JPH02182198A - 光学活性１，１′‐ビナフトールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は不斉合成や光学分割の為の不斉源として重要な
化合物である光学活性１，１′−ビナフトールの製造方
法に関する。

〔従来の技術〕

不斉合成や光学分割の為の不斉源として重要な化合物で
ある２、２′−位に置換基として水酸基をもつｌ、１′
−ビナフトールは軸不斉を有するためにビナフチル結合
軸に対して２組のナフタレン環同士の回転が極度に阻害
され、軸不斉に由来する光学異性体Ｉｓ、ＩＲが安定に
存在し、互に鏡像体の関係にある安定な光学活性体を形
成する。

従来、このような光学活性ｌ、１′−ビナフトールを得
る方法としては（１）クロマトグラフ分離法を利用する
方法（Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、、１０３，３９６４．
１９８１）（２）ビナフトール銅（ｎ）−アミン錯体を
用いた不斉合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４１，３
３１３．１９８５）　（３）光学活性スルホキシドを用
いた包接化法（Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、、２０８５．１９
８４）　（４）特定の微生物を用いるビナフトールのジ
酢酸エステルの不斉加水分解法（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ
、　、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１３３３．１９８５
）（５）ビナフトールのジ酢酸エステルの酵素的不斉加
水分解法（特開昭６３−１４８９９６号公報）（６）環
状リン酸エステルを天然アルカロイド（キニン、キニジ
ン）でジアステレオマーとし、再結晶化により光学分割
を行なう方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、Ｌｅｔｔ、　
、４６１７．１９７１）等が知られている。

しかしながら、（１）のクロマトグラフによる分離法は
操作が煩雑であるばかりでなく、得られる光学活性体の
純度が低く、また（２）及び（３）の方法は工程が複雑
であり、また光学活性体の収率や純度があまり高くなく
、実用的な方法と呼べるものではない。

また、（４）及び（５）のビナフトールの酢酸ジエステ
ルを微生物や酵素を用いて加水分解する方法は高純度の
光学活性体を得ることができるが、（４）の方法は反応
濃度が非常に低く、また反応時間も１０日以上かかるの
で効率的な方法とはいえず、また（５）の方法は酵素を
固定化などの手法で不溶化しなければ回収再利用できな
いといった難点がある。

また（６）のリン酸エステルを天然アルカロイドで光学
分割する方法は操作が繁雑であり、更に大板生産の場合
、天然アルカロイドの人体の影響が問題となってくる。

〔発明が解決しようとする課題〕 本発明はこのような従来技術の実情に鑑みてなされたも
のであって、その目的とするところは光学活性１，１′
−ビナフトールを高選択的にかつ短時間で得ることがで
き、しかも操作も簡便で工業的に極めて有利な光学活性
１，１′−ビナフトールの製造法を提供することにある
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記目的に適合する工業的に有利な光学
活性１，１′−ビナンＩ・−ルの製造法を鋭意検討した
結果、１，１′−ビナフトールの低級脂肪酸ハーフエス
テルを有機溶媒中、リパーゼの存在下で加アルコール分
解すれば高選択的に光学活性１゜１′−ビナフトールが
得られることを知見した。本発明はかかる知見に基づい
てなされたものである。

すなわち、本発明によれば１，１′−ビナフトールの低
級脂肪酸ハーフエステルをリパーゼの存在下、有機溶媒
中で不斉加アルコール分解することを特徴とする光学活
性１，１′−ビナン（・−ルの製造法が提供される。

本発明でいう光学活性１，１′−ビナフトールとは、下
記に示されるような構造式を有しており、ＩＳで示され
る（Ｓ）−１，１’−ビナフトールとＩＲで示される（
Ｒ）１．１’−ビナフトール単独の物質か、または両者
を不均等な割合で含有する混合物を意味する。

（１５）　　　　　　　　　（ＩＲ） 本発明で用いる原料は１，１′−ビナフトールの低級脂
肪酸ハーフエステルのラセミ体である。この場合、低級
脂肪酸としては炭素２〜８の直鎖型のもののほか、ハロ
ゲン等の電子吸引性基を含有する低級脂肪酸例えばクロ
ル酢酸、フルオロ酢酸等の低級脂肪酸も使用することが
できる。

この１，１′−ビナフトールの低級脂肪酸ハーフエステ
ルはラセミ体の１，１′−ビナフトールと低級脂肪酸を
有機溶媒中で反応させることによって簡単に合成するこ
とができる。

本発明で用いるリパーゼは加アルコール分解反応におけ
る触媒的効果を発揮するものである。

本発明で好ましく使用されるリパーゼの具体例を例示す
ると、緑膿菌由来のリポプロティンリパーゼ、豚すい臓
リパーゼ、キャンディダ属由来の酵母リパーゼ、アスペ
ルギルス属、ムコール属、シュードモナス属由来の菌体
リパーゼ等のリパーゼ類が挙げられる。この中では反応
の選択性、速度の安定性などの点から、緑膿菌由来のリ
ポプロティンリパーゼが好ましい。これらのリパーゼは
精製品でも粗製品でも良く、その形態としては、粉末状
又は顆粒状のいずれも使用することが出来る。

更に、固定化担体、例えばポリスチレン、ポリプロピレ
ン、デンプン、グルテン等の高分子や、活性炭、多孔性
ガラス、セライト、ゼオライト、カオリナイト、ベント
ナイト、アルミナ、シリカゲル、ヒドロキシアパタイト
、リン酸カルシウム、金属酸化物等の無機材料等に、上
記リパーゼを物理的吸着法により担持固定化した固定化
リパーゼ等を乾燥して利用することも出来る。また、反
応終了後、反応液より濾取回収されたリパーゼは十分な
活性及び反応の立体選択性を保持しているため、繰返し
再使用することが可能である。更に連続反応用としての
使用も可能である。

リパーゼの使用量は１，１′−ビナフトールのハーフエ
ステルに対して、０．５〜５倍量（重量比として、以下
同じ）が好ましく、特に１〜２倍量が最適である。

また、本発明の加アルコール分解反応に使用するアルコ
ールは炭素数１〜６のもの、たとえばメタノール、エタ
ノール、プロパツール、ブタノール、ペンタナール、ヘ
キサナール等が好ましく使用され、その使用量は１，１
′−ビナフトールのハーフエステルに対して、０．５〜
１０当量が適当である。

加アルコール分解反応に用いる有機溶媒に特に制限はな
いが、上記したアルコールや他の非プロトン性有機溶媒
が好適に使用される。非プロトン性有機溶媒を具体的に
例示すると、ｎ−へブタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタ
ン等の直鎖型炭化水素、イソブタン、イソペンタン、２
−メチルペンタン等の分枝鎖型炭化水素、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素、二塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタン等の含ハロゲン炭化水素、ベンゼン、１−
ルエン、キシレン、クメン、シメン、メシチレン、ジイ
ソプロピルベンゼン等の芳香族炭化水素、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ｎジブチルエーテル等
の脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン等の脂環式１−チル等が挙げられるが、その中で
もイソプロピルエーテルや四塩化炭素がより適当である
。また、本発明においてはこれらの非プロトン性有機溶
媒を用いずに加アルコール分解に使用するアルコールを
有機溶媒として単独で用いても何ら差し支えない。

反応温度はリパーゼの安定性からみて２０〜５０℃にし
ておくことが好ましいが、更に反応速度、副反応の抑制
の観点からみて２５〜４０℃の付近に設定しておくこと
が望ましい。反応時間は使用する原料や溶媒更にはりパ
ーザの種類によって異なるが一般には５〜３０時間であ
る。

本発明の方法を具体的に説明すると、前記した１、１′
−ビナフトールのハーフエステルを三角フラスコにとり
イソプロピルエーテル、四塩化炭素、ベンゼン、ト・ル
エンなどの非プロトン性有機溶媒に溶解せしめる。得ら
れた溶液に所定量のリパーゼとアルコールを加え反応を
行なう。反応後、リパーゼはろ過により容易に除去でき
繰返し利用することができる。ろ液を濃縮すると、反応
生成物が次の反応式のごとく得られる。

（Ｄ　　　　　　　　　　　　　　（ｎ）　　　　　　
　　（ｍ）（Ｒ；置換もしくは無置換のアルキル基）本
発明においては、ついで反応生成物から光学活性物質、
すなわち、光学活性ハーフエステルもしくは光学活性１
，１′−ビナフトールアルコールを分離する。この場合
、具体的な分離方法としては、例えば水難溶性もしくは
水不溶性有機溶媒と水との二相系による抽出操作、カラ
ムによる分離操作、蒸留による分離などが採用される。

〔効　　果〕

本発明は、前記構成からなるので、次に述べるような極
めて顕著な接衝的効果を奏する。

■本発明は、ラセミの１，１′−ビナフトールのハーフ
エステルから、光学活性の１，１′−ビナフトールを高
選択的に光学分割することができるので、高純度の光学
活性体を短時間で効率的に製造することが可能である。

■本発明は有機溶媒中で実施されるので、反応系の酵素
は溶解しないため、酵素と生成物は濾過操作等の簡単な
操作で分離、回収することができ、しかも回収された酵
素はそのまま再利用することが可能である。

従って、本発明方法は、たとえばプロスタグランデイン
、Ｑ−メントールなどの光学活性体の製造工程における
触媒として有用な光応活性１，１′−ビナフトール誘導
体の製造方法として極めて有用なものである。

〔実施例〕

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ ２−アセトキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チル（ハーフエステル）の合成（式（■）において、Ｒ
がメチル基のもの） ビナフトール１ｇ（３，４９ｍｍｏ’Ｊ−）を１ヘル工
ン１５歳、ジクロロメタン１０−の混合溶媒に溶解する
。これに室温下、ピリジン３顧を加え触媒としてジメチ
ルアミノピリジン１７．１ｍｇ（０，１７５ｍｍｏｌ）
を加え、無水酢酸０．３９ｇ（３，８４ｍｍｏ１．）を
滴下後、６時間室温下撹拌する。その後、減圧にし溶媒
を留去した後、ジメチルエーテルに溶解し、ＩＮ−Ｈ（
、Ｑ、飽和Ｎａ２ＣＯ，水溶液、飽和ＮａＣＱ水にて洗
浄した後、乾燥、溶媒留去を行なう。この後、シリカゲ
ルカラム（ヘキサン／アセトン＝５／１）で精製分離後
、目的物を９０％の収率で得た。

参考例２ ２−ブチロキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チル（ハーフエステル）の合成（式（１）において、Ｒ
がプロピル基のもの） ■、１′−ビナフトールＩｇ（３，４９ｍｍｏ１．）を
１−ルエン１５或、ジクロロメタン１０＋ｎｌｌの混合
溶媒に溶解する。

これに室温下ピリジン３ｄを加え、触媒としてジメチル
アミノピリジン１７，１ｍｇ（０，１７５ｍｍｏｌ）を
加え、無水酪酸０．６１ｇ（３，８４ｍｍｏｌ）を滴下
後、６時間室温下撹拌する。その後、減圧にて溶媒を留
去した後、エーテルに溶解し、ＩＮ−ＨＣ（１、飽和Ｎ
ａ２Ｃｏ３水溶液、飽和ＮａＣＱ水にて、洗浄した後、
乾燥溶媒留去を行なう。この後、カラム（ヘキサン／ア
セトン＝５／ｌ）で精製後、目的物を９１％の収率で得
た。

実施例１ ２−アセトキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チルの加アルコール分解 ２０顧の三角フラスコにラセミの２−アセトキシ−２′
−ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル５ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）をとり、イソプロピルエーテル５００ｍｆｌを加え
溶解する。

これにメタノール４　、８ｇ　（１５０ｍｍｏｌ）と、
リパーゼ（東洋紡製）１０ｇを加え、４０℃に保ちなが
ら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。９６時間後、反応液よ
り酵素をろ過除去した後、ろ液を減圧上溶媒を留去し、
油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーを用いてクロロホルムを展開溶媒にし、分画を行
ない、ＳのハーフエステルとＲの１，１′−ビナフトー
ルを得た。各々の、光学純度を測定した所、Ｓのハーフ
エステルが９９％　（［α銘−３２，１、ｃ　１．３０
、ＴＨＦ）、Ｒの１，１′−ビナフトールが９６％（［
αコ。＋２８．８、ｃ　１．００、ＴＨＦ）であった。

実施例２ ２−アセトキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チルの加アルコール分解 ２０或の三角フラスコにラセミの２−アセトキシ−２′
〜ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル５ｇ（１５ｍｍｏ
ｌ）をとり、四塩化炭素５０鴫を加え溶解する。これに
エタノール６．９ｇ（１５０ｍｍｏ１．）と、リパーゼ
（東洋紡製）Ｌｏｇを加え、４０℃に保ちながら毎分１
５０ｒｐｍで撹拌する。

６０時間後、反応液より酵素をろ過除去した後、ろ液を
減圧上溶媒を留去し、油状物質を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いてクロロホルムを展
開溶媒にし、分画を行ない、ＳのハーフエステルとＲの
１．１’−ビナフトールを得た。

各々の、光学純度を測定した所、Ｓのハーフエステルが
９５％（［αコ；）−３１，２、ｃ　１．００、ＴＨＦ
）、Ｒの１．１′−ビナフトールが９６％（［α］Ｄ５
÷２７，２、ｃ　１．１０、Ｔ）ＩＦ）であった。

実施例３ ２−アセトキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チルの加アルコール分解 ２０ｍ１の三角フラスコにラセミの２−アセトキシ２′
−ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル５ｇ（１５，２ｍ
ｍｏｌ）をとり、イソプロピルエーテル５００−を加え
溶解する。これにｎ−ブタノールｌ１ｇ（１５０ｍｍｏ
ｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）Ｌｏｇを加え、４０℃に
保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。９６時間後、
反応液より酵素をろ過除去した後、ろ液を減圧上溶媒を
留去し、油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを用いてクロロホルムを展開溶媒にし、
分画を行ない、ＳのハーフエステルとＲの１，１′−ビ
ナフトールを得た。各々の、光学純度を測定した所、Ｓ
のハーフエステルが９６％（［ａ　］ｏ’−３１，６、
Ｃ１，００，ＴＨＦ）、Ｈのビナフトールが９６ダ（［
αコみ＋２９．９、ｃ　１．１０．　ＴＨＦ）であった
。

実施例４ ２−アセトキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チルの加アルコール分解 ２０ｍ１２の三角フラスコにラセミの２−アセトキシ２
′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル５ｇ（１５，２
ｍｍｏｌ）をとり、イソプロピルエーテル５００−を加
え溶解する。これにｎ−ヘキサノール１５ｇ　（１５０
ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）１０ｇを加え、４
０℃に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。９６時
間後、反応液より酵素をろ過除去した後、ろ液を減圧下
溶媒を留去し、油状物質を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いてクロロホルムを展開溶媒
にし、分画を行ない、ＳのハーフエステルとＲの１，１
′ビナフトールを得た。各々の、光学純度を測定した所
、Ｓのハーフエステルが９５ヌ（［α］み’−３０，４
、ｃ　１．００、ＴＨＦ）、■犬の１，１′−ビナフト
ールが９６％（［ａ　：ｂｌ＋”＋２９．９、ｃ　１．
００．ＴＨＦ）であった。

実施例５ ２−ブチロキシ−２５−ヒドロキシ−１，１′−ビナフ
チルの加アルコール分解 ２０−の三角フラスコにラセミの２−ブチロキシ−２′
−ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル５．３ｇ（１５ｍ
ｍｏｌ）をとり、イソプロピルエーテル５００ｍＱを加
え溶解する。これにメタノール４．８ｇ（１５０ｍｍｏ
ｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）１０ｇを加え、４０°Ｃ
に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。５０時間後
、反応液より酵素をろ過除去した後、ろ液を減圧下溶媒
を留去し、油状物質を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマ１−グラフィーを用いてクロロホルムを展開溶媒に
し、分画を行ない、ＳのハーフエステルとＲの１，１′
−ビナフトールを得た。各々の、光学純度を測定した所
、Ｓのハーフエステルが９６％（［αコＤ−４４．０、
Ｃ１，３７、ＴＨＦ）、Ｒの１，１′−ビナフトールが
９８％（［α］Ｄ＋３１．４、ｃ　１．０１、Ｔ）ＩＦ
）であった。

実施例６ ２−へキシロキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナ
フチルの加アルコール分解 ２０ｍＱの三角フラスコにラセミの２−へキシロキシ−
２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル６．３ｇ（１
５，２ｍｍｏｌ）をとり、イソプロピルエーテル５００
＋＋＋Ｒを加え溶解する。これにエタノール６．９ｇ（
１５０ｍｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）Ｌｏｇを加
え、４０℃に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。

７２時間後、反応液より酵素をろ過除去した後、ろ液を
減圧下溶媒を留去し、油状物質を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いてクロロホルムを展
開溶媒にし、分画を行ない、ＳのハーフエステルとＲの
１，１′ビナフ１〜−ルを得た。各々の、光学純度を測
定シタ所、Ｓのハーフエステルが９５％（［αコＤ−４
８．２、ｃ　１．４４０、ＴＨＦ）、Ｒの一ビナフトー
ルが９８％（［α］Ｄ＋２８．７、ｃ　Ｏ，９７、ＴＨ
Ｆ）であった。

実施例７ ２−クロルアセトキシ−２′−ヒドロキシ−１，１′−
ビナフチルの加アルコール分解 ２０ｍ１の三角フラスコにラセミの２−クロルアセトキ
シ−２′−ヒドロキシ−１，１′−ビナフチル５ｇ（１
５ｍｍｏｌ）をとり、イソプロピルエーテル５００ｍＱ
を加え溶解する。これにメタノール４．８ｇ（１５０ｍ
ｍｏｌ）と、リパーゼ（東洋紡製）１０ｇを加え、４０
℃に保ちながら毎分１５０ｒｐｍで撹拌する。９６時間
後、反応液より酵素をろ過除去した後、ろ液を減圧下溶
媒を留去し、油状物質を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーを用いてクロロホルムを展開溶媒に
し、分離を行い、ＳのハーフエステルとＲの１，１′ビ
ナフトールを得た。各々の、光学純度を測定した所、Ｓ
のハーフエステルが９９％（［α］Ｄ−１７．１、Ｃ０
０９２、ＴＨＦ）、Ｒの１，１′−ビナフトールが６２
％（［α］Ｄ＋１９．１、ｃ　１．０１、ＴＩ（Ｆ）で
あった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１，１′−ビナフトールの低級脂肪酸ハーフエス
   テルをリパーゼの存在下、有機溶媒中で不斉加アルコー
   ル分解することを特徴とする光学活性１，１′−ビナフ
   トールの製造法。