JPH04271797A - コーリーラクトンジオールの光学分割方法 - Google Patents
コーリーラクトンジオールの光学分割方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用なプ
ロスタグランジン類の中間体であるコーリーラクトンジ
オールの光学分割方法に関する。プロスタグランジン類
は生理活性物質であり、生体の恒常性維持に根源的な役
割を担っていることから様々な分野の医薬品としての利
用が期待されている。その中でも分娩促進、末梢血流改
善、抗カイヨウ、血小板凝集抑制などの分野で既に実用
化されている。 【０００２】プロスタグランジン類の化学的合成法の中
で最も有効なものはコーリー等によって報告されたコー
リーラクトン（式〔Ａ〕） 〔式中、Ｒ′とＲ″は、水素原子あるいは水酸基の保護
基を意味する。〕を鍵中間体とするものである。（参考
文献：ＪＡＣＳ ９２ ３９７（１９７０），ＪＡ
ＣＳ ９３ １４９０（１９７１））現在も多くの
プロスタグランジン類がコーリーラクトンを経由して合
成されていることからコーリーラクトンはプロスタグラ
ンジン類の合成に不可欠な化合物である。 【０００３】 【従来の技術】光学活性なコーリーラクトンの合成法に
は、多くの方法が知られており、その中でも下記の方法
は優れているとされている。 １）コーリー法…シクロペンタジエン誘導体のディール
ス・アルダー反応及びヒドロキシカルボン酸の光学分割
をキー・ステップとした合成法（参考文献：ＪＡＣＳ
９２ ３９７（１９７０），ＪＡＣＳ ９３
１４９０（１９７１）） ２）キノイン法…光学分割で得た光学活性な二環性ラク
トンのプリンス反応をキー・ステップとした合成法（参
考文献：特開昭５２−１０５１６３号公報，テトラヘド
ロン・レターズ（ＴＬ）４６３９（１９７６））３）フ
ァイザー法…ノルボルナジエンのプリンス反応及びカル
ボン酸の光学分割をキー・ステップとした合成法（参考
文献：特開昭５０−１１１０７４号公報，ＪＡＣＳ
９５ ７５２２（１９７３））４）不斉ディールス・
アルダー法…光学活性なパントラクトンを不斉源とした
不斉ディールス・アルダー反応をキー・ステップとした
合成法（参考文献：特開昭６３−１５２３３９号公報） 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】上記の１）〜３）の３
法は、いずれも光学分割を必要とするため、高価な光学
分割剤を必要とし、また塩形成、濾過、塩の分解、分割
剤の回収等の分割操作が煩雑であるという問題点がある
。４）の不斉ディールス・アルダー法は、光学分割する
ことなしに高収率、高選択的にコーリーラクトンが製造
できる優れた方法である。しかし、不斉反応後、コーリ
ーラクトンへ導く反応の工程数が多く工業的製造法とし
てはやはり不適当であった。以上の理由により、より簡
便なコーリーラクトンエステルの光学分割法が望まれて
いた。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、一般式（
Ｉａ）および（Ｉｂ） により表されるコーリーラクトンジオールが、広く医薬
、農薬等の合成に用いられる有用な化合物であることに
鑑み、その工業的な光学分割法について鋭意研究を重ね
た結果、従来の方法とは全く異なる、操作の極めて容易
な本発明の方法を完成したものである。即ち、本発明は
コーリーラクトンエステルを不斉水解する能力を有する
酵素または微生物の存在下、上記の一般式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）で表されるコーリーラクトンジオールの混合
物をアシル化剤と反応させて第１級水酸基をアシル化し
た後、残存したジオールと生成したエステルを分離、精
製することを特徴とする光学活性のコーリーラクトンジ
オールの光学分割方法である。 【０００６】本発明を反応式で示すと、以下のようにな
る。 【０００７】または 【０００８】本発明に用いることのできる酵素は、エス
テルを不斉水解する能力を有する酵素であり、リゾプス
属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジダ属、シュー
ドモナス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、
バチルス属の各属に属する微生物又は、動物臓器から得
られる酵素である。例えば、表１に示した酵素を挙げる
ことができる。 【０００９】また、本発明に用いることのできる微生物
は、リゾプス属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジ
ダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、アクロモ
バクター属、バチルス属の各属に属する微生物である。 例えば、表１の「起源」の項に示した微生物等を挙げる
ことができる。 【００１０】 【００１１】 【００１２】 【００１３】これら酵素または微生物は、精製酵素、粗
酵素、酵素含有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養
濾液及びそれらを処理した物など種々の形体で必要に応
じて用いることができる。更に、酵素と微生物を組み合
わせて用いることもできる。 【００１４】本発明の方法の実施に当っては、使用する
酵素又は微生物にもよるが、通常、有機溶媒に基質であ
る一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表されるコーリーラ
クトンジオールの混合物を溶解させ、この溶液にアシル
化剤と酵素及び／又は微生物を添加し反応させる。 【００１５】有機溶媒としては、酵素又は微生物を失活
せず、基質及び生成するエステルと反応しないものであ
れば良い。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエ
ーテル等を挙げることができる。 【００１６】アシル化剤としては、酢酸ビニル、プロピ
オン酸ビニル、オクタン酸ビニル、酢酸２−プロピレニ
ル等の脂肪酸エノールエステル類、トリブチリン、ブチ
ン酸１，１，１−トリクロロエチル等の脂肪酸エステル
類、無水酢酸等の脂肪酸無水物類等が挙げられる。 【００１７】反応は１時間乃至数日間、撹拌又は振とう
を行なう。反応は５〜５０℃で実施できるが、低温では
反応が遅くなり、高温では酵素の失活及び不斉選択性の
低下が見られることがあるので、１０〜３５℃が望まし
い。反応終了後、通常の方法によって残存するジオール
と生成するエステルを分離、精製する。 【００１８】基質として用いる一般式（Ｉａ ）及び（
Ｉｂ ） で表わされるジオールの混合物は、既知の方法等で調製
できる〔例えばテトラヘドロン・レターズ（ＴＬ）４６
３９（１９７６）〕。 【００１９】 【発明の効果】本発明の方法によれば、有用な医薬品等
の中間体として光学活性のコーリーラクトンがジオール
を一工程で簡便に光学分割することができ、光学活性の
コーリーラクトンジオール及び／又は生成するアシル（
例えばアセチル）エステルを安価に供給できる。 【００２０】 【実施例】以下、実施例ににより本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１． 【００２１】（±）−６β，７α−ジヒドロキシ−２−
オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（
１）１０１．５ｍｇ（６．５９ミリモル）のＣＨ２ Ｃ
ｌ２ （１０ｍｌ）溶液に室温、攪拌下に酢酸ビニル５
０８ｍｇ（５．９ミリモル）を加え、次いでリパーゼＡ
Ｋの６５ｍｇを加えた。３時間攪拌後、反応混合物をセ
ライト濾過し、セイライト層を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２
Ｃｌ２ 溶液（１０ｍｌ×５回）で洗浄した。合わせ
た有機層を減圧下留去し、残留物をシリカゲル（１５ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付し、５０％ヘキサン−
酢酸エチル流分より油状物の（２）を５５．７ｍｇ（４
４．１％）得、次いで酢酸エチル及び２％ＭｅＯＨ−酢
酸エチル流分より油状物の（３）を４８ｍｇ（４７．３
％）得た。 【００２２】（２）： 〔α〕Ｄ −２７．１°（ｃ＝０．８４２，ＭｅＯＨ）
；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０，１７６０，１７３１ｃ
ｍ−１；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ；９０ＭＨｚ）：δ２．
０８（３Ｈ，ｓ），１．９〜 ２．８（７Ｈ，ｍ），
４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５（Ｍ＋ ＋１），１７１，１５
４，１３６，１２６，９５，８２，５４，４３（１００
％）， 高分解能ＭＳ：計算値 ２１５．０９２０（Ｃ１０Ｈ
１５Ｏ５ （Ｍ＋ ＋１））として、 実測値 ２１５．０９２３ Ｒｆ値：０．４５（酢酸エチル）；０．６０（酢酸エチ
ル：ＭｅＯＨ＝６：１） 【００２３】（３）： 〔α〕Ｄ ＋２９．９°（ｃ＝０．８２２，ＭｅＯＨ）
；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８０，１７５０ｃｍ−１；Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ ；９０ＭＨｚ）：δ １．８
〜２．８（６Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．１０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７３（Ｍ＋ ＋１），１５４，１２
６，８２，５４（１００％） 高分解能ＭＳ：計算値 １７３．０８１４（Ｃ８ Ｈ
１３Ｏ４ （Ｍ＋ ＋１））として、 実測値 １７３．０８１２ Ｒｆ値：０．０５（酢酸エチル）；０．４５（酢酸エチ
ル：ＭｅＯＨ＝６：１） 【００２４】光学純度の決定を次式のようにして行った
。（反応式中のＭＴＰＡＣｌとＭＴＰＡに就いては、下
記の （注） を参照） 【００２５】 【００２６】 【００２７】実施例２〜５． （±）−（１） を１００ｍｇ、酢酸ビニルを０．５０
ｇ（１０当量）、表２に記載のリパーゼを６５ｍｇ、１
，２−ジクロロエタン１０ｍｌを使用した他は実施例１
と同様に光学分割を行った結果を表２に示す。但し、実
施例４ではテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を１０ｍｌ使
用し、実施例５ではリパーゼ アマノＡＫを１５０ｍ
ｇ使用した。 【００２８】 【００２９】
ロスタグランジン類の中間体であるコーリーラクトンジ
オールの光学分割方法に関する。プロスタグランジン類
は生理活性物質であり、生体の恒常性維持に根源的な役
割を担っていることから様々な分野の医薬品としての利
用が期待されている。その中でも分娩促進、末梢血流改
善、抗カイヨウ、血小板凝集抑制などの分野で既に実用
化されている。 【０００２】プロスタグランジン類の化学的合成法の中
で最も有効なものはコーリー等によって報告されたコー
リーラクトン（式〔Ａ〕） 〔式中、Ｒ′とＲ″は、水素原子あるいは水酸基の保護
基を意味する。〕を鍵中間体とするものである。（参考
文献：ＪＡＣＳ ９２ ３９７（１９７０），ＪＡ
ＣＳ ９３ １４９０（１９７１））現在も多くの
プロスタグランジン類がコーリーラクトンを経由して合
成されていることからコーリーラクトンはプロスタグラ
ンジン類の合成に不可欠な化合物である。 【０００３】 【従来の技術】光学活性なコーリーラクトンの合成法に
は、多くの方法が知られており、その中でも下記の方法
は優れているとされている。 １）コーリー法…シクロペンタジエン誘導体のディール
ス・アルダー反応及びヒドロキシカルボン酸の光学分割
をキー・ステップとした合成法（参考文献：ＪＡＣＳ
９２ ３９７（１９７０），ＪＡＣＳ ９３
１４９０（１９７１）） ２）キノイン法…光学分割で得た光学活性な二環性ラク
トンのプリンス反応をキー・ステップとした合成法（参
考文献：特開昭５２−１０５１６３号公報，テトラヘド
ロン・レターズ（ＴＬ）４６３９（１９７６））３）フ
ァイザー法…ノルボルナジエンのプリンス反応及びカル
ボン酸の光学分割をキー・ステップとした合成法（参考
文献：特開昭５０−１１１０７４号公報，ＪＡＣＳ
９５ ７５２２（１９７３））４）不斉ディールス・
アルダー法…光学活性なパントラクトンを不斉源とした
不斉ディールス・アルダー反応をキー・ステップとした
合成法（参考文献：特開昭６３−１５２３３９号公報） 【０００４】 【発明が解決しようとする課題】上記の１）〜３）の３
法は、いずれも光学分割を必要とするため、高価な光学
分割剤を必要とし、また塩形成、濾過、塩の分解、分割
剤の回収等の分割操作が煩雑であるという問題点がある
。４）の不斉ディールス・アルダー法は、光学分割する
ことなしに高収率、高選択的にコーリーラクトンが製造
できる優れた方法である。しかし、不斉反応後、コーリ
ーラクトンへ導く反応の工程数が多く工業的製造法とし
てはやはり不適当であった。以上の理由により、より簡
便なコーリーラクトンエステルの光学分割法が望まれて
いた。 【０００５】 【課題を解決するための手段】本発明者等は、一般式（
Ｉａ）および（Ｉｂ） により表されるコーリーラクトンジオールが、広く医薬
、農薬等の合成に用いられる有用な化合物であることに
鑑み、その工業的な光学分割法について鋭意研究を重ね
た結果、従来の方法とは全く異なる、操作の極めて容易
な本発明の方法を完成したものである。即ち、本発明は
コーリーラクトンエステルを不斉水解する能力を有する
酵素または微生物の存在下、上記の一般式（Ｉａ）およ
び（Ｉｂ）で表されるコーリーラクトンジオールの混合
物をアシル化剤と反応させて第１級水酸基をアシル化し
た後、残存したジオールと生成したエステルを分離、精
製することを特徴とする光学活性のコーリーラクトンジ
オールの光学分割方法である。 【０００６】本発明を反応式で示すと、以下のようにな
る。 【０００７】または 【０００８】本発明に用いることのできる酵素は、エス
テルを不斉水解する能力を有する酵素であり、リゾプス
属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジダ属、シュー
ドモナス属、アルカリゲネス属、アクロモバクター属、
バチルス属の各属に属する微生物又は、動物臓器から得
られる酵素である。例えば、表１に示した酵素を挙げる
ことができる。 【０００９】また、本発明に用いることのできる微生物
は、リゾプス属、ムコル属、アスペルギルス属、カンジ
ダ属、シュードモナス属、アルカリゲネス属、アクロモ
バクター属、バチルス属の各属に属する微生物である。 例えば、表１の「起源」の項に示した微生物等を挙げる
ことができる。 【００１０】 【００１１】 【００１２】 【００１３】これら酵素または微生物は、精製酵素、粗
酵素、酵素含有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養
濾液及びそれらを処理した物など種々の形体で必要に応
じて用いることができる。更に、酵素と微生物を組み合
わせて用いることもできる。 【００１４】本発明の方法の実施に当っては、使用する
酵素又は微生物にもよるが、通常、有機溶媒に基質であ
る一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表されるコーリーラ
クトンジオールの混合物を溶解させ、この溶液にアシル
化剤と酵素及び／又は微生物を添加し反応させる。 【００１５】有機溶媒としては、酵素又は微生物を失活
せず、基質及び生成するエステルと反応しないものであ
れば良い。例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、ジエチルエ
ーテル等を挙げることができる。 【００１６】アシル化剤としては、酢酸ビニル、プロピ
オン酸ビニル、オクタン酸ビニル、酢酸２−プロピレニ
ル等の脂肪酸エノールエステル類、トリブチリン、ブチ
ン酸１，１，１−トリクロロエチル等の脂肪酸エステル
類、無水酢酸等の脂肪酸無水物類等が挙げられる。 【００１７】反応は１時間乃至数日間、撹拌又は振とう
を行なう。反応は５〜５０℃で実施できるが、低温では
反応が遅くなり、高温では酵素の失活及び不斉選択性の
低下が見られることがあるので、１０〜３５℃が望まし
い。反応終了後、通常の方法によって残存するジオール
と生成するエステルを分離、精製する。 【００１８】基質として用いる一般式（Ｉａ ）及び（
Ｉｂ ） で表わされるジオールの混合物は、既知の方法等で調製
できる〔例えばテトラヘドロン・レターズ（ＴＬ）４６
３９（１９７６）〕。 【００１９】 【発明の効果】本発明の方法によれば、有用な医薬品等
の中間体として光学活性のコーリーラクトンがジオール
を一工程で簡便に光学分割することができ、光学活性の
コーリーラクトンジオール及び／又は生成するアシル（
例えばアセチル）エステルを安価に供給できる。 【００２０】 【実施例】以下、実施例ににより本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１． 【００２１】（±）−６β，７α−ジヒドロキシ−２−
オキサ−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（
１）１０１．５ｍｇ（６．５９ミリモル）のＣＨ２ Ｃ
ｌ２ （１０ｍｌ）溶液に室温、攪拌下に酢酸ビニル５
０８ｍｇ（５．９ミリモル）を加え、次いでリパーゼＡ
Ｋの６５ｍｇを加えた。３時間攪拌後、反応混合物をセ
ライト濾過し、セイライト層を１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２
Ｃｌ２ 溶液（１０ｍｌ×５回）で洗浄した。合わせ
た有機層を減圧下留去し、残留物をシリカゲル（１５ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付し、５０％ヘキサン−
酢酸エチル流分より油状物の（２）を５５．７ｍｇ（４
４．１％）得、次いで酢酸エチル及び２％ＭｅＯＨ−酢
酸エチル流分より油状物の（３）を４８ｍｇ（４７．３
％）得た。 【００２２】（２）： 〔α〕Ｄ −２７．１°（ｃ＝０．８４２，ＭｅＯＨ）
；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０，１７６０，１７３１ｃ
ｍ−１；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ；９０ＭＨｚ）：δ２．
０８（３Ｈ，ｓ），１．９〜 ２．８（７Ｈ，ｍ），
４．０〜４．２（１Ｈ，ｍ），４．．０５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ），４．９５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１５（Ｍ＋ ＋１），１７１，１５
４，１３６，１２６，９５，８２，５４，４３（１００
％）， 高分解能ＭＳ：計算値 ２１５．０９２０（Ｃ１０Ｈ
１５Ｏ５ （Ｍ＋ ＋１））として、 実測値 ２１５．０９２３ Ｒｆ値：０．４５（酢酸エチル）；０．６０（酢酸エチ
ル：ＭｅＯＨ＝６：１） 【００２３】（３）： 〔α〕Ｄ ＋２９．９°（ｃ＝０．８２２，ＭｅＯＨ）
；ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３８０，１７５０ｃｍ−１；Ｎ
ＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ ；９０ＭＨｚ）：δ １．８
〜２．８（６Ｈ，ｍ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．１０（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７３（Ｍ＋ ＋１），１５４，１２
６，８２，５４（１００％） 高分解能ＭＳ：計算値 １７３．０８１４（Ｃ８ Ｈ
１３Ｏ４ （Ｍ＋ ＋１））として、 実測値 １７３．０８１２ Ｒｆ値：０．０５（酢酸エチル）；０．４５（酢酸エチ
ル：ＭｅＯＨ＝６：１） 【００２４】光学純度の決定を次式のようにして行った
。（反応式中のＭＴＰＡＣｌとＭＴＰＡに就いては、下
記の （注） を参照） 【００２５】 【００２６】 【００２７】実施例２〜５． （±）−（１） を１００ｍｇ、酢酸ビニルを０．５０
ｇ（１０当量）、表２に記載のリパーゼを６５ｍｇ、１
，２−ジクロロエタン１０ｍｌを使用した他は実施例１
と同様に光学分割を行った結果を表２に示す。但し、実
施例４ではテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を１０ｍｌ使
用し、実施例５ではリパーゼ アマノＡＫを１５０ｍ
ｇ使用した。 【００２８】 【００２９】
Claims (3)
- 【請求項１】エステルを不斉水解する能力を有する酵素
および／または微生物の存在下、一般式（Ｉａ）および
（Ｉｂ） により表されるコーリーラクトンジオールの混合物を、
アシル化剤と光学選択的に反応させて第１級水酸基をア
シル化した後、残存するジオールと生成したエステルを
分離、精製することを特徴とする光学活性のコーリーラ
クトンジオールの光学分割方法。 - 【請求項２】酵素が、リゾプス属、ムコル属、アスペル
ギルス属、カンジダ属、シュードモナス属、アルカリゲ
ネス属、アクロモバクター属、バチルス属の各属に属す
る微生物または動物臓器から得られた酵素である請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】微生物が、リゾプス属、ムコル属、アスペ
ルギルス属、カンジダ属、シュードモナス属、アルカリ
ゲネス属、アクロモバクター属、バチルス属の各属に属
する微生物である請求項１記載の方法。
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