JPH02182197A - 光学活性１，１′‐ビナフトールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は不斉合成や光学分割の為の不斉源として重要な
化合物である光学活性１，１′−ビナフトールの製造方
法に関する。

〔従来の技術〕

不斉合成や光学分割の為の不斉源として重要な化合物で
ある２、２′−位に置換基として水酸基をもつ１，１′
−ビナフトールは軸不斉を有するためにビナフチル結合
軸に対して２組のナフタレン環同士の回転が極度に阻害
され、軸不斉に由来する光学異性体Ｉｓ、　ＩＲが安定
に存在し、互に鏡像体の関係にある安定な光学活性体を
形成する。

従来、このような光学活性１，１′−ビナフトールを得
る方法としては（１）クロマトグラフ分離法を利用する
方法（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　、　１０３，３９６
４．１９８１）　（２）ビナフトール銅（ＩＩ）−アミ
ン錯体を用いた不斉合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
、　４１　、３３１３　、１９８５）　（３）光学活性
スルホキシドを用いた包接化法（Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、
、２０８５．１９８４）　（４）特定の微生物を用いる
ビナフトールのジ酢酸エステルの不斉加水分解法（Ｊ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、Ｃｈｅｍ、ｃｏｍｍｕｎ、、１
３３３．１９８５）（５）ビナフトールのジ酢酸エステ
ルの酵素的不斉加水分解法（特開昭６３−１４８９９６
号公報）（６）環状リン酸エステルを天然アルカロイド
（キニン、キニジン）でジアステレオマーとし、再結晶
化により光学分割を行なう方法（７６ｊｒａｈｅｄｒｏ
ｎ、Ｌｅｔｔ、、４６１７．１９７１）等が知られてい
る。

しかしながら、（１）のクロマトグラフによる分離法は
操作が煩雑であるはかりでなく、得られる光学活性体の
純度が低く、また（２）及び（３）の方法は工程が複雑
であり、また光学活性体の収率や純度があまり高くなく
、実用的な方法と呼べるものではない。

また、（４）及び（５）のビナフトールの酢酸ジエステ
ルを微生物や酵素を用いて加水分解する方法は高純度の
光学活性体を得ることができるが、（４）の方法は反応
濃度が非常に低く、また反応時間も１０日以上かかるの
で効率的な方法とはいえず、また（５）の方法は酵素を
固定化などの手法で不溶化しなければ回収再利用できな
いといった難点がある。

また（６）のリン酸エステルを天然アルカロイドで光学
分割する方法は操作が繁雑であり、更に大量生産の場合
、天然アルカロイドの人体の影響が問題となってくる。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明はこのような従来技術の実情に鑑みてなされたも
のであって、その目的とするところは光学活性１，１′
−ビナフト−ルを高選択的にかつ短時間で得ることがで
き、しかも操作も簡便で工業的に極めて有利な光学活性
ｌ、１′−ビナフトールの製造法を提供することにある
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記目的に適合する工業的に有利な光学
活性ｌ、１′−ビナフトールの製造法を鋭意検討した結
果、１，１′−ビナフトールを有機溶媒中、リパーゼの
存在下でカルボン酸エノールエステルにより不斉エステ
ル化すれば高選択的に光学活性１．１′−ビナフトール
が得られることを知見した。

本発明はかかる知見に基づいてなされたものである。

すなわち、本発明によれば１，１′−ビナフトールをリ
パーゼの存在下、有機溶媒中でカルボン酸エノールエス
テルにより不斉エステル化することを特徴とする光学活
性１，１′−ビナフトールの製造法が提供される。

本発明でいう光学活性１，１′−ビナフトールとは、下
記に示されるような構造式を有しており、ＩＳで示され
る（Ｓ）−１，１’−ビナフトールとＩＲで示される（
Ｒ）　１　、１’−ビナフトール単独の物質か、または
両者を不均等な割合で含有する混合物を意味する。

（Ｉｓ）　　　　　　　　　　（ＩＲ）本発明で用いる
原料は１，１′−ビナフトールのラセミ体であるが、こ
のものは、たとえば２−ナフトールと塩化第２鉄を用い
て酸化的に２量化することにより合成される。

本発明で用いるリパーゼは不斉エステル化反応における
触媒的効果を発揮するものである。

本発明で好ましく使用されるリパーゼの具体例を例示す
ると、緑膿菌由来のリボプロティンリパーゼ、豚すい臓
リパーゼ、キャンデイダ属由来の酵母リパーゼ、アスペ
ルギルス属、ムコール属、シュードモナス属由来の菌体
リパーゼ等のリパーゼ類が挙げられる。これらの中で緑
膿菌由来のリポプロティンリパーゼが反応性などの点で
好ましい。これらのリパーゼは精製品でも粗製品でも良
く、その形態としては、粉末状又は顆粒状のいずれも使
用することが出来る。

更に、固定化担体、例えばポリスチレン、ポリプロピレ
ン、デンプン、グルテン等の高分子や、活性炭、多孔性
ガラス、セライト、ゼオライト、カオリナイト、ベント
ナイト、アルミナ、シリカゲル、ヒドロキシアパタイト
、リン酸カルシウム、金属酸化物等の無機材料等に、上
記リパーゼを物理的吸着法により担持固定化した固定化
リパーゼ等を乾燥して利用することも出来る。また、反
応終了後、反応液より濾取回収されたリパーゼは十分な
活性及び反応の立体選択性を保持しているため、繰返し
再使用することが可能である。更に連続反応用としての
使用も可能である。

リパーゼの使用量は１，１′−ビナフトールのハーフエ
ステルに対して、１〜１０倍量（重電比として、以下同
じ）が好ましく、特に４倍量が最適である。

本発明の不斉エステル化反応に用いられるカルボン酸エ
ノールエステルは、脂肪族カルボン酸とエノールの縮合
エステルである。この場合、脂肪族カルボン酸としては
炭素数２〜８の脂肪族力ルボン酸、たとえは酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸などが挙げられ、エノール型アルコール
としてはビニルアルコール、イソプロペニルアルコール
等か挙げられる。

本発明においては、カルボン酸エノールエステルとして
は何れのものも′使用できるが、合成の容易性、入手し
易さからみて酢酸イソプロペニル、酢酸ビニルあるいは
酪酸ビニルなどを用いることが望ましい。

カルボン酸エノールエステルの使用量は、１，１′−ビ
ナフトールのラセミ体に対して０．５〜３０当量が適当
である。

本発明方法で用いるカルボン酸エノールエステルは１，
１′−ビナフトールをアシル化した後、対応するケトン
又はアルデヒドとなるものであるが、この場合生成した
ケトン又はアルデヒドは再度、反応系内でアシル化反応
を受けることがないので従来のエステル交換反応のよう
に平衡反応（可逆反応）とならず、反応が右側に不可逆
的に進行するため短時間に反応が完結し、光学活性体を
効率的に得ることが可能となる。

不斉エステル化反応に用いる有機溶媒に特に制限はない
が、非プロトン性有機溶媒が好適に使用される。非プロ
トン性有機溶媒を具体的に例示すると、ｎ−へブタン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン等の直鎖型炭化水素、イソ
ブタン、イソペンタン、２−メチルペンタン等の分枝鎖
型炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環
式炭化水素、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等の含ハロゲン
炭化水素、ベンゼン、１〜ルエン、キシレン、クメン、
シメン、メシチレン、ジイソプロピルベンゼン等の芳香
族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ｎ−ジブチルエーテル等の脂肪族エーテル、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の脂環式エーテル
等が挙げられるが、その中でもイソプロピルエーテルや
四塩化炭素がより適当である。また、本発明においては
これらの非プロトン性有機溶媒を用いずに不斉エステル
化反応に使用するカルボン酸エノールエステルを有機溶
媒として単独で用いても何ら差し支えない。

反応温度はリパーゼの安定性からみて２０〜５０℃にし
ておくことが好ましいが、更に反応速度、副反応の抑制
の観点からみて２５〜４０℃の付近に設定しておくこと
が望ましい。反応時間は使用する原料や溶媒更にはりパ
ーザの種類によって異なるが一般には２〜１４日間であ
る。

本発明の方法を具体的に説明すると、前記した１、１′
−ビナフトールのラセミ体を三角フラスコにとりイソプ
ロピルエーテル、四塩化炭素、ベンゼン、トルエンなど
の非プロトン性有機溶媒に溶解せしめる。得られた溶液
に所定量のリパーゼとカルボン酸エノールエステルを加
え反応を行なう。

反応後、リパーゼはろ過により容易に除去でき繰返し利
用することができる。ろ液を濃縮すると、反応生成物が
次の反応式のごとく得られる。

（１）　　　　　　（ｎ）　　　　　　　（ＩＩＩ）　
　　　　　　（ＩＶ）（Ｒ，Ｒ２；アルキル基） 本発明においては、ついで反応生成物から光学活性物質
、すなわち、光学活性ハーフエステルもしくは光学活性
１，１′−ビナフトールを分離する。

この場合、具体的な分離方法としては、例えば水難溶性
もしくは水不溶性有機溶媒と水との二相系による抽出操
作、カラムによる分離操作、蒸留による分離などが採用
される。

〔効　　果〕

本発明は、前記構成からなるので、次に述べるような極
めて顕著な技術的効果を奏する。

■本発明は、前記反応式に示されるように不可逆的にラ
セミの１，１′−ビナフトールから、光学活性の１，１
′−ビナフトールを高選択的に光学分割することができ
るので、高純度の光学活性体を短時間で効率的に製造す
ることが可能となる。■本発明は有機溶媒中で実施され
るので、反応系の酵素は溶解しないため、酵素と生成物
は濾過操作等の簡単な操作で分離、回収することができ
、しかも回収された酵素はそのまま再利用することが可
能である。

従って、本発明方法は、たとえはプロスタクランデイン
、トメントールなどの光学活性体の製造工程における触
媒として有用な光学活性１，１′−ビナフトール誘導体
の製造方法として極めて有用なものである。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ ２０ｍ１の三角フラスコにラセミの２，２′−ジヒドロ
キシ−１，１′−ビナフチルＩｇ（３，５ｍｍｏｌ）を
とり、イソプロピルエーテル５０耐を加え溶解する。こ
れに酢酸ビニル６ｇ（７０ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東
洋紡製）４ｇを加え４０°Ｃに保ちながら毎分１５０ｒ
ｐｍで撹拌する。１００時間後、反応液より酵素を濾過
除去した後、濾液を炭酸水素ナトリウム、ＩＮ−塩酸、
食塩水の順で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去して油状物質を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いてクロロホルムを展
開溶媒にし、分画を行ない、ＲのハーフエステルとＳの
１，１′−ビナフトールを得た。各々の、光学純度を測
定した所、Ｈのハーフエステルが９５％（［Ｃ１］”ｏ
’＋３１．０、ｃ　１．２１、ＴＨＦ）、Ｓの１，１′
−ビナフトールが８９％（［ａ　式’−２８，０、ｃ　
１．０５、’ｒ　１１　Ｆ　）であった。

実施例２ ２０耐の三角フラスコにラセミの２，２′−ジヒドロキ
シ−１，１′−ビナフチルＩｇ（３，５ｍｍｏｌ）をと
り、イソプロピルエーテルとアセトンの９：１の混合溶
液５０ｍ１を加え溶解する。これに酪酸ビニル８ｇ（７
０ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）４ｇを加え４０
°Ｃに保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。３００
時間後、反応液より酵素を濾過除去した後、濾液を炭酸
水素ナトリウム、ＩＮ−塩酸、食塩水の順で洗浄した後
、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去して油状
物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いてクロロホルムを展開溶媒にし、分画を行ない
、ＲのハーフエステルとＳの１，１′−ビナフトールを
得た。各々の、光学純度を泪す定した所、Ｒのハーフエ
ステルが９１％（［α］ｏ　＋４１．９、Ｃ１，１４、
ＴＩ（Ｆ）、Ｓの１，１′−ビナフトールが７４％（［
α］Ｄ２５．２、ｃ　１．１０、ＴＨＦ）であった。

実施例３ ２０耐の三角フラスコにラセミの２，２′−ジヒドロキ
シ−１，１′−ビナフチルＩｇ（３，５ｍｍｏｌ）をと
り、イソプロピルエーテルとアセトンの９：１の混合溶
液５０ｍ１を加え溶解する。これにヘキサン酸ビニル１
ｇ（７０ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）４ｇを加
え４０℃に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。３
００時間後、反応液より酵素を濾過除去した後、濾液を
炭酸水素ナトリウム、ＩＮ−塩酸、食塩水の順で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去して
油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いてクロロホルムを展開溶媒にし、分画を行
ない、ＲのハーフエステルとＳの１．１′−ビナフトー
ルを得た。各々の、光学純度を測定した所、Ｒのハーフ
エステルが９１％（［α］ｏ＋４６．０．ｃ　１．１４
、ＴＦ）ｌ）、Ｓの１，１′−ビナフトールが６９％（
［α１Ｄ−２３，４、ｃ　１．０７、刊Ｆ）であった。

実施例４ ２０１１１１の三角フラスコにラセミの２，２′−ジヒ
ドロキシ−１，１′−ビナフチルＩｇ（３，５ｍｍｏｌ
）をとり、イソプロピルエーテルとアセトンの９：１の
混合溶液５ｍｌを加え溶解する。これにオクタン酸ビニ
ル１２ｇ（７０ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）４
ｇを加え、４０℃に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌
する。３００時間後、反応液より酵素を濾過除去した後
、濾液を炭酸水素ナトリウム、ＩＮ−塩酸、食塩水の順
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧上溶媒を
留去して油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用いてクロロホルムを展開溶媒にし、
分画を行ない、ＨのハーフエステルとＳの１．１′−ビ
ナフトールを得た。各々の、光学純度を測定した所、Ｒ
のハーフエステルが９０％（［α］；５千４５．０、ｃ
　１．３１、ＴＨＦ）、Ｓの１，１′−ビナフトールが
７３％（［α］’、’−ｚ４．７、ｃ　１．１０、刊Ｆ
）であった。

特許出願人　ラ　イ　オ　ン株式会社 代　理　人　弁理士　池浦敏明（ほか１名）手続補正書 １．事件の表示 昭和６４年特許願第　２００　号 ２、発明の名称 光学活性１，１′−ビナフトールの製造方法３、補正を
する者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　東京都墨田区本所−丁目３番７号名称　（６
７６）　　ライオン株式会社代表者　小　林　　敦 ４、代理人〒１５１ ５、補正命令の日付 自発 ８、補正の内容 本願明細書中において以下のとおり補正を行います。

（１）第８頁第５行の［ｎ−へブタン等の」を、「ｎ−
オクタン等の」に訂正します。

（２）第１０頁第６行乃至第７行の「、蒸留による分離
」を削除します。

（３）第１Ｉ頁第９行乃至第１７行のｒ２０ｍｌ・・・
油状物質を得た。」を以下のように訂正します。

ｒｌＱの三角フラスコにラセミの２，２′−ジヒドロキ
シ−ｉ、ｔ’−ビナフチルｌ　ｇ　（３，５ｍｍｏｌ）
をとり、イソプロピルエーテル４５ｍ１とアセトン５ｍ
ｌの混合溶媒を加え溶解する。これに酢酸ビニル６　ｇ
　（７０ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡社製）４ｇを
加え４０℃に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで攪拌する。

６５時間後、反応液より酵素を濾過除去した後、減圧下
で溶媒を留去して油状物質を得た。」 （４）第１２頁第２行の［＋３１．ＯＪ　を、［÷３１
．０°Ｊに訂正します。

（５）第１２頁第３行のｒ−２８，ＯＪ　を、ｒ−２８
，０°」に訂正します。

（６）第１２頁第５行のｒ２０ｍｌＪ　を、ｒｌＡＪに
訂正する。

（７）第１２頁第１１行乃至第１３行の「濾液を・・・
乾燥し、」Ｙ削除します。

（８）第１２頁第１５行の「クロロホルム」を、［クロ
ロホルム：ヘキサン＝３＝２の混合溶媒」に訂正します
。

（９）第１２頁下から第３行のｒ＋４１．９ノを、「÷
４１，９°」に訂正します。

（１０）第１２頁下から第１行のｒ−２５，２Ｊ　を、
ｒ−２５，２°」に訂正します。

（１１）第１３頁第２行のｒ　２０ｍ１　Ｊ　を、「Ｉ
Ｑ」に訂正します。

（１２）第１３頁第８行乃至第１０行の［濾液を・・・
乾燥し、」を削除します。

（１３）第１０頁第６２行の「クロロホルム」を、「ク
ロロホルム：ヘキサン＝３＝２の混合溶媒」に訂正しま
す。

（１４）第１３頁第１６行のｒ４６−ＯＪ　を、ｒ４６
．ｏ’　Ｊに訂正します。

（１５）第１３頁第１７行のｒ−２３，４Ｊ　を、ｒ−
２３，４°」に訂正します。

（１６）第１３頁第１９行のｒ２０ｍｌＪ　を、「１ρ
ノに訂正します。

（１７）第１４頁第１行のｒ５ｍｌＪを、ｒ５０ｍｌＪ
に訂正します。

（１８）第１４頁第５行乃至第７行の「濾液を・・・乾
燥し、」を削除します。

（１９）第１４頁第１３行のｒ４５．ＯＪ　を、ｒ４５
．０°」に訂正じます。

（２０）第１４頁第１４行のｒ−２４，７Ｊ　を、ｒ−
２４，７″′」に訂正します。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１，１′−ビナフトールをリパーゼの存在下、有
   機溶媒中でカルボン酸エノールエステルにより不斉エス
   テル化することを特徴とする光学活性１，１′−ビナフ
   トールの製造法。