JPS63148996A - 光学活性１，１’−ビナフチル−２，２’−ジオ−ルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ産業上の利用分野コ 光学活性ｌ、１′−ビナフチル−２，２′−ジオール（
以下、ビナフトールと略記する。）は、不斉反応の鍵化
合物として重要であり、例えば野依らによるプロスタグ
ランジンの製造への利用のごとく工業的にも有用である
ことが知られている０本発明はかかる工業的に有用な光
学活性ビナフトールを、ビナフトールラセミ体の低級脂
肪酸ジエステルをリパーゼによって加水分解することに
より得る方法に関する。

［従来の技術］ 光学活性などナフトールを得る方法としては（１）　Ｗ
、Ｈ，Ｐｉｒｋｌｅら（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａ
ｃ、、　１０３゜３９８４　（＋９８１）による不斉カ
ラムを用いた高速液体クロマトグラフィー法；　（２）
　Ｊ、　Ｂｒｕｓｓｅｅら（Ｔｅｔｒａ　ｈｅｄｒｏｎ
、　４１．３３１３　（＋９８５））によるビナフトー
ル−銅（ｎ）−アミン錯体を使って２−ナフトールを酸
化的に２量化する不斉合成法；（３）Ｆ、　　Ｔｏｄａ
ら　（Ｃｈｅｗ、　　Ｌｅｔｔ、、　　２０８５〜２０
８８　　（１！３８４））　　　’による光学活性スル
ホキシドを用いた包接化合物形成を利用する方法が知ら
れている。さらに、（４）　　Ｙ、　　Ｆｕｊｉｉ＋ｏ
ｔｏ　　　ら　　（Ｊ、　　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　
Ｃｈｅｍ。

Ｇｏｍｍｕｎ、、　Ｉｎ２．１３３３）は未同定のバチ
ルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属菌株Ｌ−９１とに−９１を
使い、Ｓ、　Ｈ，Ｗｕら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ
ｅｔｔ、、　２６．４３２３（＋９８５））はアブシデ
ィア・グラウカ　（Ａｂｓｉｄｉａ　ｇｌａｕｃａ）　
ＡＴＣＣ８７７８ａとリゾプス°アルリズス（Ｒｈｉｚ
ｏｐｕｓａｒｒｈｉｚｕｓ）ＡＴＣＣ１１１４５のカビ
を使ってビナフトール酢酸エステルの不斉加水分解を行
うことを報告している。実用的方法としては　（５）　
Ｊ、　Ｊａｃｑｕｅｓｓら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、、　　４８１７（＋９７１））、　Ｅ、Ｐ、
　　Ｋｙｂａら（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ＋ａ、、　４
２．４１７３（１９７７））による環状リン酸エステル
を天然アルカロイド（キニン、キニジン）でジアステレ
オマー塩とし、光学分割する方法が定法とされていた。

また、豚の膵臓リパーゼ（以下、ＰＰＬと略記する。）
を使って２．６−ジメチルへレロラクトンの不斉加水分
解を行うことがＹｉ−Ｆａｎｇ　Ｗａｎｇらにより報告
されている（Ｊ、　Ａｌｌ。

Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　１０８．３８９５　（１９８
４））　。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、従来のリン酸エステルを天然アルカロイ
ドで分割する方法は操作が繁雑である上に天然アルカロ
イドを使用する等の問題点がある。また、ビナフトール
のジエステルを微生物を用いて不斉加水分解する方法は
高い光学活性体を得ることができるが、１ｍｊ）の培地
中に１ｍｇ程度の基質濃度で実施され、しかも反応時間
が約１０汗と大変長く、側底満足し得るものでなく、よ
り選択性の高い、簡便で有利な合成法が望まれていた。

［問題点を解決するための手段］ かかる実情に鑑み、本発明者らは光学活性体を得る方法
について鋭意研究を行った結果、ビナフトールの低級脂
肪酸ジエステルをリパーゼにて加水分解することにより
容易で高選択的に光学活性ビナフトールを得ることを見
出し、かかる知見に基いて本発明を完成した。

すなわち本発明は、　１．１’−ビナフチル−２，２’
−ジオールの低級脂肪酸ジエステルをリパーゼにより加
水分解することを特徴とする光学活性１．１’−ビナフ
チル７−２．２’−ジオールの製造法である。

本発明において光学活性ビナフトールとは、模式的に下
記Ｉａで示される（Ｓ）−ビナフトールと、Ｉｂで示さ
れる（Ｒ）−ビナフトール、またはこれらの両者を不均
等含有する混合物を意味する。

（Ｉ　ａ）　　　　　　　　　　　（Ｉ　ｂ）２．２′
−位に置換基を有する１、１′−ビナフチル誘導体はビ
ナフチル結合軸に関して２組のナフタレン環同士の回転
が高度に阻害されているために、軸不斉に由来する光学
異性体（Ｉ　ａ）、（Ｉ　ｂ）が安定に存在し、互いに
鏡像体の関係にある安定な光学異性である。

本発明に使うラセミ体のビナフトールは２−ナフトール
を塩化第２鉄で酸化的に２量化することにより容易に合
成でｙる（Ｒ，Ｐｕｍｍｅｒｅｒら、Ｃｈｅｗ。

Ｂｅｒ、、　５９．２１５９　（１９２Ｂ））、また、
ラセミ体のビナフトールの低級脂肪酸ジエステルは以下
のようにして合成することができる。

ラセミ体ビナフトール（Ｉ）を、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の有機溶媒にピリジン等の塩基及びエステル
化促進剤１例えばジメチルアミノピリジン等を少量加え
た溶液に溶かし、炭素数２〜６の低級脂肪酸ハライドを
攪拌しながら加え室温にて反応させ、反応後席塩酸で洗
浄し、得られた有機層を希アルカリと水で洗浄する。得
られた有機層を乾燥し、有機溶媒を留去することにより
次の反応式のごとく、ビナフトールの低級脂肪酸ジエス
テル（ＩＩ）が得られる。

（Ｉ　）　　　　　　　　　（ＩＩ　）（Ｒは低級アル
キル基を示す。） 本発明の方法を具体的に説明すると、上記のごとくして
得られたビナフトールの低級脂肪酸ジエステルを三角フ
ラスコに取り、ヘキサン、ペンタン、ヘプタンのごとき
無極性有機溶剤とメタノール、エタノール、プロパツー
ルのごときアルコール類の混液に約６０〜８０°Ｃに加
温して溶解させる。

得られた溶液をマグネチックスターラーや超音波を使っ
て攪拌をしておき、必要に応じて活性剤、例えばエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、ポリビニルアル
コール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類
またはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等
の部分エステル類を加え、それにｐＨ７，４の０．１Ｎ
濃度のリン酸緩衝液を滴下して乳濁溶液な得る。得られ
た乳濁液にリパーゼ、好ましくは豚膵臓リパーゼを加え
約２０〜４０℃、好ましくは２５〜２７℃で約１０〜４
８時間攪拌を続は反応させる０反応後、アセトンとメタ
ノール、エタノールのごときアルコール類との２０：８
０〜８０：２０、好ましくは５０：５０の混合液を加え
て酵素を沈殿させ、炉別する。濾過母液から減圧下で有
機溶媒を留去し、残留液に析出した油状物を塩化メチレ
ン、クロロホルムのごとき有機溶媒で抽出し、抽出液を
乾燥して有機溶媒を留去すると１反応生成物が次の反応
式のごとく得られる。なお、この反応で同時に副生ずる
モノエステルは通常２％以下である。

（ＩＩ）　　　　　　　　（（Ｓ）−Ｉ　）　　　　　
（（Ｒ）−ＩＩ）（Ｒは低級アルキル基を示す、） 上記のごとく得られた光学活性混合物を塩化メチレンの
ごとき有機溶媒に溶かし、シリカゲル。

アルミナのごとき吸着剤を使ったカラムクロマトグラフ
ィーで、塩化メチレンのごとき有機溶媒で溶出分画して
それぞれの光学活性体を単離する。

酵素による分解反応は＊機相の有機溶媒及び基質濃度に
よって大きく影響を受けて、例えばラセミ体ビナフトー
ルジアセテートを基質として有機相のｎ−へキサンと塩
化メチレンの容量比を１０＝１．５：１または２０：１
として、これらに０．１　Ｍ濃度のリン酸緩衝溶液とエ
タノールを加え、攪拌しなからＰＰＬを室温で２４時間
反応した時と同一条件で基質を１７５にした時の変化率
を表１に示す。

表１から、基質濃度を下げると反応速度が落ちることか
ら、酵素反応の競争型阻害が起こっていると思われ、ま
た基質の溶解度をあげるための塩化メチレンは少ない方
が反応がよく進行することがわかる。

［実施例］ 次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１ １．１′−ビナフチル−２，２′−ジイルジバレレート
（式（ＩＩ）においてＲがブチル基であるもの）の合成 ベンゼンｌＯＯ璽Ｐ、ピリジン２５ｔｊ）にジメチルア
ミノピリジン（エステル化促進剤）　１５０＋ｗｇ、ビ
ナフトール１５．４ｇ　（０，０５４Ｍ）　　（半井化
学薬品棟製）を溶かし、攪拌しながらバレリルクロリド
２１ｇを加え、室温で一夜攪拌を続ける０反応液に２Ｎ
ｔｌ：酸１００ｔｊ）を加え過剰の塩基を洗浄する操作
な２回行い、有機層はさらに２Ｎの炭酸ナトリウム１０
０ｇ＋１で残存する酸を洗浄する操作を２回、さらに２
Ｎ１１！！酸１００ｍＡ＋で１回、次いで水１０ｈｉ’
で３回洗浄する。

得られた有機層を無水硫酸ナトリウ・ムで乾燥し、減圧
下でロータリー二ノくボレーターで溶媒を除き、残留物
を少量の温ヘキサンに溶解して約−１０℃の冷蔵庫中で
結晶化させる。収ｉ２２．２ｇ（９１％収率）　、　Ｉ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤）でカルポニルノ特性吸収を
１７８０ｃｍ−’に認めた。　ｍ、ｐ、４９〜５１”Ｃ
。

参考例２ １，１′−ビナフチル−２，２′−ジイルジアセテート
（式（ＩＩ）においてＲがメチル基であるもの）の合成 トルエン１００ｍｇ　、ピリジン２５ｍＪにジメチルア
ミノピリジン（エステル化促進剤）　１５０ｍｇ、ビナ
フトール１５．４ｇ　（０，０５４Ｍ）を溶かし、攪拌
しながら無水酢酸１７ｇを加えて室温で一夜攪拌を続け
る。

反応液を参考例１と同様に処理して得られた残留物を少
量のヘキサン・ベンゼン（１０：　１）　ＨＡ液で再結
する。　１７．７ｇ　（収率７３％）　、　ＩＲスペク
トル（ＫＢｒ錠剤）でカルボニルの特性吸収を１７８０
ｃｍ−１に認めた。　ｍ、ｐ、１０３〜１０５℃。

実施例１ １．１′−ビナフチル−２，２′−ジイルジアセテート
の加水分解 ５０ｍｆの三角フラスコにラセミ体のビナフ）　−ルジ
バレレート１．８０ｇ　（３，５＋ｓＭ）をとり、ヘキ
サン１．５履ｐ、　エタノール４．？ｔｊ）で加温して
完全に溶解する。これを実験室用超音波洗浄器（５３Ｗ
。

４１ＫＨｚ）の洗浄槽に浸して超音波攪拌をする０次い
で、これにポバール溶液（注−１）　２．７ｔｓｌ！を
加えた後、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　２８
ｍＲを少量ずつ滴下し、乳濁混合溶液を得る。さらに、
超音波攪拌下にＰＰＬ　　（東京化成工業株式会社製、
力価非水溶性の基質としてオリーブ油を用いた場合は、
約２８ＮＦ二二、、ト／ｇ、水溶性の基質としてＴｗｅ
［！ｎ　２０（純正化学部）を用いた場合は、約１０，
０００ユニット／ｇ）　３．２１Ｋを少量ずつ添加した
。酵素が塊状にならないように注意しながら混合物を室
温的２５〜２７°Ｃで２０時間激しくマグネチックスタ
ーラーで撹拌した０反応液を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析（注−２）シたところ、反応率は４６％と見積
られた。

得られた反応液にア七トン１００ｍ１とエタノール１０
０ＩＩｉ＋の混合液を加えて酵素の大部分を沈殿させ、
これを炉別し、残液を減圧下でロータリーエバポレータ
ーで有機溶媒の大半を留去する。残存液には油状物質が
析出してくる。この油状物質を塩化メチレン１００１で
３回抽出し、この塩化メチレン層を水１００ｍＡ’で３
回洗浄する。得られた塩化メチレン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥して減圧下口−タリーエバポレーターで塩化
メチレンを留去して加水分解粗生成物を得る。

収量は１．３ｇで、収率は反応率を４６％として９８％
である。

（注−１）クラレ株式会社製、ポリビニルアルコールｒ
ＰＶＡ　１１７４１．８５ｇ　トＩＦＩＶＡ　２０５　
ＪＯ，１５ｇを水で１００層βとしたもの。

（注−２）機　器：島津ＬＣＥＩＡ、検出器島津ＳＰＤ
　ＧＡで２７７ｎ厘で測定。

カラム：　Ｐｉｒｋｌｅタイプ　１−Ａカラム移動相：
イソブロパノール：ヘキサン （５：９５） 検量線は濃度既知の標準サンプルより 作成。

実施例２ ビナフトールジバレレートの加水分解生成物の分離 実施例１で得られた加水分解粗生成物１．３　ｇを塩化
メチレンに溶かし、「ワ二一ゲルＣ２０ｏ」（和光純薬
株式会社製、１００〜２００メツシユ）のカラムに充填
して塩化メチレンで溶出して先に（Ｒ）−ビナフトール
ジバレレートを溶出し、その後（Ｓ）−ビナフトールを
溶出する。溶出液は高速液体クロマトグラフィーで各分
画を分析して同一成分を集めて減圧下で溶媒を留去し、
以下の成分を得た。

（Ｓ）−ビナフトール　収量３８０ｍｇ（収率２９．２
％）Ｐｉｒｋｌｅカラムの高速液体クロマトグラフィー
で９５％ｅｅ（注２）。

［α］２５＝　−３３，６”　　（ｃ　＝　３．０１．
　ＴＨＦ）ｍ、ｐ、　＝　２０８．５℃ （Ｒ）−ビナフトールジバレレート　収ｉ８３０ｍｇ（
収率８３．８％） 水酸化カリウムの含水エタノール溶液で加水分解してビ
ナフトールとしてＰｉｒｋｌｅカラムの高速液体クロマ
トグラフィーで分析すると８４％ｅｅであった。

実施例３ ビナ７トールジバレレートの加水分解と分解生成物の分
離 ラセミ体ビナフトールジバレレート３．２０ｇ　。

ＰＰＬ　８．４　ｇ　、　０．１　Ｍリン酸緩衝液５２
ｍｆ！、エタノール９．４履ρ、ヘキサン３厘！、ポバ
ール溶液５．４ｍｌ　を用いて実施例１と同様に２４時
間反応する０反応液を高速液体クロマトグラフィーで分
析すると、反応率は４７％であった。

反応液にア七トン２５０ｍ１）とエタノール２５０１の
混合液を加えて酵素の大半を沈殿させ炉別する。

有機溶媒の大部分をエバポレーターで減圧下留去し、残
液より塩化メチレン１００ｍｊ）で２回抽出し、得られ
た塩化メチレン層は水１０ｈｉ＋で３回洗浄した後、減
圧下エバポレーターで留去する。残留物をトルエン１０
０＋ｅｊ）に溶解し、これを氷冷しておき２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を氷冷し、手早く１００ｍ１）で２回抽
出をする。抽出液を濃塩酸で酸性にして析出した（Ｓ）
−ビナフトールを炉別し、減圧乾燥した。収量８００ｍ
ｇ　　（収′：ＪＡ４０％）、高速液体クロマトグラフ
ィーの分析で９４％ｅａであった。

トルエン層は未抽出ビナフトールを２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１００ｍ１で２回抽出して除き、その後ＩＮ塩
酸１００ｍｆで１回、水１００峠で３回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下エバポレーターで溶
媒を留去した。（Ｒ）−ビナ７トールジバレレート　収
量１．８７ｇ　（収率５２％）であった。

Ｃ発明の効果〕 本発明によれば安価、かつ安定的に入手できる酵素製剤
であるリパーゼを用いてビナフトールの低級脂肪酸ジエ
ステルを加水分解することにより簡便で、しかも高不斉
選択的に（Ｓ）−ビナフトールを得ることができる。ま
た、未反応ジエステルは（Ｒ）一体過剰となるため、本
発明の方法は従来法に代り工業的に利用できる価値の高
い方法である。

特許出願人　　高砂香料工業株式会社 代　理　人　　弁理士　人傑１）藤　部１／′、゛ソ１
（ｌ：・−２′ 手続主甫正書（自発） 昭和６２年２月１７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）１，１′−ビナフチル−２，２′−ジオールの低級
   脂肪酸ジエステルをリパーゼにより加水分解することを
   特徴とする光学活性１，１′−ビナフチル−２，２′−
   ジオールの製造法。 ２）低級脂肪酸が炭素数２〜６のものである特許請求の
   範囲第１項記載の製造法。 ３）リパーゼが豚膵臓リパーゼである特許請求の範囲第
   １項記載の製造法。 ４）加水分解を基質を有機溶媒中に溶解した有機相とリ
   ン酸緩衝溶液の二相系で行う特許請求の範囲第１項記載
   の製造法。