JPH021831B2

JPH021831B2 -

Info

Publication number: JPH021831B2
Application number: JP7650882A
Authority: JP
Inventors: Mutsumi Muramatsu; Toshio Sato; Hiroyasu Sekine; Atsushi Tendo; Yoshio Kikawa; Kaname Kindo
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1982-05-10
Filing date: 1982-05-10
Publication date: 1990-01-12
Also published as: JPS58194861A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬として有用な次の一般式（）（式中、R₁は水素原子またはアルコキシ基を、
R₂は二重結合を有する基を示す）で表わされる
新規ピペリジン誘導体およびその酸付加塩ならび
にその製造法に関する。本発明者らは数多くのピペリジン系化合物を合
成し、その薬理作用を検討していたところ、上記
一般式（）で表わされる新規化合物が優れた血
小板凝集抑制作用を有し、医薬として有用である
ことを見い出し、本発明を完成した。従つて、本発明の目的は一般式（）で表わさ
れる医薬として有用な新規化合物を提供すること
にある。他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための方法を提供することにある。一般式（）の新規ピペリジン誘導体のR₁で
表わされる好ましい基としては、水素原子、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、プトキシ基
などがあげられる。また、R₂で表わされる基と
しては、ビニル基、アリル基、ブテニル基、フエ
ニルビニル基、ベンゾイルビニル基、シンナモイ
ル基、カルボキシビニル基、ベンジルオキシカル
ボニルビニル基、ジフエニルメチルオキシカルボ
ニルビニル基などがあげられる。一般式（）の本発明化合物の酸付加塩として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸など
との酸付加塩があげられる。本発明の一般式（）の新規ピペリジン誘導体
およびその酸付加塩は次の如くして製造される。（式中、R₁およびR₂は前記と同じ）すなわち、式（）で表わされる１―アミジノ
―４―ピペリジンプロピオン酸またはその反応性
誘導体に一般式（）で表わされるフエノール類
を反応させることにより、一般式（）で表わさ
れる新規ピペリジン誘導体が製造される。ただ
し、一般式（）中のR₂にカルボキシル基を含
有する化合物が目的化合物である場合には、原料
である一般式（）のフエノール類として、ジフ
エニルメチル基などによりカルボキシル基が保護
された化合物を用いて、式（）の化合物と反応
させてカルボキシル基が保護された形の一般式
（）の化合物を得た後に、当該保護基を蟻酸あ
るいはトリフルオロ酢酸にて脱離せしめることに
より製造される。式（）の化合物の反応性誘導体としては、酸
クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド、ク
ロル炭酸エチルエステル、クロル炭酸ブチルエス
テルなどの混合酸無水物や活性エステルなどがあ
げられる。これらの反応性誘導体と一般式（）
のフエノール類との反応は、−10℃〜室温で0.5〜
５時間撹拌することにより行なわれる。反応溶媒
としては、ジメチルホルムアミド、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム、アセトニト
リルなどがあげられ、トリエチルアミン、ジメチ
ルアニリンなどの三級アミンの存在下に行なうこ
とが好ましい。式（）の化合物またはその塩と一般式（）
の化合物の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのカルボジイミド類を縮合剤として用い
て、室温にて５時間〜５日間撹拌するのが好まし
い。反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、ピリジン、トルエン、キ
シレン、ジメチルスルホキシドなどあるいはこれ
らの混合物が好ましい。また、以上の縮合反応により得られた一般式
（）の化合物のカルボキシル基の保護基である
ジフエニルメチル基の脱離反応は、蟻酸あるいは
トリフルオロ酢酸の存在下に０〜100℃の温度で
数時間撹拌することにより容易に行なわれる。一般式（）の新規ピペリジン誘導体の酸付加
塩を得るには、原料である式（）の化合物を酸
付加塩の形で用い、目的物もその塩の形で得るの
が好ましい。なお、原料である式（）の１―アミジノ―４
―ピペリジンプロピオン酸は、４―ピペリジンプ
ロピオン酸にＯ―メチルイソ尿素またはＳ―メチ
ルイソチオ尿素を室温にて５〜20時間反応させる
ことにより容易に得られる。以上の如くして得られる一般式（）の本発明
化合物は、血小板凝集抑制作用を有し、種々の血
栓性疾患の治療剤として有用である。血小板凝集抑制作用はウサギ血小板を用いて次
の如く試験した。すなわち、ウサギの頚動脈より
常法により採血し、Platelet rich plasma（PRP）
およびPlatelet poor plasma（PPP）を得た。
PRPはPPPで希釈して血小板数が20〜30×10⁴／
cummの血小板浮遊液を得た。この血小板浮遊液
450μlに被験化合物を加え、37℃１分間撹拌後、
コラーゲンまたはアラキドン酸25μlを添加して、
血小板凝集の経過を透過度の変化としてアグレゴ
メータにより記録した。凝集率はEmmonsらの方
法（Lancet，１：71〜77）に準拠して評価した。
結果を表１に示す。

【表】表１の如く、本発明化合物は、アラキドン酸ま
たはコラーゲンにより惹起される血小板凝集を強
く阻害し、血栓性疾患治療剤として有用である。次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより限定されるもの
ではない。実施例１１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
4′―アリル―2′―メトキシフエニルエステル塩
酸塩：１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸塩
酸塩3.0ｇおよびオイゲノール2.1ｇを無水ピリジ
ン30ml中に溶解し、これにジシクロヘキシルカル
ボジイミド2.6ｇを添加し、２夜撹拌後さらにジ
シクロヘキシルカルボジイミド0.4ｇを追加し続
いて一夜室温で撹拌した。析出した結晶を別
し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチルを加
え、冷所に２日間放置して析出した結晶を取し
た。これを酢酸エチル、エーテルにて洗浄後、風
乾した。これに水50mlを加え、室温で１時間撹拌
し、不溶分を取し、エーテルにて洗浄後、風乾
して、融点83〜86℃の無色結晶として１―アミジ
ノ―４―ピペリジンプロピオン酸4′―アリル―
2′―メトキシフエニルエステル塩酸塩1.4ｇ（収
率29％）を得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1755（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）δ： 1.00〜4.34（13H，ｍ，

【式】） 3.36（2H，ｄ，Ph―ＣＨ ₂―） 3.80（3H，ｓ，Ph―Ｏ―ＣＨ ₃） 4.92〜5.24（2H，ｍ，＝ＣＨ ₂） 5.72〜6.16（1H，ｍ，―ＣＨ＝） 6.64〜7.04（3H，ｍ，芳香族水素）実施例２１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
2′―（β―フエニルカルボニルエテニル）フエ
ニルエステル塩酸塩：１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸塩
酸塩５ｇ、２―ヒドロキシカルコン4.8ｇ、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド4.4ｇおよび無水ピ
リジン30mlの混合物を室温で46時間撹拌した。不
溶物を別後、減圧下に溶媒で留去し、得られた
橙色油状物を酢酸エチルで洗浄し、ガム状物とし
た。これを水に溶かし、次いで析出した固形物に
水とエーテルを加えて撹拌し、一夜冷所に放置し
た。得られた固形物を、水およびエーテルで数回
洗浄して、融点約85℃の黄色針状晶として１―ア
ミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸2′―（β―
フエニルカルボニルエテニル）フエニルエステル
塩酸塩３ｇ（収率32.3％）を得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1755，1660（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）δ： 1.00〜3.66（13H，ｍ，

【式】） 6.5〜8.0（11H，ｍ，―CH＝CH―，芳香族水
素）実施例３１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
2′―シンナモイルフエニルエステル塩酸塩：１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸塩
酸塩５ｇ、2′―ヒドロキシカルコン4.8ｇ、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド4.4ｇおよび無水ピ
リジン30mlの混合物を室温で46時間撹拌した。不
溶物を別後、減圧下に溶媒を留去して得られた
黄色油状物を酢酸エチルで洗浄した。得られたガ
ム状物を水に溶かし、析出した固形物に水および
エーテルを加えて撹拌し、一夜冷所に放置した。
得られた固形物を水およびエーテルで数回洗浄し
て融点103〜105℃の白色粉末として１―アミジノ
―４―ピペリジンプロピオン酸2′―シンナモイル
フエニルエステル塩酸塩1.8ｇ（収率19.4％）を
得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1765，1660（Ｃ＝０） NMR（CD₃OD）δ： 0.9〜4.0（13H，ｍ，

【式】） 6.6〜7.6（11H，ｍ，―CH＝CH―，芳香族水
素）実施例４１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
4′―（β―ジフエニルメチルオキシカルボニ
ル）エテニルフエニルエステル塩酸塩：ｐ―ヒドロキシ桂皮酸およびジフエニルジアゾ
メタンより製したｐ―ヒドロキシ桂皮酸ジフエニ
ルメチルエステル9.9ｇを無水ピリジン70mlに溶
解し、これに１―アミジノ―４―ピペリジンプロ
ピオン酸塩酸塩6.4ｇおよびジシクロヘキシルカ
ルボジイミド5.6ｇを添加し、室温で３日間撹拌
後4.5℃に昇温して一夜撹拌し、ここでジシクロ
ヘキシルカルボジイミド1.4ｇを追加し、されに
一夜45℃にて撹拌した。放冷後、析出した結晶を
取し、冷ピリジンで数回洗浄後、酢酸エチル、
エーテルで洗浄し、風乾した。得られた結晶を
100mlのジクロルメタン中で撹拌し、不溶分を
別して溶媒を減圧留去し、エーテルを加えた。析
出した結晶を取し、酢酸エチル、エーテルで洗
浄し、風乾して融点135〜138℃の無色結晶とし
て、１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
4′―（β―ジフエニルメチルオキシカルボニル）
エテニルフエニルエステル塩酸塩6.4ｇ（収率43
％）を得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1710，1760（Ｃ＝０） NMR（CDCl₃）δ： 1.00〜4.34（13H，ｍ，

【式】） 6.46（1H，ｄ，16Hz，＝ＣＨ―CO） 6.96（1H，ｓ―Ｏ―ＣＨ） 6.80〜7.70（14H，ｍ，芳香族水素） 7.67（1H，ｄ，16Hz，―ＣＨ＝）実施例５１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
4′―（β―カルボキシ）エテニルフエニルエス
テル塩酸塩：１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
4′―（β―ジフエニルメチルオキシカルボニル）
エテニルフエニルエステル塩酸塩2.6ｇを蟻酸50
mlに溶解し、40℃にて２時間撹拌した。溶媒を減
圧留去し、冷後、残渣にエーテルを加え、析出し
た結晶を取し、エーテルにて数回洗浄して、融
点249〜250℃の無色結晶として１―アミジノ―４
―ピペリジンプロピオン酸4′―（β―カルボキ
シ）エテニルフエニルエステル塩酸塩1.7ｇ（収
率94％）を得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1695，1745（Ｃ＝０） NMR（CD₃OD）δ： 1.00〜4.34（13H，ｍ，

【式】） 6.45（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，＝ＣＨCO） 7.68（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，―ＣＨ＝） 7.04〜7.82（4H，ｍ，芳香族水素）実施例６１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
2′―メトキシ―4′―（β―ジフエニルメチルオ
キシカルボニル）エテニルフエニルエステル塩
酸塩：１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸塩
酸塩６ｇ、４―ヒドロキシ―３―メトキシ桂皮酸
ジフエニルメチルエステル10ｇ、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド5.6ｇおよび無水ジメチルホル
ムアミド50mlの混合物を室温で66時間撹拌した。
更に60℃で１時間撹拌し、不溶物を別後、溶媒
を留去して得られた淡黄色油状物を酢酸エチル、
エーテルで処理して固形物を得た。これを水に溶
かし、析出した粉末をアセトン、エーテルで洗浄
した。更にメタノール―エーテルより再結晶し
て、融点118〜120℃の白色粉末として１―アミジ
ノ―４―ピペリジンプロピオン酸2′―メトキシ―
4′―（β―ジフエニルメチルオキシカルボニル）
エテニルフエニルエステル塩酸塩2.8ｇ（収率
19.4％）を得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1760，1720（Ｃ＝０） NMR（CD₃OD）δ： 0.9〜4.06（13H，ｍ，

【式】） 3.61（3H，ｓ，―OCH₃） 6.50（1H，ｄ，Ｊ＝27Hz，＝ＣＨ―CO） 6.75（1H，ｓ，―Ｏ―ＣＨ） 6.94〜7.30（13H，ｍ，芳香族水素） 7.54（1H，ｄ，Ｊ＝27Hz，―ＣＨ＝）実施例７１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
2′―メトキシ―4′―（β―カルボキシ）エテニ
ルフエニルエステル塩酸塩：１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
2′―メトキシ―4′―（β―ジフエニルメチルオキ
シカルボニル）エテニルフエニル塩酸塩1.6ｇ、
蟻酸30mlの溶液を50℃にて１時間撹拌した。反応
液を濃縮し、冷後十分量のエーテルを加え、一夜
冷所に放置した。析出した結晶をエーテルにて洗
浄後、風乾して融点198〜200℃の白色粉末として
１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸2′―
メトキシ―4′―（β―カルボキシ）エテニルフエ
ニルエステル塩酸塩1.1ｇを得た。 IR ν^KBr _naxcm^-1：1740，1720（Ｃ＝０） NMR（CF₃COOH）δ： 1.00〜4.10（13H，ｍ，

【式】） 3.81（3H，ｓ，―OCＨ ₃） 6.47（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，＝ＣＨCO） 7.78（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz，―ＣＨ＝） 8.15〜8.50（3H，ｍ，芳香族水素）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素原子またはアルコキシ基を、
R₂は二重結合を有する基を示す）で表わされる
新規ピペリジン誘導体およびその酸付加塩。２１―アミジノ―４―ピペリジンプロピオン酸
またはその反応性誘導体に一般式（式中、R₁は水素原子またはアルコキシ基を、
R₂は二重結合を有する基を示す）で表わされる
フエノール類を反応させることを特徴とする一般
式（式中、R₁およびR₂は前記と同じ）で表わされ
る新規ピペリジン誘導体またはその酸付加塩の製
造法。