JPH021834B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 米国特許第3759974号には、鎮痙活性と神経弛
緩活性を示す。ある数の４―シアノ―４―フエニ
ルシクロヘキサンアミン類を記載している。 米国特許第4076821号には、長期にわたつて作
用する向精神剤、不安消散剤（anxio―lytics）、
鎮静剤、鎮痛剤、CNS抑制剤、抗炎症剤、冠状
血管拡張剤および低血圧剤として有用な、ある数
の１―（４，４―ジフエニルシクロヘキシル）ピ
ペリジン類が記載されている。 米国特許第4051248号には、トランキライザー
として使用するCNS降下剤および神経弛緩剤で
ある。ある数の１―フエニル―１，３，８―トリ
アザスピロ〔４，５〕デカン―４―オン類が記載
されている。 本発明の化合物は、先行技術の化合物と、シク
ロヘキシル上の特定の置換基の存在および／また
はピペリジン環の存在および／またはそれらの薬
理学的活性により区別される。 本発明によれば、式 式中、 Ａは、基 【式】または【式】 であり； Ar¹は、フエニル、チエニル、ピリジニル、ナ
フタレニルまたは置換フエニル、ここに該置換フ
エニルは、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオ
キシ、フエニルメトキシおよびトリフルオロメチ
ルからなる群より選ばれた１または２個の置換基
を有する（但し、フエニルメトキシおよびトリフ
ルオロメチルは１個より多くは含まないものとす
る）、または１，３―ベンゾジオキソリルであ
り； R¹は、水素、シアノ、カルボキシル、低級ア
ルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モ
ノーまたはジ（低級アルキル）アミノカルボニ
ル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アル
カノイルまたはベンゾイルであり； Ｒは、水素または低級アルキルであり； Ar²は、フエニルまたはハロフエニルであり；
そして R⁴は、水素または下式の基であり、 ―C_oH_2o―R⁵または【式】 ここで、ｎは、１〜４の整数； R⁵は水素、シアノ、アミノ、C_1-4アルキルオ
キシ、ナフタレニル、フエニル、C_1-4アルキルカ
ルボニル、C_1-4アルキルオキシカルボニル、アミ
ノカルボニル、C_1-4アルキルアミノカルボニル、
ジ（C_1-4アルキル）アミノカルボニル、カルボキ
シルまたはC_1-4アルキルオキシカルボニルアミノ
であり；ｘは、ＯまたはＳであり； R⁶は、フエニル、C_1-4アルキル、C_1-4アルキ
ルアミノまたはフエニルアミノである； により構造的に表わすことができる新規な系列の
１―（４―アリールシクロヘキシル）ピペリジン
類、それらの製薬学的に許容しうる酸付加塩およ
び立体化学的異性体、が提供される。 前記定義において使用するとき、「ハロ」とい
う語は一般にフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ
ードを意味し；「低級アルキル」という語は１〜
６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の飽和
炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、１―メ
チルエチル、１，1′―ジメチルエチル、プロピ
ル、２―メチルプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを意味する。 式（）の化合物は、一般に、Ar¹およびR¹が
上に定義した通じである、式（）の適当に置換
されたシクロヘキサンと、ＡおよびＲが上に定義
した通りである。式（）の適当なピペリジン誘
導体との還元性アミン化反応によつて、製造でき
る。 該還元性アミン化反応は、好適には、反応成分
の混合物を、適当な反応に不活性の有機溶媒中で
枝術的に知られた接触水素化法に従い、かきまぜ
かつ加熱しながら接触水素化することによつて実
施できる。適当な溶媒は、たとえば、水；低級ア
ルカノール、例、メタノール、２―プロパノール
など；環式エーテル、例、１，４―ジオキサンな
ど；ハロゲン化炭化水素、例、トリクロロメタン
など；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド；ジメチル
スルホキシドなど；あるいはこのような溶媒の２
種以上の混合物である。「技術的に知られた接触
水素化法」という用語は、この反応を水素雰囲気
中で、適当な触媒、たとえば、木炭担持パラジウ
ム、木炭担持白金などの存在で実施することを意
味する。反応成分および反応生成物中のある官能
基の望ましくないそれ以上の水素化を防ぐため
に、反応混合物に適当な触媒毒、たとえば、チオ
フエンを加えることが有利である。 また、式（）の化合物は、シクロヘキサノン
（）をピペリジン（）を反応させ、そして式
（）の中間的に形成したエナミンを還元するこ
とによつて、製造できる。 エナミン生成反応は、触媒量の比較的強い酸、
たとえば、４―メチルベンゼンスルホン酸などの
存在で、適当な反応に不活性の有機溶媒、たとえ
ば、脂肪族、脂環族または芳香族の炭化水素、
例、ｎ―ヘキサン、シクロヘキサン、メチルベン
ゼンなどの中で、反応成分を一緒にかきまぜるこ
とによつて、実施できる。反応速度を高めるた
め、多少高い温度が適当であり、好ましくは反応
は反応混合物の還流温度において実施する。最も
好ましくは、この反応は反応の途中に生成する水
を共沸除去しながら実施する。 式（）のエナミンの還元は、たとえば、適当
な溶媒中で適当な還元剤、たとえば、錯体の金属
水素化物、例、ホウ水素化ナトリウムなどの存在
でエナミン（）をかきまぜることによつて実施
する。適当な溶媒は、たとえば、アルカノール、
例、メタノール、２―プロパノールなど；および
環式エーテル、例、テトラヒドロフラン、１，４
―ジオキサンなど；必要に応じて、これらと水と
の混合物である。高温を使用して反応速度を高め
ることができる。還元剤の望ましくない分野を避
けるため、反応をアルカリ性媒質中で、たとえ
ば、メタノール中のナトリウムメトキシド、水中
の水酸化ナトリウムの存在で実施することは有利
であろう。 さらに式（）の化合物は、R¹およびAr¹が上
に定義した通りであり、そしてＷが適当な反応性
離脱基、たとえば、ハロ、好ましくはクロロ、ブ
ロモまたはヨード、またはスルホニルオキシ基、
例、メチルスルホニルオキシ、４―メチルフエニ
ルスルホニルオキシなどを表わす、式（）の適
当なシクロヘキサンと式（）の適当に置換され
たピペリジンとを、技術的に知られたＮ―アルキ
ル化法に従つて、反応させて製造することができ
る。 前記Ｎ―アルキル化反応は、好適には不活性有
機溶媒、たとえば、芳香族炭化水素、例、ベンゼ
ン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；低
級アルカノール、例、メタノール、エタノール、
１―ブタノールなど；ケトン、例、４―メチル―
２―ペンタノンなど；エーテル、例、１，４―ジ
オキサン、１，1′―オキシビスエタンなど；Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド；ニトロベンゼンなど
の中で実施する。 適当な塩基、たとえば、アルカリ金属の炭酸塩
または重炭酸塩、または有機塩基、たとえば、
Ｎ，Ｎ―ジエチルエタンアミンなどを加えて、反
応の途中に遊離する酸を除去することができる。
ある場合において、ヨウ化物塩、好ましくはアル
カリ金属のヨウ化物を加えることが適当である。
多少高い温度を使用して反応速度を増加すること
ができる。 R¹の種類に応じて、式（）の化合物を、技
術的に既知の官能基交換反応に従い、互いに変え
ることができる。いくつかの基の交換反応を、反
応図１に図解する。ここで基 をＬで表わす。 反応図１において、Raは低級アルキルであり、
RbおよびRcは水素またはテアルキルであり、Rd
は低級アルキルである。 ニトリル官能基は、たとえば、J.Am.Chem.
Soc.56，1614―1616（1934）およびJ.Am.Chem.
Soc.，91，2059―2062（1969）に記載される、技
術的に知られた還元性脱シアノ法に従い、高沸点
炭化水素、例、メチルベンゼンなどの存在でニト
リルをトリウムまたはナトリウムアミドとともに
かきまぜかつ加熱することによつて、水素基に変
えることができる。 また、ニトリル官能基は、ニトリルを強酸性媒
質中で加水分解することによつて、アミノカルボ
ニル官能基に変えることができる。このようにし
て得られたアミノカルボニル化合物は、弱酸性水
性媒質中でさらに加水分解し、こうして対応する
カルボン酸を生することができる。カルボン酸は
ニトリルから直接ニトリルを弱酸性水性媒質中で
加水分解することにより誘導することができ、一
方エステルはニトリルから出発ニトリルをアルコ
ール処理（alcoholyze）することにより誘導する
ことができる。 カルボキシル官能基は、技術的に知られた方法
に従い、とえば、出発カルボン酸を適当なアルコ
ール、アミンおよびハロゲン化剤とともにかきま
ぜ、必要に応じて、加熱する、ことによつてそれ
ぞれエステル官能基、アミド官能基またはハロカ
ルボニル官能基を変えることができる。適当なハ
ロゲン化剤は、たとえば、塩化ホスホリル、ホス
ホルペンタプロミド、塩化チオニルなどである。
また、カルボン酸官能基は、出発カルボン酸を適
当なハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリー
ル低級アルキルと塩基、たとえば、ナトリウムメ
トキシなどの存在で反応させることによつて、エ
ステル官能基に変えることができる。 ハロカルボニル官能基は、出発ハロカルボニル
化合物を適当なアミンまたは適当なアルコールと
ともにかきまぜ、必要に応じて加熱する、ことに
よつてそれぞれアミド官能基またはエステル官能
基に変えることができる。 エステルおよびアミド官能基は、技術的に知ら
れた加水分解法に従い、たとえば、出発エステル
を酸性またはアルカリ性水性媒質中でかきまぜか
つ加熱することによつて、カルボキシル官能基に
変えることができる。 第二アミド官能基および第三アミド官能基は、
それぞれ第一アミドおよび第二アミド化合物を、
技術的に知られたＮ―アルキル化法に従い、Ｎ―
アルキル化することによつて生成することができ
る。 シアニド官能基は、技術的に知られた還元法に
従い、たとえば、水素化リチウムアルミニウムま
たはリチウムトリエトキシヒドロアルミネートの
存在で適当な溶媒、たとえば、１，1′―オキシビ
スエタンなどの存在で出発ニトリル化合物をかき
まぜることによつて、ホルミル官能基に変えるこ
とができる。 低級アルキルカルボニル官能基、アリールカル
ボニル官能基およびアリール低級アルキルカルボ
ニル官能基は、ニトリル官能基から出発ニトリル
を適当な低級アルキルハライド、アリールハライ
ドまたはアリール低級アルキルハライドとマグネ
シウムの存在で、技術的に知られたグリニヤール
反応に従い、反応させることによつて誘導でき
る。 Ａが基(b)であり、そしてR⁴が水素である式
（）の化合物、この化合物は式（―ａ）で表
わされる、はＡが基(b)であり、そしてR⁴が水素
以外である式（）の化合物に変えることができ
る。このR⁴はR^4-aで表わされ、そしてこの化合
物は式（―ｂ）で表わされる。 R^4-aが前に定義した通りであり、ただし基 【式】においてｎは０ でない式（―ｂ）の化合物、このR^4-aはR^4-a-1
で表わされ、そしてこの化合物は式（−ｂ−
１）で表わされる、は適当な式（−ａ）の化合
物と式（）の試薬とを、（）と（）との反
応について前述した技術的に知られたＮ―アルキ
ル化に従い、反応させることによつて製造でき
る。 R^4-aが式 を有する基を表わし、R⁷，R⁸およびR⁹が各々互
いに独立に水素または低級アルキルであり、ただ
しそれらの合計は４炭素原子を超えず、そしてＺ
シアノまたは式 の基を表わす、式（―ｂ）の化合物、この化合
物は式（−ｂ−２）で表わされる、は式（）
の試薬の式（−ａ）の化合物への１，４―付加
反応によつて製造することもできる。 この１，４―付加反応は一般に適当な溶媒、た
とえばエーテル、例、１，４―ジオキサン、テト
ラヒドロフランなど、アルコール、例、メタノー
ル、２―プロパノールなど、脂肪族、脂環族また
は芳香族の炭化水素、例、シクロヘキサン、ペン
タン、メチルベンゼンなどの中で、適当な塩基、
例、Ｎ，Ｎ，Ｎ―トリメチルベンゼンメタナミウ
ムヒドロキシなどの存在で、反応成分を一緒にか
きまぜ、好ましくは、加熱することによつて実施
できる。 R^4-aが式 の基を表わし、R⁷、R⁸、R⁹およびR¹⁰が各々互い
に独立に水素または低級アルキルであり、ただし
それらの合計が４炭素原子を超えず、そしてＸが
ＯまたはＳである式（−ｂ）の化合物、この化
合物は式（−ｂ−３）で表わされる、は式（
−ａ）の化合物と式（）の化合物とを、技術的
に知られたＮ―アルキル化法に従い、反応させる
ことによつて製造することもできる。 R^4-aが式【式】の基を表わし、ただ しR⁵が水素以外である式（−ｂ）の化合物、
このR⁵はR^5-aで表わされ、そしてこの化合物は
式（−ｂ−４）で表わされる、は式（−ａ）
の化合物を、halがクロロ、ブロモまたはヨード
である式（）の試薬と、技術的に知られたＮ―
アシル化法に従い、反応に不活性な溶媒、たとえ
ば、エーテル、例、１，４―ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど、脂肪族、脂環族および芳香族
の炭化水素、例、ペンタン、シクロヘキサン、メ
チルベンゼンなどの存在で、反応成分をかきまぜ
かつ加熱することによつて、反応させて製造する
こともできる。 R^4-aは【式】の基を表わす式（− ｂ）の化合物、この化合物は式（−ｂ−５）で
表わされる、は式（−ａ）の化合物を式（）
の試薬と反応させて製造することもできる。 この反応は、適当な反応に不活性な溶媒、たと
えば、メチルベンゼンなどの中で、好ましくは適
当な酸、たとえば、４―メチルベンゼンスルフア
ミン酸などの存在で、反応成分をかきまぜ、必要
に応じて加熱することによつて実施できる。 R^4-aが式【式】の基を表わす式（ −ｂ）の化合物、この化合物は式（−ｂ−６）
で表わされる。は適当な溶媒、たとえば、メチル
ベンゼンなどの中で適当な塩基、たとえば、Ｎ，
Ｎ―ジメチル―４―ピリジンアミンの存在で、反
応成分を一緒にかきまぜ、必要に応じて加熱する
ことによつて、式（XI）の化合物を（−ａ）と
反応させて製造することもできる。 式（）の化合物は、治療学的に活性な非毒性
の酸付加塩の形に、適当な酸で処理することによ
つて、変えることができる。適当な酸は、たと
ば、無機酸、たとえば、ハロゲン化水素酸、例、
塩酸、臭化水素酸など、および硫酸、硝酸、リン
酸など；または有機酸、たとえば、酢酸、プロピ
オン酸、 ２―ヒドロキシ酢酸、２―ヒドロキシプロパン
酸、２―オキソプロパン酸、プロパンジオン酸、
ブタンジオン酸、（Ｚ）―２―ブタンジオン酸、
（Ｅ）―２―ブタンジオン酸、２―ヒドロキシブ
タンジオン酸、２，３―ジヒドロキシビタジオン
酸、２―ヒドロキシ―１，２，３―プロパントリ
カルボン酸、安息香酸、３―フエニル―２―プロ
ペン酸、α―ヒドロキシベンゼン酢酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、４―メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルフアミン酸、２―ヒドロキシ安息香酸、
４―アミノ―２―ヒドロキシ安息香酸などであ
る。 逆に、塩の形をカルカリの処理により遊離塩基
の形に変えることができる。 式（）から明らかなように、本発明の化合物
は、異なる立体化学的異性体で存在する。 シクロヘキシル環上の置換基のため、該化合物
は２つの異なる幾何異性体、すなわち、シス型お
よびトランス型で存在できる。 その上、Ｒが低級アルキル基を表わすとき、２
つの追加の不整炭素原子が存在する。これらの対
掌中心の各々はＲ―およびＳ―立体配置で存在す
ることができ、このＲ―およびＳ―符号はＲ，S.
Cahn，C.IngoldおよびV.Prelog，Angew、
Chem.，Int.Ed.Engl.，５，385，511（1966）に記
載されたルールに相当する。２つの不整炭素原子
のため、ピペリジン部分はシス型およびトランス
型で存在できる。 式（）の化合物の純粋な立体化学的異性体
は、技術的に知られた方法により、得ることがで
きる。ジアステレオ異性体は物理的方法、たとえ
ば、選択的結晶化およびクロマトグラフ技術、
例、向流分配により分離することができ、そして
対掌体は光学的に活性な酸を用いてそれらのジア
ステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分離
できる。 純粋に立体化学的異性体は、反応が立体特異性
的に起こらない場合、適当な出発物質の対応する
純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき
る。 ほとんどの化合物および出発物質において、立
体化学的形状は実験的に決定しない。それらの場
合において、実際の立体化学的形状をそれ以上言
及しないで、まず“Ａ”として単離され、第２番
目に“Ｂ”として単離されたと、立体化学的異性
体を標示することは普通に認められている。添え
字ｐまたはｃは、立体化学的符号が関係する、そ
れぞれピペリジン部分およびシクロヘキシル部分
を示す。 式（）の化合物の立体化学的異性体は、本発
明の範囲に当然包含される。 前記の製造における中間体および出発物質のき
わめて多くは、既知であり、そしてそれらのすべ
ては同様な化合物を製造する技術的に知られた方
法に従つて製造できる。ある数のこのような製造
法を、少し詳しく後述する。 式（）の中間体は、アリールアセトニトリル
（XII）を適当な酸のエステル（）（式中R″は
置換されていてもよい低級アルキル基を表わす）
とミカエル（Michael）付加反応させ、引き続い
てこのようにして得られた環式ミカエル付加反応
生成物を酸性媒質中で加水分解することによつて
製造できる。 このミカエル付加反応は、好適には、適当な溶
媒、たとえば、アルカノール、例、エタノール、
１，１―ジメチルエタノールなど；脂肪族、脂環
族または芳香族の炭化水素、例、ｎ―ヘキサン、
シクロヘキサン、メチルベンゼンなどの中で、使
用する溶媒に依存して適当な強塩基、例、水素化
ナトリウム、ナトリウムメトキシなどの存在で反
応成分をかきまぜ、必要に応じて、加熱すること
によつて実施する。 加水分解は、一般に、水性酸性媒質、たとえ
ば、水性塩酸などの中でミカエル付加反応生成物
をかきまぜかつ加熱することによつて実施する。 式（）の中間体は、適当に置換されたシクロ
ヘキサノール（）のヒドロキシル官能基を適
当な反応性離脱基Ｗに変えることによつて、製造
できる。 このヒドロキシ官能基の離脱基Ｗへの変換は、
たとえば、アルコール（）を適当なハロゲン
化剤またたはスルホニル化剤、例、塩化チオニ
ル、塩化メタンスルホニルなどとかきまぜること
によつて実施できる。反応の途中に遊離する酸を
中和するため、適当な塩基を反応混合物に加える
こと、あるいは反応を適当なアルカリ性有機溶
媒、たとえば、ピリジンなどの中で実施すること
が適当であろう。 シクロヘキサノール（）は、対応するシク
ロヘキサノン（）から、技術的に知られた還元
法により誘導することができる。 R¹の種類に依存して、中間体（）および
（）は互いに、反応図１に図解するように、官
能基の技術的に知られた交換法に従い、変えるこ
とができる。ある場合において、官能基の交換前
に、出発中間体中に存在する他の基を保護し、後
に保護基を除去することが有利であろう。 式（）の中間体のある数は、米国特許第
3929801号および同第3155670およびHelv.Chm.
Acta196012981313に記載されており、そしてそ
れらのすべては同様な方法に従つて製造できる。 式（）の化合物、それらの製薬学的に許容し
うる酸付加塩およびそれらの幾何異性体は、向精
神薬、ことに鎮静薬および鎮吐薬の活性を有す
る。このような向精神薬および制吐剤の活性は、
２種の異なる試験法、すなわち、ラツトにおける
組み合わせたアポモルフイン、トリプタミンおよ
びノルエピネフリンの試験とイヌにおけるアポモ
ルフインの試験、のうちの少なくとも１つにおい
て得られる実験データによつて証明される。試験
は以後記載する方法に従つて実施した。得られた
実験データを表１、２および３に要約する。 １ ラツトにおけるアポモルフイン（APO）、ト
リプタミン（TRY）およびノルエピネフリン
（NOR）の試験 この試験において使用した実験動物は、成熟
した雄のウイスター（Wistar）ラツト（体重
240±10ｇ）であつた。１夜断食した後、動物
を被験化合物の水溶液で皮下的に処置し（１
ml／100ｇ）（時間＝０）、観祭檻に隔離した。
30分後（時間＝30分）、1.25mg／Kgのアポモル
フイン塩酸塩（APO）を静脈内に注射し、ラ
ツトを次のアポモルフイン誘発現象の存在また
は不存在について１時間観祭した：興奮および
常同そしやく。この１時間の期間の終り（時間
＝90分）において、同じ動物に４mg／Kgのトリ
ブタミン（TRY）を静脈内に注射し、そして
典型的なトリプタミン誘発の左右の緊張性の急
発作の存在が認められた。予備処置後２時間
（時間＝120分）において最後に、同じ動物を
1.25mg／Kgのノルエピネフリン（NOR）を静
脈内に投与し、そして起こりうる死亡について
60分後まで観視した。 表１、２および３に、ある数の問題の化合物の
ED₅₀値を記載する。ここで使用するように、
ED₅₀値は動物の50％をアポモルフイン、トリプ
タンまたはノルエピネフリンの誘発する現象から
保護する投与量を表わす。 ２ イヌにおけるアポモルフイン試験（APO―
イヌ） 用いた方法は、P.A.J.JanssenおよびC.J.E.
Niemegeers，Arzneim―Forsch.（Drug Res）、
９、765―767（1959）に記載されている。表１、
２および３に記載される化合物をビーグルイヌ
に異なる量で皮下投与し、そして動物にその１
時間後に標準の投与量の0.31mg／Kgのアポモル
フインを皮下投与した。 表１、２および３に、ある数の問題の化合物の
ED₅₀値を記載する。ここで使用するように、
ED₅₀値はおう吐から動物の50％を保護する投与
量を表わす。 表１、２および３に示した化合物は、本発明を
それらに限定する目的に記載したのではなく、式
（）の範囲内の化合物のすべての顕著な制吐性
および向精神性を例示する目的でのみ記載した。 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する化合物、その製薬学的に許容し得る酸付
   加塩および立体化学的異性体： 式中、 Ａは、基 【式】または【式】 であり； Ar¹は、フエニル、チエニル、ピリジニル、ナフ
   タレニルまたは置換フエニル、ここに該置換フエ
   ニルは、ハロ、低級アルキル、低級アルキルオキ
   シ、フエニルメトキシおよびトリフルオロメチル
   からなる群より選ばれた１または２個の置換基を
   有する（但し、フエニルメトキシおよびトリフル
   オロメチルは１個より多くは含まないものとす
   る）、または１，３―ベンゾジオキソリルであ
   り； R¹は、水素、シアノ、カルボキシル、低級ア
   ルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モ
   ノーまたはジ（低級アルキル）アミノカルボニ
   ル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アル
   カノイルまたはベンゾイルであり； Ｒは、水素または低級アルキルであり； Ar²は、フエニルまたはハロフエニルであり；
   そして R⁴は、水素または下式の基であり、 ―C_oH_2o―R⁵または【式】 ここで、ｎは、１〜４の整数； R⁵は水素、シアノ、アミノ、C_1-4アルキルオ
   キシ、ナフタレニル、フエニル、C_1-4アルキルカ
   ルボニル、C_1-4アルキルオキシカルボニル、アミ
   ノカルボニル、C_1-4アルキルアミノカルボニル、
   ジ（C_1-4アルキル）アミノカルボニル、カルボキ
   シルまたはC_1-4アルキルオキシカルボニルアミノ
   であり；ｘは、ＯまたはＳであり； R⁶は、フエニル、C_1-4アルキル、C_1-4アルキ
   ルアミノまたはフエニルアミノである。 ２ 基Ａは式 【式】 の基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ (B)―８―［４―シアノ―４―（４―フルオロ
   フエニル）シクロヘキシル］―１―（４―フルオ
   ロフエニル）―α―メチル―４―オキソ―１，
   ３，８―トリアザスピロ［４，５］デカン―３―
   プロパンニトリルおよびその製薬学的に許容しう
   る酸付加塩からなる群より選ばれる特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４ (B)―８―［４―シアノ―４―（４―フルオロ
   フエニル）シクロヘキシル］―１―（４―フルオ
   ロフエニル）―４―オキソ―１，３，８―トリア
   ザスピロ［４，５］デカン―３―アセタミドおよ
   びその製薬学的に許容しうる酸付加塩からなる群
   より選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ 式 式中、 Ａは、基 【式】または【式】 であり； Ar¹は、フエニルまたは１または２個の低級ア
   ルキル基を有する置換フエニルであり； R¹は、シアノ、低級アルキルオキシカルボニ
   ル、アミノカルボニル、低級アルキルオキシまた
   は低級アルカノイルであり； Ar²は、フエニルまたはハロフエニルであり；
   そして R⁴は、水素または下式の基であり、 ―C_oH_2o―R⁵または【式】 ここに、ｎは、１〜４の整数であり； R⁵は水素、C_1-4アルキルカルボニル、アミノ
   カルボニル、C_1-4アルキルアミノカルボニル、ま
   たはジ（C_1-4アルキル）アミノカルボニルであ
   り； R⁶は、C_1-4アルキルアミノである； の化合物、その立体化学的異性体またはそれらの
   製薬学的に許容し得る酸付加塩を有効成分として
   含有する投与単位形態の鎮吐および鎮静用製剤組
   成物。 ６ 基Ａは、式 【式】 の基である特許請求の範囲第５項記載の製剤組成
   物。 ７ (B)―８―［４―シアノ―４―（４―フルオロ
   フエニル）シクロヘキシル］―１―（４―フルオ
   ロフエニル）―α―メチル―４―オキソ―１，
   ３，８―トリアザスピロ［４，５］デカン―３―
   プロパンニトリルおよびその製薬学的に許容しう
   る酸付加塩からなる群より選ばれた化合物を有効
   成分として含む特許請求の範囲第５項記載の製剤
   組成物。 ８ (B)―８―［４―シアノ―４―（４―フルオロ
   フエニル）シクロヘキシル］―１―（４―フルオ
   ロフエニル）―４―オキソ―１，３，８―トリア
   ザスピロ［４，５］デカン―３―アセタミドおよ
   びその製薬学的に許容しうる酸付加塩からなる群
   より選ばれた化合物を有効成分として含む特許請
   求の範囲第５項記載の製剤組成物。