて少しずつ加えた。３時間後、得られた固形物
を濾過しジエチルエーテルで洗浄し吸引乾燥した。フマ
ル酸で処理した後、５−クロロ−４−（１，２゜５．６
−テトラヒドロ−１−メチルビリジン−３−イル）−デ
アゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：１）を得た。Ｍｐ１７０℃。
らかじめ５℃に冷却した水２５ｄ中に攪拌した４００■
の３−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル
）−１−メチルピリジニウム ヨウ化物の懸濁液に、１
時間かけて少しずつ加えた。３時間後、得られた固形物
を濾過しジエチルエーテルで洗浄し吸引乾燥した。フマ
ル酸で処理した後、５−クロロ−４−（１，２゜５．６
−テトラヒドロ−１−メチルビリジン−３−イル）−デ
アゾール−２−アミン （Ｅ）−２−ブテンジオエート
（２：１）を得た。Ｍｐ１７０℃。
Claims (7)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲン、ＣＦ＿３、ＣＮ、ＮＯ＿２
、ＯＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキシであり；Ｒ＾２
は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アル
コキシ、アリール、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿３アラルキル、非
置換アミノ基、置換アミノ基または５員環もしくは６員
環の一部であるアミノ基であり；Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿
６炭化水素、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿３アラルキル、Ｃ＿２〜
Ｃ＿７アルコキシアルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿１＿３ア
シルである］を有するチアゾール誘導体及び医薬上許容
しうるその酸付加塩。 - （２）Ｒ＾１がハロゲンまたはＣＮであり、Ｒ＾２が非
置換または置換アミノ基であり、Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿
４アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アリールエチルである
請求項１に記載の化合物。 - （３）Ｒ＾１がＣｌであり、チアゾールがテトラヒドロ
ピリジンの３位に結合する請求項２に記載の化合物。 - （４）Ｒ＾１がＣＮであり、チアゾールがテトラヒドロ
ピリジンの３位に結合する請求項２に記載の化合物。 - （５）式IIの化合物のピリジン部分を基Ｒ＾３の導入に
より第４級化したのち還元し、次に該基Ｒ＾３を別の基
Ｒ＾３および／または存在すればアミノ保護基で置換し
てもよく、開裂して任意にアルキル基、アリール基また
はアリールアルキル基で置換してもよく、次いでこうし
て得た生成物を医薬的に許容しうる塩に転換してもよい
請求項１〜４に記載の化合物合成のための類似の合成方
法。 - （６）請求項１〜４に記載の化合物を、医薬的に許容し
得る塩と混合した医薬組成物。 - （７）うつ病、不安症または認知障害治療用医薬として
使用される請求項６に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| EP88310471.3 | 1988-11-08 | ||
| EP88310471A EP0372125A1 (en) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | Oxazole and thiazole derivatives |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02180881A true JPH02180881A (ja) | 1990-07-13 |
Family
ID=8200282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1290944A Pending JPH02180881A (ja) | 1988-11-08 | 1989-11-08 | チアゾール誘導体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128340A (ja) |
| EP (2) | EP0372125A1 (ja) |
| JP (1) | JPH02180881A (ja) |
| KR (1) | KR900007836A (ja) |
| AU (1) | AU623942B2 (ja) |
| CA (1) | CA2001867A1 (ja) |
| DK (1) | DK552989A (ja) |
| FI (1) | FI895263A7 (ja) |
| NZ (1) | NZ231275A (ja) |
| PT (1) | PT92222A (ja) |
| ZA (1) | ZA898292B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005063743A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2007-07-19 | 協和醗酵工業株式会社 | チアゾール誘導体 |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
| GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| IL95548A0 (en) * | 1989-09-15 | 1991-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| KR0142801B1 (en) * | 1991-12-18 | 1998-07-15 | Schering Corp | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring t |
| US5807872A (en) * | 1992-12-16 | 1998-09-15 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring |
| US5932596A (en) * | 1991-12-18 | 1999-08-03 | Schering Corporation | Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing nitrogen containing heterocyclic ring |
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|---|---|---|---|---|
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| GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
| DE3703435A1 (de) * | 1987-02-05 | 1988-08-18 | Thomae Gmbh Dr K | Neue thiazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP3003148B2 (ja) * | 1989-01-05 | 2000-01-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物 |
| US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-11-08 EP EP88310471A patent/EP0372125A1/en not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-10-26 EP EP89202708A patent/EP0368384A1/en not_active Withdrawn
- 1989-10-31 CA CA002001867A patent/CA2001867A1/en not_active Abandoned
- 1989-10-31 ZA ZA898292A patent/ZA898292B/xx unknown
- 1989-11-03 AU AU44406/89A patent/AU623942B2/en not_active Ceased
- 1989-11-06 NZ NZ231275A patent/NZ231275A/en unknown
- 1989-11-06 FI FI895263A patent/FI895263A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-11-06 DK DK552989A patent/DK552989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-11-07 KR KR1019890016061A patent/KR900007836A/ko not_active Withdrawn
- 1989-11-07 PT PT92222A patent/PT92222A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-11-08 JP JP1290944A patent/JPH02180881A/ja active Pending
-
1991
- 1991-05-06 US US07/700,331 patent/US5128340A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005063743A1 (ja) * | 2003-12-26 | 2007-07-19 | 協和醗酵工業株式会社 | チアゾール誘導体 |
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| Publication number | Publication date |
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| FI895263A0 (fi) | 1989-11-06 |
| AU623942B2 (en) | 1992-05-28 |
| KR900007836A (ko) | 1990-06-02 |
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| CA2001867A1 (en) | 1990-05-08 |
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| DK552989D0 (da) | 1989-11-06 |
| NZ231275A (en) | 1991-04-26 |
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| ZA898292B (en) | 1990-07-25 |
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