JPH02187A - イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新しいイソキノリン誘導体、それらの製法、
それらを含有する医薬用組成物、並びに医学におけるそ
れら用途に関する。

イソキノリン化合物は、例えば、ＥＰ−Ａ−１０８６２
０及びＥＰ−Ａ−１６１１０２において抗ガン活性を有
すると報告されている。本発明者らは、本発明によって
良好な抗ガン活性を有する新規な群のインキ／リン化合
物を見出した。

本発明の新規化合物は、特に有利な物理化学的性質も示
す。

かくして本発明は、−数式（１） （式中Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なっていても
よく、各々水素原子、ヒドロキシル基又は基−０Ｐ（０
）（ＯＨ）（ＯＲ４）　（ただしＲ４は、水素原子又は
アルキル（場合によってヒドロキシル、アルコキシ、環
状エーテル又はシクロアルキル基によって置換されてい
る）、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラル
キル又はアロイルアルキル基を表わす〕を表わす〔ただ
しＲ１及びＲ２のうち少なくとも１つは、基−０Ｐ（０
）（ＯＨ）（ＯＲ’）　を表わす。〕；そしてＲ３は水
素又はノ＼ロゲン原子又はメチル基を表わす。）の化合
物、並びにそれらの塩類、特に生理的に使用可能な塩類
を提供する。

式（１）の化合物は、立体異性体及び（又は）互変異性
体として存在することができ、本発明は、式（１）の化
合物の上記の異性体（それらの混合物を含む）すべてを
包含すると理解されるべきである。

式（１）の化合物は、塩基によって塩を形成することが
できる。医薬の用途の場合には、これらの塩は生理学的
に使用可能なものであるべきであるが、例えば式（１）
の化合物、並びにそれらの生理学的に使用可能な塩類の
製造においては、他の塩も用途があることが認められる
。−数式（１）の化合物の塩の例は、リチウム、ナトリ
ウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アミン塩
、例、ｔばアンモニウム、モノ−、ジー又はトリー置換
アンモニウム、例えばトリエチルアンモニウム塩及びア
ミノ酸塩、例えばアルギニン塩を包含する。ナトリウム
塩が特に有用である。

以下式（１）の化合物及びそれらの用途と製造について
は、文脈から特記されないかぎシ、これら化合物及びそ
れらの塩、例えば生理的に使用可能な塩についてのもの
であると受は取られるべきである。

式（１）の化合物において、基Ｒ４がアルキル基である
時には、例えば直鎖又は分枝型Ｃ１〜８アルキル基、或
いは特にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピ
ル、ｎ−ブチル又はｎ−Ｓメチル基のような直鎖又は分
枝型Ｃ１〜６アルキル基であってよい。前記アルキル基
は、例えば、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、例ｔ
ｌｆメトキシ又はエトキシ、３〜７員環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラニル、或いはＣ５〜７シクロアル
キル、例えばシクロヘキシル基によって置換されていて
よい。

式（１）の化合物においてＲ４がアルケニル基を表わす
時には、例えばアリルのようなＣ３，８アルケニルであ
ってよい。式（１）の化合物においてＲ４がシクロアル
キル基ｆｆ１ｆｆわす時にはシクロヘキシルのようなＣ
３〜７シクロアルキル基であってよい。

式（１）の化合物においてＲ４がアリール基を表わす時
には、例えば、場合によって基Ｒ５（ただしＲ５は、ヒ
ドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、例えばメトキシ、或い
はニトロ基である）によってＲ換されているフェニル基
であってよい。

Ｒ４がアラルキル基である時には、例えばフェニルＣ１
，３アルキル基（ｐｈｅｎ　Ｃ１，３ａｌｋｙｌ　）（
ただしフェニル部分は、場合によって基Ｒ５（前に定義
されたとおシ）によって置換されている）であってよく
、特に（ンジル基であってよい。

式（１）の化合物においてＲ４がアローイルアルキル基
を表わす時には、例えばベンゾイルＣ１，３アルキル基
（ただしベンゾイル部分は、場合によジフェニル環にお
いてＲ５（前に定義されたとおり）によって置換されて
いる）であってよく、特にベンゾイルメチル基であって
よい。

式（１）の化合物においてＲ３かハロヶ゛ン原子である
時には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ累原子であってよ
い。

１実施態様によれば、本発明は、Ｒ１及びＲ２が同一で
あっても異なっていてもよく、各々水素原子、ヒドロキ
シル基又は基−０Ｐ（０）　（ＯＨ）（ＯＲ４）〔ただ
しＲ４は、水素原子又はアルキル（場合によジヒドロキ
ジル、アルコキシ又はシクロアルキル基によって置換さ
れている）、アリール又はアラルキル基を表わす〕を表
わし、〔ただし、Ｒ１及びＲ２のうちの少くとも１つは
基−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ４）を表わす〕、そして
Ｒ５が水素又はへロケ゛ン原子又はメチル基を表わす場
合の式（１）による化合物、並びにそれらの塩類全提供
する。

式（１）の化合物において、Ｒ３は、好適にはメチル基
、又は特に、水素原子である。

基Ｒ４の特定の例は、水素原子、直鎖又は分枝型Ｃ１，
５アルキル基、Ｃ１，４アルコキシエチル基（メトキシ
エチルのような）、テトラヒドロフラニルメチル基（例
えば２−テトラヒドロフラニルメチル）、Ｃ５，７シク
ロアルキルメチル基（例えばシクロヘキシルメチル）、
０５〜６アルケニル基（例えばアリル）、０５〜７シク
ロアル＋Ａ［（ｆｌＪ、ｔＧｆシクロヘキシル）、フェ
ニル１フエニルＣ１，５アルキル（例えばベンジル）（
ただしフェニル部分は、場合によジニトロ（例えばｐ−
二）口）基によって置換されている）又はベンゾイルＣ
１，３アルキル基（例えばベンゾイルメチル）を包含す
る。

式（１）の化合物において、斧は好適には、直鎖Ｃ１〜
５アルキル基（例えばメチル又はｎ−プロピル）、テト
ラヒドロフラニルメチル基、フェニルＣ１〜Ｓアルキル
基（例えばベンジル）又はベンゾイルＣ１，３アルキル
基（例えばベンゾイルメチル）である。

Ｒ１が水素原子であシ、そしてＲ？が基−ｏｐ（ｏ）（
ＯＨ）（ＯＲ４）　（ただしＲ４は上に定義されたとお
シ、特にベンジル又は（ンゾイルメチルである）である
式（１）の化合物及びそれらの塩が好適である。

式（１）の化合物の好適な基は、Ｒ１が水素原子であシ
、Ｒ２が基−０Ｐ（０）　（ＯＨ）　（ＯＲ４）であシ
、そしてＲ５が水素原子であるもの及びそれらの塩であ
る。

Ｒ４が直鎖Ｃ１〜５アルキル基（例えばメチル又はｎプ
ロピル）〜テトラヒドロフラニルメチル基、フェニル０
１〜３アルキル基（例えばインジル）又はベンゾイル０
１〜３アルキル基（例えばベンゾイルメチル）である前
記の化合物が特に好適である。

本発明による特に重要な化合物は、フェニルメチル、（
５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８
，１３−’；オキソベンズ（５，６）インインドロ（２
，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕燐酸及びその塩、
特にナトリウム塩である。

本発明による他の重要な化合物は、２−オキソ−２−フ
ェニルエチル、Ｃ５，８，１３，１４−テトラヒドロ−
１４−メチル−８，１！ｌ−’、；オキソ（ンズ（５，
６）インインドロ（２，１−ｂ〕インキノリン−９−イ
ル〕燐酸及びその塩、特にナトリウム塩である。

式（１）の化合物は、抗ガン活性、特にカルシノーマ、
ザルコーマ及びへ、ｏ　）−マのような腫瘍（ｔｕｍｏ
ｕｒｓ　）に対して活性を有する。

かくして、式（１）の化合物は、８１８０細胞の移植か
ら生じる皮下ｍｇｔもつマウスに腹腔内又は静脈内投与
される時、後で検査するとｗ瘍の生育が有意に低下し、
場合によっては腫傷の全退縮がおこっていることが示さ
れる。ヌードマウスにおけるＨＴ１２９ヒト結腸異権結
腸異種（Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ）及びマウスアデノカルシ
ノーマＭＡＣ３０Ｔに対する活性も示されている。

本発明による化合物は、特に有利な物理化学的性質も有
している。かくして、例えば、本発明の化合物は、ＥＰ
−Ａ−１０８６２０及びＥＰ−Ａ−１６１１０２に記載
されているイソキノリン化合物に比して改善された、生
理的−近く（例えばｐＨ６，０〜ｐＨ８，０）における
水溶性を有し、それによって非経口投与用処方に特に適
している。

本発明の別の面によれば、本発明により、従って、ガン
、特に腫瘍全処置するためヒト又はヒトでない動物の体
の処置において使用するだめ式（１）の化合物又は生理
的に使用可能なその塩が提供される。

更に本発明の別の面においては、本発明によシ、ガン、
特に腫帛を処置するためにヒト又はヒトでない動物の体
の処置に対する治療剤の製造のための式（１）の化合物
又はその生理的に使用可能な塩の用途が提供される。

尚本発明の別の面によれば、本発明により、ガン１特に
側ｓを処置するためヒト又はヒトでない動物の体の処置
法が提供され、この方法は、有効１の式（１）の化合物
又は生理的に使用可能なその塩を該体に投与することよ
シなる０本発明による化合物は、例えば制吐剤、免疫抑
制剤又は異なった抗ガン剤のような、１橿又はそれ以上
の他の治療剤と組み合わせて有利に使用することのでき
ることが認められる。本発明は、１種又はそれ以上の他
の治療剤と配合された式（１）の化合物又はその生理的
に使用可能な塩を包含すると理解されるべきである。

本発明の別の１面においては、本発明により、１種又は
それ以上の医薬用担体又は賦形剤と共に、活性成分とし
て式（１）の化合物、或いはその生理的に使用可能な塩
よりなる医薬用組成物が提供される。

本発明による化合物は、任意の都合のよい方式で投与の
ため処方されてよく、従って本発明は、ヒト又は動物用
医薬に使用するのに適している式（１ンの化合物又は生
理的に使用可能なその塩よシなる医薬用組成物もその範
囲内に包含する。前記組成物は、１橿又はそれ以上の生
理的に使用可能な担体又は賦形剤と配合して常法で使用
するために提供することができる。これら組成物は場合
により、更に異なった制ガン剤又は制吐剤又は免疫抑制
剤のような、１種又はそれ以上の他の治療剤を含有して
いてよい。

かくして、本発明による化合物は、経口、バッカル、局
所、直腸、又は好適には非経口投与（例えばポーラス注
射又は静脈内注入による）のため処方することができる
。

注射は無菌製品であシ、単位投薬形態、例えばアンプル
、バイアル、歩容注入又は予め充填された注射筒として
、或いは、例えば、保存剤が添加された多回投薬容器の
形で提供することができる。これら組成物は、水性又は
非水性媒体中溶液、懸濁液又は乳化液のような形態を取
ることができ、抗酸化剤、緩衝剤、増量剤、キレート剤
、抗菌剤、可溶化剤、表面活性剤及び（又は）表面張力
調節剤のような処方用剤を含有していてよい。別法とし
て、活性成分（添加物質の存在又は不存在下）は、使用
前適当な媒質、例えば無菌のパイロジエンを含まない水
又はデキストロースを用いて構成するだめの乾燥形態で
あってよい。乾燥固型提供物は、個々の無菌容器中に無
菌粉末を無菌的に充填するか又は各容器中に無菌溶液を
充填し、凍結乾燥することによって製造することができ
る。

本発明による化合物は、経口投与用組成物として処方す
ることもできる。錠剤又はカプセルとして、それらは、
結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤、或いは湿潤剤のような
常用の賦形剤を含有していてよい。錠剤は、当該技術に
おいて周知の方法に従って被覆加工することができる。

経口用液剤は、例えば、水性又は油性懸濁液、溶液、乳
化液、シロップ又はエレキシルの形態であってよく、或
いは使用前水その他の適当な媒体を用いて構成させるた
めの乾燥製品であってよい。前記の液剤は、懸濁化剤、
表面活性剤、非水性媒体、保存剤、砂糖、甘味料、緩衝
剤、着色剤、抗酷他剤及び（又は）香料のような常用の
添加剤を含有していてよい。これらの化合物は、例えば
フッアバターその他のグリセリドのような常用の量刑ベ
ースを含有する、量刑として処方することもできる。

バッカルの投与の場合には、これらの組成物は、常法で
処方された錠剤又はロゼンジの形態を取ることができる
。

局所投与の場合には、本発明による化合物は、軟膏、ク
リーム、ローション、粉末、Ｒツサリー、スプレー、エ
アゾル又はドロップ（例えば魚眼又は点鼻のための）の
ように処方することができる。軟・冴及びクリームは、
例えば、適当な増粘剤及び（又は）ケ゛ル他剤を添加し
た水性又は油性の基剤を用いて処方することができる。

かくして前記の基剤は、例えば、水及び（又は）液体・
ξラフインのような油又は落花生油又はヒマシ油のよう
な植物油を包含していてよい。ローションは、水性又は
油性のベースを用いて処方することができ、一般に１橿
又はそれ以上の懸濁化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化
剤、増粘剤及び（又は）着色剤も含有していてよい。

粉末は、任意の適当な粉末（−ス、例えばタルク、乳糖
又はデンプンの助剤を用いて形成させることができる。

ドロップは、同じく１穐又はそれ以上の分散化剤、安定
化剤又は懸濁化剤よシなる水性又は非水性ベースを用い
て処方することができる。エアゾルスプレーは、適当な
プロ間ラント、例えばジクロロジフロロメタン、トリク
ロロフロロメタン、ジクロロテトラフロロメタン、炭酸
ガスその他の適当なガスを使用して、加圧・ξツクから
便利に提供することができる。

これら組成物は、０．１〜１００％　の活性材料を含有
することができる。

リポゾーム、アルブミンミクロ球体又はモノクロナール
抗体のような特殊な薬担体系を組成物中に包含させるこ
とによって本発明の化合物、をｍ＋易の標的にあてるこ
とが可能である。

全身投与の場合には、成人の処置に用いられる１日用看
は、一般に５ｍ９〜５００［］”＋５’、好適には５０
１ｎ９〜２０００ダの範囲内であシ、これを、例えは投
与経路及び患者の状態によって、１日１〜５回に分割し
て投与することができる。組成物が投薬単位よシなる時
には、各単位は好適には、１０■〜２０００ダ、例えば
５０ダ〜１０００ダの活性成分を含有する。

局所投与の場合には、成人の処置に用いられる１日用量
は、患者の状態によって、一般に０、１　ｍ９〜１００
０ダの範囲である。

本発明によって有用な化合物は、以下説明されるいくつ
かの方法（ただし別記しないかぎり、禰々の基及び記号
は、式（１）について定義されたとおりである）によっ
て製造することができる。

かくして、１つの方法−によれば、式（１）の化合物は
、式（２） 〔式中Ｒ６及びＲ７のうちいずれか１方は、基−０Ｐ（
０）（Ｘｌ）（Ｘ２）　（ただしｘｌは、ヒドロキシル
基に変換可能な原子又は基を表わし、そしてＸ２は、ヒ
ドロキシル基又はｘ１ヲ表わす。）を表わし、そして他
方は、水素原子、ヒドロキシル基又は基−ｏｐ（ｏ）（
ｘｌ）（Ｘ２）を表わす。〕の化合物を反応させ、例え
ば加水分解又はエーテル開裂によシ、少なくとも１つの
Ｘ１ｉヒドロキシルに変換して式（１）の化合物を得る
ことによって製造することができる。

ヒドロキシに変換することができる原子としてｘｌの例
は、塩素又は臭素原子のようなハロゲン原子を包含する
。

ヒドロキシに変換することができる基としてｆの例は、
基ｏｘ５　（ただしＸ３は、例えは、アルキル基（場合
によジヒドロキジル、アルコキシ、環状エーテル又はシ
クロアルキル基によって置換されている）又はアルケニ
ル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアロイ
ルアルキル基であってよい〕を包含する。

ヒドロキシへのＸｌの変換は、常用の操作を使用して実
施することができる。かくして、例えば、ハロゲン原子
は、加水分解、例えば、適当な溶媒、例えば水性テトラ
ヒドロフラン中アルカリ金属水酬化物のような適当な塩
基を使用する塩基性加水分解によってヒドロキシ基と置
換することができる。

ヒドロキシへのＯＸ３の変換は、求核試薬、例えば、ケ
トン（例えばアセトン又はブタン−２−オン）又は置換
アミド（例えばジメチルホルムアミド）のような不活性
溶媒中ヨウ化物イオン（例えば、ヨウ化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属ハロゲン化物から得られた）又はヒド
ロヨウ化トリエチルアミンのような第四アンモニウムハ
ロゲン化物を使用するか、或いはハロゲン化炭化水素（
例えば四塩化炭素）のような溶媒中ヨウ化トリメチルシ
リルのようなトリアルキルシリルヨウ化物との反応と引
き続く加水分解、例えばアルカリ金属水酸化物のような
適当な塩基を使用する塩基性加水分解によって実施する
ことができる。

とのヌ応は、例えば−１０°〜＋１００’Ｃの範囲の、
任意の適当な温度において実施することができる。

常法によれば、この反応は、−０Ｐ（０）　（Ｘｉ　）
（Ｘ２）が−０Ｐ（０）（ＯＸ’１）（ＯＸ５）　　を
表わす時には、この２つのＯＸ３基のうち１つのみがヒ
ドロキシル基に変換されるように管理することができる
ことが認められる。かかる場合においては、式（１）の
第二フォスフェート〔即ちＲ４がアルキル基（場合によ
ジヒドロキジル、アルコキシ、環状エーテル又はシクロ
アルキル基によって置換されている）又はアルケニル、
シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアロイルア
ルキル基である場合〕が製造される。別法として、ヨウ
化トリメチルシリルを使用して両○Ｘ３基をヒドロキシ
ル基に変換することができる。かかる場合においては、
式（１）の第一フォスフェート〔即チＲ４が水素原子で
ある場合〕が製造される。

更にこの反応は、アルキル金属ハロゲン化物（ヨウ化リ
チウム、ナトリウム又はカリウムのような）が使用され
る時、式（１）の化合物の歯当なアルカリ金属塩が製造
されることが認められる０ 他の１方法（Ｂ）によれば、式（１）の化合物は、式〔
式中Ｒ８及びＲ９のうち１方はヒドロキシル基を表わし
、そして他方は水素原子又はヒドロキシル基を表わす。

〕の化合物を反応させて９及び（又は）１２位のヒドロ
キシル基’６−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ４）基（ただ
しＲ４は、上の式（１）において定義されたとおりであ
る。）に変換させることによって製造することができる
。

この変換は、常法、例えば、ハロフォスフェートＨａｌ
　Ｐ（０）（ＯＨ）（ＯＲ４）又は　Ｈａｌ　Ｐ（０）
（Ｘ’）（Ｘ２）（ただしＨａｌはハロゲン原子、例え
ば塩素で６１）、Ｘｌ及びＸ２は前に定義されたとおシ
である）又はピロフォスフェート（Ｒ４０）　（ＨＯ）
　（０）Ｐ−０−Ｐ（０）（ＯＨ）　（ＯＲ４）又は（
Ｘｌ）（Ｘ２）（０）−Ｐ−（０）（Ｘｌ）（Ｘ２）（
ただしＸｌ及びＸ２は前に定義されたとおシである）と
式（３）の化合物との反応、次いで、必要な時には、上
の方法（４）に記載された操作に従って１つ又はそれ以
上のｔ部分のヒドロキシへの変換によって行なうことが
できる。フオスフオリル他剤との反応は、エーテル、例
えばテトラヒドロフラン、芳香族炭化水素、例えばトル
エン又はケトン、例えばアセトン又は前記溶媒の混合物
のような不活性溶媒中塩基、例えば水素化ナトリウムの
ようなアルカリ金属水素化物、或いはアルカリ又はアル
カリ土類金属炭酸塩、例えば炭醜カリウムの存在下に便
利に実施することができる。この反応は、０℃〜１００
°Ｃの範囲の温度、例えば２０℃において便利に実施す
ることができる。ハロフォスフェート　ＨａｌＦ（０）
　（Ｘｌ　）（Ｘ２）又はピロフォスフニー）　（Ｘｌ
）（Ｘ２）（０）−Ｐ−（０）（Ｘ’）（Ｘ２）との反
応は、最初式（２）の化合物の生成に至シ、所望の場合
には、これを単離することができることが認められる。

他の１方法（Ｃ）によれば、Ｒ３が水素原子又はメチル
基である式（１）の化合物は、式（４）Ｃ式中Ｒ１０及
ヒＲ１１（１）つち１方は、基−ｏｐ（ｏ）（ＯＨ）（
ＯＲ４）又は−〇Ｐ（０）（Ｘ’）（Ｘ２）　（ただし
ｘｌ及びＸ２は、前に定義されたとおシである）を表わ
し、そして他方は、水素原子、ヒドロキシル基又は基−
０Ｐ（０）　（ＯＨ）　（ＯＲ４）又は−〇Ｐ（０）　
（Ｘｌ　）　（Ｘ２　’）を表わす。〕のキノリンを式
（５） 〔式中Ｒ１２は、水素原子又は−ＣＨｏ又は−ＣＯＣＨ
３基を表わす。〕の化合物と縮合させ、そして次に、所
要の場合には、１つ又はそれ以上のＸＩ＝ｉヒドロキシ
ルに変換させて式（１）の化合物を生成させることによ
って製造することができる。

式（４）及び（５）の化合物の間の反応は、無水酢酸の
ような、アルカン酸無水物の存在下、高温、例えば１０
０℃において実施することができる。

１つ又はそれ以上のχ１のヒドロキシへの変換は上の方
法（Ａ）に記載された条件を使用して行なうことができ
る。

Ｒ３がハロゲン原子である式（１）、（２）及び（３）
の化合物は、Ｒ３が水垢原子である対応する化合物をハ
ロゲン化することによって製造することができる。標準
ハロゲン化操作は、例えば、ジクロロメタンのような不
活性溶媒中外温においてＮ−クロロ−Ｎ−ブロモ−又は
Ｎ−ヨードイミド、例えば、Ｎ−クロロ、Ｎ−ブロモ又
はＮ−ヨードコハク酸イミド、或いはフン化パークロリ
ルとの反応によって使用することができる。

式（２）の化合物は、方法ｆＢｉ中記載された式（３）
の化合物から製造することができろう別法として、Ｒ３
が水素又はメチルである式（２）の化合物は、Ｒ１０及
びＲ１１のうち１方が基−０Ｐ（０）　（Ｘｌ　）（Ｘ
２　’）　　であシ、他方が水素原子、ヒドロキシル基
又は基−０Ｐ（０）　（Ｘ’　）　（Ｘ２　）　　であ
る式（４）の化合物を、上の方法（Ｃ）の方法に従って
式（５）の化合物と縮合させることによって製造するこ
とができる。

Ｒ３が水素又はメチルである式（３）の化合物は、式（
６） たヒドロキシル基であシ、他方は、水素原子、ヒドロキ
シル基又は上に定義されたとおシの保護されたヒドロキ
シ基である）のキノンｆｔ１上の方法（Ｃ）の方法に従
って式（５）の化合物と縮合させ、次いで、必要な場合
には、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、例
えば、酢酸を使用する醜性条件下に保護基を除去するこ
とによって製造することができる。

式（４）の化合物は、上の方法（Ｂ）に記載された方法
に従って式（７） （式中Ｈ１ｓ及びＲ１４のうち１方は、ヒドロキシル基
又はアシロキシ基、例えばアセトキシ又はハロメチルカ
ルボニルオキシのような保護され　Ｒ１６ （式中Ｒ１５及びＲ１６のうち１方はヒドロキシル基で
あシ、他方は水素原子又はヒドロキシル基である。）の
化合物を、上の方法（Ｂ）に記載されている方法に従っ
てホスフオリル化することによって製造することができ
る。

式（５）、（６）及び（７）の化合物は、ＥＰ−Ａ−１
６１１０２及びＧＢ−Ａ−２１７５５８７に記動されて
いる既知の化合物である。

式（２）の中間体は新規な化合物であり、本発明の別の
１面を形成する。鍵となる式（２）の中間体は、Ｒ３が
水素原子であシ、Ｒ６が水素原子であり、そしてＲ７が
基−０Ｐ（０）（Ｘｌ）（Ｘ２）　（ただしｘｌ及びＸ
２は共に○Ｘ３’ｅ表わす。）であるものである。χ５
がベンゾイルメチル又は、将に、ベンジルである前記の
中間体が特に興味がある。

式（１）の化合物の塩が形成される場合には、対応する
酸は、常法によシ、適当な酸、例えば塩酸のような鉱酸
の添加によって得ることができる０ 式（１）の化合物が酔の形態で得られる場合には、対応
する塩は、常法によシ、例えば所要のカチオンを生じる
塩基、例えば水酸化ナトリウム又はカルボン酸ナトリウ
ム（例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウム）のような
アルカリ金属カルボン酸塩の添加によって得ることがで
きる。

かくして、式（１）の化合物の塩は、水、エーテル、例
えばテトラヒドロフラン又はアルコール、例えばイソプ
ロピルアルコール又はそれらの混合物のような溶媒中過
当な塩基で調形態の式（１）の化合物を処理することに
よって製造することができる。この反応は、便利には外
温において実施することができる。別法として、式（１
）の化合物の、塩は、水又はケトン（例えばアセトン又
はブタン−２−オン）又はそれらの混合物のような適当
な浴映中、便利には外温においてアルカリ金属ハロゲン
化！ｌ／＋（例えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム
又はヨウ化カリウム）で、１ｂ当な式（２）の化合物を
処理することによって得ることができる。式（１）の化
合物のアミノ酸塩は、水中で環境温度においてｐの形態
の式（１）の化合物をアミノ酸、例えば１水和り一アル
ギニンで処理することによって祷ることができる。

式（１）の化合物の塩は、常法を使用するイオン交換に
よシ、異なった塩、例えば生理的に使用可能な塩に変換
することができる。

式（１）の特定の鍬像異性体が必要とされる時には、こ
のものは、それ自体既知の常法の分割法によって製造す
ることができる。かくして、例えば、本発明のラセミ型
化合物は、光学活性塩基、例えば（＋ｊ−デヒドロアビ
エチルアミン又は（Ｒ）　−（−１−）−もしくは（Ｓ
）　−Ｈ−α−メチルベンジルアミンとの、塩として分
割することができる。別法として、式（１）の光学活性
化合物は、光学活性中間体、例えば式（５）の光学活性
中間体から製造することができる。Ｒ１２が水素である
式（５）のラセミ型化合物は、例えば、上のとおり光学
活性とのか又は光学活性清、例えば（Ｌ）　−（−））
−又はｔＤ）−（−）−酒石窮との塩として分割するこ
とができる。Ｒ１２がＣＨＯ又はＣＯＣＨ３である式（
５）の化合物は、光学活性塩基との塩として同様に分割
することができる。

次の非限定性の実施例は本発明を例示する。

すべての温度は°Ｃとしてである。別述しないかぎり、
すべてのＵＶスはクトルデータは、当該化合物のエタノ
ール溶液についてである。

中間体　１ ジャグロン５−ビス（フェニルメチル）ホスフェート トルエン（２５ｍｇ）中温化スルフリル（３，４８１）
の溶液を１窒素気訛中トルエン（７５ｍ）中ジベンジル
ホスファイ）（６，０８ゴ）の溶液に撹拌下に添加した
。この混合物′ｆ：窒素気流中７５分間撹拌し、８％重
炭酸す）　ＩＪウム溶液（７５ｒｎｔ）で涛浄し、有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。−過後ｐ
液を蒸発させ、乾燥して無色の油としてジベンジルクロ
ロホスフェート（７，７５ｇ）を得た。攪拌下室温にお
いてアセトニトリル（３００ｎ／）中５−ヒドロキシ−
１，４−ナフタリンジオン（２，１８１りの溶液に添加
した。アセトニトリル（５０ｄ）中の新たに調設したシ
ヘンジルクロロホスフエー）（７，７５１１上参照）を
添加し、混合物を２０時間攪拌した。次に炭酸カリウム
（９０７■）′ｔ−添加し、更に２４時間装炭酸カリウ
ムの追加量（９０７＃）を添加した。この混合物を蒸発
乾固し、真空乾燥して泊を得た。この油上カラムクロマ
トグラフィー（シリカ、５００Ｌ　７０〜２８０　メツ
シュ）にかケ、ジクロロメタン：アセトン（９６：４）
で溶離した。画分（２５ｏｇ）を集め、画分４〜１２を
合し、溶媒を蒸発させた。真空乾燥後橙色固体として標
題の化合物（３，１８ｇ）を得た；δ（ＣＤＣＩ１５　
）　５．２８　（０ＣＨ２）　ｐ　７．３８（Ｐｈ）。

中間体　２ ビス（フェニルメチル）、（５，８，１３，１４−テト
ラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（
５，６）インインドロ〔２，１−ｂ〕イソキノリン−９
−イル〕ホスフェート Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−４−メチル−３−カルボン酸（６２５ｔｒｙ　）
及び中間体１（Ｓ、１６５．！Ｆ）　　の混合物に無水
酢酸（１２ｍｌ　）を添加した。反応混合物を攪拌下１
００°において６０分加熱し、次に冷却し、減圧下蒸発
乾固した。得られた油をジクロロメタン（５−）に溶解
し、エーテルを添加し、この溶゛孜ヲア七トンードライ
アイス浴中冷却した。

得られた黄色の固体ｔｐ過によって集め、室温において
乾燥して標題の化合物（１，１６，Ｆ）を得た；δ（Ｃ
ＤＣＩ！ｓ）５．２−５．４　（ＯＣＨ３）、５．２３
＋５．１３　（５Ｈ）４．９５（１４Ｈ）、１．５５（
１４ＣＨｓ）。

中間体　３ ５．６．１３．１４−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−
１４−メチルベンズ〔５，６〕インインドロ〔２゜１−
ｂ〕イソキノリン−８，１３−ジオンテトラヒドロフラ
ン（１，３３５Ｌ）中５．８，１３．１４−テトラヒド
ロ−９−〔インドア七トキシ〕−１４−メチルベンズ（
５，６）インインドロ〔２，１−ｂ〕イソキノリン−８
，１３−ジオン（８０，０，９゜ＧＢ−Ａ−２１７５５
８７中中間体９）＋７）！＊濁液に水（３１２ｍＡ）及
び、ａ塩酸（１６９ｍ）を添加した。

この混合物″ｆ：撹拌し、窒素気流中１８時間加熱還流
し、溶媒の一部（５５０ｍ）ｉ大気圧において蒸留によ
シ除去した。得られた懸濁液ｋｍ拌し、約５°に４．５
時間冷却し、画体を一過によって集め、冷テトラヒドロ
フランで洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（４８，１
）を得た；λ　２４３　ｎｍ　（Ｍｅ　ＯＨ）　ｓ　Ｗ
　ｉ　１０２２　：δ（ＣＤＣＪａ）１２．９８（ＯＨ
，ｓ。

ｍａｘ ＩＨ）、５．２７（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ２，１）りｊ５
．１６（５−Ｈ，ｄ。

１６Ｈｚ　＝　Ｉ　Ｈ）　、４．９８　（１４−Ｈ２ｑ
　ｐ　７Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　ｐ　１．５５（１４−ＣＨｓ
　、　ｄ　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

中間体　４ ジメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４
−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）インイ
ンドロ（２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕ホスフ
ェート ａ）油中水素化ナトリウムの６０％分散液（２００ダ）
を窒素雰囲気下４０〜６０°石油スピリット（１０ｍｔ
Ｘ２）　　で洗浄して油を除いた。この水素化ナトリウ
ムに乾燥テトラヒドロフラン（２５−）を添加し、次い
で乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍ）中中間体３（１
，５９）を添加した。

得られた溶液を窒素気流中２０°において１５分間漬押
し、次に乾燥テトラヒドロフラン（５−）中断たに蒸留
したジメチルクロロホスフェート（７２３％’）の溶液
で処理した。１時間後反応混合物を水（５００ゴ）で希
釈し、ジクロロメタン（２５０ゴ×３）で抽出した。有
機抽出液を合して無水ｉｆナトリウム上乾燥し、蒸発さ
せて緑色の泡状物を得、これをシリカ上カラムクロマト
グラフによって精製し、ジクロロメタン−メタノール（
２９：１）で溶離して緑色の泡状物として標題の化合物
（１，５３１）　　を得た；λｍａｘ　２４１．６ｎｍ
、Ｅ１１０５２ｙ３６９．４ｎｍ、Ｅ７１５８：δ（Ｃ
ＤＣＩ！３　）　５−２６　（５−Ｈｐ　ｄ　、１７　
Ｈｚ　ｙ　Ｉ　Ｈ）　、５．１４　（５−Ｈ，ｄ、１７
Ｈｚ、ＩＨ）、　４．９６（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）。

４．０２（ＯＣＨｓ、ｍ、６Ｈ）ｔｌ、５７（１４−Ｃ
Ｈ３，ｄ、７Ｈｚ。

３Ｈ）５ 中間体６及び過当なハロホスフェートを使用し、同様に
して次の化合物を製造した。

ｂ）ジエチル、〔５，８，１３，１４−テトラヒドロ−
イヤ〕ホスフェート（５，６０９，９）、中間体３（４
，Ｏｇ　）　及Ｕ”ｘチにりｏロホスフエー）（２，３
０５Ｅ）から；λ　　２４５．５ｎｍ、Ｅ’　１００７
，３７２ｎｍ、Ｆ、１１５５；ｍａｘ　　　　　　　　
　　　　　　１δ（ＣＤ（Ｊ３）５．２３（５−Ｈ，ｄ
、　１６Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１３（５−Ｈ。

ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）ｊ４．９３（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈ
２，ＩＨ）、４．３７（ＯＣＨ２ＣＨｇ、ｍ、４Ｈ）ｔ
ｌ、５５（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

１．３８　（０ＣＨ２ＣＨ５、ｍ　、　６Ｈ’）。

イル〕ホスフェ−）　（２，０６８ｇ）、中間体５（２
，０１！　）　及ヒ’；　フロビルクロロホスフェート
（１，３５９，！ｉ’）から； λｍａｘ２４２．４ｎｍ、Ｅ１９４０．３６９．６Ｈｍ
、Ｅｉ　１３２　：δ（ＣＤ（Ｊ３）５．２５（５−Ｈ
，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）ｙ５．１５（５−Ｈ。

ｄ、１６）！Ｚ、ＩＨ）、４．９５（１４−Ｈ，ｑ、７
Ｈｚ、ＩＨ）、４．２７（ＯＣＨ２Ｃｈ２　Ｃ）！３　
ｚ　ｍ　ｙ　４Ｈ）　＋　１−７６　（ＯＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ’５　ｐ　”　ｐ　４Ｈ）　＋１、５６　（１４−
ＣＨｓ　＋　ｄ　ｓ　７Ｈｚ　ｓ　ＳＲ）　ｐ　０．９
７　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５ｙｍｓ６Ｈ）。

ｌ）中間体３（１，５１り　　及びジイソプロピルクロ
ロホス７エート（１，００３ｇ）から；λ　　２４１．
８Ｈｍ、Ｅ’８８０，５６９．６Ｈｍ、Ｅｉ１３２：ｍ
ａＸ　　　　　　　　　　　　　　１δ（ＣＤＣ７Ｊ）
５．２５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１５（
５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ２，ＩＨ）、４．８５−５．１０（
１４−Ｈ＋０ＣＨ（ＣＨ３）２゜ｍ、３Ｈ）、１．５６
（１４−ＣＨｓ、ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．
４５（ＱＣ）！（ＣＨ３）２．ｍ１１２Ｈ）。

ｅ）ジブチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−
イル〕ホスフェート（１，６２８ＪＦ）中間体５　（１
，５２）及びジブチルクロロホスフェート（１，１４ｓ
！？）から；λｍａ工２４１．８ｎｍ、Ｅ１９５６，３
６９．８Ｈｍ、Ｅ：１２９：δ（ＣＤＣＩＩ３）５．２
５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、　ＩＨ）　１５．１５（５
−Ｈ。

ｄ、１６Ｈｚ　、ＩＨ）、４．９６（１４−Ｈ，ｑ、７
Ｈｚ、ＩＨ）＃４．５１（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
１ｍ　ｐ　４Ｈ）　−１，６２−１−８０（ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３，ｍ、４Ｈ）、　１．５６（１４−Ｃ
Ｈ３，ｄ、　７Ｈｚ、３Ｈ）、　１．５２−１．５２（
ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ｍ、４Ｈ）ｔ　０．９２
ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５゜ｍ、６Ｈ）。

ニー）（１，０Ｏｒ）、中間体３（２，ｏｆ）及びビス
（テトラヒトｃ１−２−フラニルメチル）クロロ＊スフ
　ｘ−）　（６，７８Ｆ）　（三塩化燐及びテトラヒド
ロフルフリルアルコールから新たに製造）から、ただし
精製は、最初シリカ上カラムクロマトグラフィー（６５
（［’）によって実施し、ジクロロメタン−アセトン（
４：１）で溶離し、得られた黄色の泡状物をシリカ上カ
ラムクロマトグラフィー（７ＯＮ）によって更に精表し
、ジクロロメタン−メタノール（９６：４）　で溶ｏｔ
、た：λｍａｘ　２４２．２　ｎ　ｍ　ｚ　Ｅ　１８０
９　ｍ　３６９−８　ｎ　ｍ　ｐ　Ｅ　１１１７　：δ
（ＣＤ（Ｊ３）、　５．２４（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、
ＩＨ）　：５．１６（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）：
４．９６（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＦ（）；４．３０
（ＰＯＣＨ２，ｍ、４Ｈ）、４．２１（ＯＣＨ２ＣＨＯ
，ｍ、２Ｈ）；　　１．５６（１４−ＣＨｓ、ｄ、７Ｈ
ｚ、３Ｈ） トラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベツリ
ン−９−イル〕ホスフェート（１，４ｏ９ｙ）。

中間体３（３゜ＯＩ）及びシクロヘキシ、メチャクロロ
ホスフエート（２，９ｇ、メチルジクロロホスフェート
及びシクロヘキサノールかう新りに製造）から； λ、、工２４２．４Ｈｍ、Ｅ：８９９．５６９．６Ｈｍ
、　Ｂｉ　１５０　：δ（ＣＤ（Ｊ３）５．２３（５−
Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．１３（５−Ｈ，ｄ、１
６Ｈ，ｉＨ）、４．９５（１４−Ｈ，ｑ、　７Ｈｚ　、
ＩＨ）。

４．６４（ＯＣＲ，ｍ、　ＩＨ）　、　４．０１　（Ｏ
ＣＨ３，ｍ、３Ｈ）、　１．５４（１４−ＣＨ３ｐ　ｄ
　ｔ　７Ｈｓ　ｓ　３Ｈ）。

（３，５５４Ｐ）、中間体５　（５，０ｇ）及びジアリ
ルクロロホスフエー）（２，６８ＪＦ）かう、りだし精
製をシリカ上カラムクロマトグラフィー（３００Ｉ）に
よって実施し、ジクロロメタン−アセトン（９４：４）
で溶離した； λ　　２４２．２Ｈｍ、Ｅ７９７１＋３７１．８Ｈｍｙ
Ｊ１４８：ｍａｘ δ（Ｃ’ＤＣＪ３）、　５．９０−６．１０（ＣＨ，ｍ
、２Ｈ）　ｌ　５．２０−５．４５（ＣＨ２ｊｍ＄４Ｈ
）、５．２５（５−Ｈ＃ｄｊｉ７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１
５（ｓ−ａ、ａ、１７Ｈｚ、ＩＨ）　、４．９４（１４
−ＨｐＱｚ７Ｈｚ　、ＩＨ）４．７５−４．９０（ＯＣ
Ｈ２，ｍ、４Ｈ）、１．５８（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈ
ｓ、３Ｈ）２０’において３０分虎拌し、得られた黄色
の固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した；λ　　
２４２．４Ｈｍ、Ｅ’９１３，３６９．４Ｈｍ、Ｅ１１
３７；ｍａｘ　　　　　　　　　　　　　　１δ（ＣＤ
Ｃ１３）　５．２４（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、
５．１４（５−Ｈ。

ｄ、１７Ｈｚ、　ＩＨ）、４．９６（１４−Ｈ，Ｑ、７
ＨｚｉＨ）、４．２０−４．４０　（ＰＯＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５ｐ　ｍ　、４Ｈ）　−１，６５−１
，８５（ＰＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５，ｍ、４
）り、　１．５６　（ｊ　４−ＣＨ３，ｄ　。

７Ｈｚ　、　３Ｈ）　１１．２０−１．４５（ＰＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３？ｍｊ８Ｈ）　ｙ　Ｏ，８
８（ＰＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚＣＨ２ＣＨｓ　、ｍ、　６
Ｈ）。

（２，０，９）およびジＲンチルクロ口ホスフ工−）（
ｔ７１５．９．三塩化燐及びば／タンー１−オールから
新たに製造）から、ただし蒸発後？ＦＢをジエチルエー
テル（５０づ）に溶解し馬（２，０７ｐ）　　中間体３
（２，０，９）及びビス（２−メトキシエチル）クロロ
ホスフェート（１，５５ＪＦ”ｉ　２−メトキシエタノ
ール及びオキシ塩化燐から新たに製造）から、ただしカ
ラムをジクロロメタンーア七トン（４：１）で溶離した
；λ　　２４２−２　ｎ　ｍ　ｐ　Ｅ　１９２０　ｍ　
３７１．６　ｎ　ｍ　＋　Ｅ　：　１４２　：ｍａｘ δ（ＣＤ（Ｊ３）、　５．２３（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈ２
，ＩＨ）、５．１３（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、
４．９５（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）　、　４．４８（ＰＯＣＨ２，ｍ、４Ｈ）　、
　３．６８（ＰＯＣＨ２ＣＨ２，ｍ。

４Ｈ）　、　３．３９（ＯＣＨ３，Ｓ、５Ｈ）　、　３
゜４０　（０ＣＨｓ　ｓ　ｓ　ｓ　５　Ｈ）　ｅｌ、５
７　（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

（５，３０２Ｉり　　　中間体３（４，０ｇ）及びビス
ラ （シクロヘキシルメチル）クロロホスフェート（８，２
２ｇ、三項化、燐及びシクロヘキシルメタノールから新
たに製造）から、ただし蒸発後固体ｔエーテル（１００
＋ｇ）でつぶし、酢醇エチル／クロロホルムから結晶化
させた； λｍａｘ　２４２．４Ｈｍ、Ｅ１７７８，３６９．６Ｈ
ｍ、Ｅｉ１１９：δ（ＣＤ（Ｊ５）５．２５（５−Ｈ，
ｄ、１６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）、５．１５（５−Ｈ，ｄ、１６
Ｈｚ、ＩＨ）ｊ４．９６（１４−Ｈ＃ＱＰ７Ｈ２，ＩＨ
）。

４．０９（○ＣＨ２，ｎｎｊ４Ｈ）？１．５４（１４−
ＣＨ３，ｄ、７Ｈ２，３Ｈ）。

中間体　５ ａ）ビス（フェニルメチル）　、（５ｙ８ｔ１３ｐ１４
−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ｕオキソベ
ンズ（５，６）インインドロ（２，１−ｂ　）イソキノ
リン−９−イル〕ホスフェート 乾燥ベンゼン（５（ｌｄ）中ジベンジルホスファイ）（
３，３ｙｄ）の溶液に攪拌下Ｎ−クロロコハク酸イミド
（１，０１７ｇ）’ｅ添加し、得られた溶液を２０°に
おいて攪拌し、コハク酸イミドを一過によって除去し、
ｐ液を濃縮して低容量（約５−１５−１Ｏとした。この
溶液を次に以下の製造において使用した。

油中水素化ナトリウムの６０％分散液（１３＃’）を窒
素雰囲気下４０〜６０°石油スピリット（１５ｍＸ２）
で洗浄して油を除いた。この水素化ナトリウムに乾燥テ
トラヒドロフラン（２５ｎ／）を添加し、次いで乾伊テ
トラヒドロフラン（１００づ）中中間体３（１，Ｏ，ｌ
ｉ’）’を添加した。得られた赤色の溶液を水浴中１０
°に冷却し、新たに調製したペンセン中ジベンジルクロ
ロホスファイト（約５〜１０−１上参照）で処理した。

１０゜において２間装伐、反応混合物を２０°まで昇温
させ、この温度に３時間保った。反応混合物を水（５０
０ｎ／）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ゴ×５）で
抽出した。有機抽出液全会して無水ｋＨナトリウム上乾
燥し、蒸発させて緑色の油を得、これをジクロロメタン
に溶解し、ジクロロメタン−アセトン（９６：４）ｉ使
用して調製したシリカ（１０９）のカラムに１！！用し
、２５−ずつの画分を集めた。生成物含有画分を合し、
蒸発させて緑色の名状物として標題の化合物を得た；λ
　　２４４ｎｚ、Ｅ１７４３，３７４ｎｚ、Ｅ：１１２
：ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　１ δ（ＣＤ（Ｊ３）　５．２０−５．４０　（ＯＣＨ２Ｃ
６Ｈｓ、ｍ、　４Ｈ）　、　５．２３（５−Ｈ，ｄ、１
６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ）　、５．１３（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ
、ＩＨ）　ｊ４．９５　（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ
）、１．５５（１４−ＣＨ３，ｄ。

７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

シー９−イル〕ホスフエート（３，６６２１１）、中間
体３（２，ＯＦ）及びジ（ｐ−ニトロベンジル）クロロ
ホスフェート（２，５８２ｇ）から：２ｍａｚ　２４４
　ｎ　ｍ　＠　Ｋ　？　３！ｉ　０　：δ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）　５．４８　（０ＣＨ２＃ｄ、８Ｈｚ、４Ｈ）、
５．４２（５−Ｈ，ｄ、１８Ｈｚ、ＩＨ）、　５．５２
（５−Ｈ，ｄ、１Ｅ３Ｈｚ、１１）、４．７９（１４−
五、ｑ、７五ｚ　ｐ　Ｉ　Ｈ）。

１．４８（１４−ＣＦｆｘ、ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体　６ ５．８，１３，１４−テトラヒドロ−１２−ヒドロキシ
１４−メチルベンズ（５，６）インインドロ（２，１−
ｂ）イソキノリン−８，１３−ジオンＮ−ホルミル−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−メチル
−３−カルボン９（２０Ｆり及び５−ヒドロキシ−１，
４−ナフトキノン（３１，７１）　　の混合物に無水酢
矛（１６０ゴ）を添加した。反応混合物を１００°にお
いて３０分間加熱し、次に一夜放冷（４°Ｃ）した。生
成した沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥し、
シリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し
、ジクロロメタンで溶流して標題の化合物を得た； λ　　２４３ｎｍ、Ｅ’１１０３．３７９ｎｍ、Ｅｉ３
８１゜ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　１ 中間体　７ ビス（フェニルメチル）、〔７−ブロモ−５，８゜１５
．１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオ
キソベンズ［５，６）インインドロ（２，１−ｂ〕イソ
キノリン−９−イル］ホスフェートンクロロメタン（５
０ｍｇ）中中間体５ａ）　（１，ＯＩ）の溶液にジクロ
ロメタン（５０ｍ／り中Ｎ−プロモフハク酸イミド（ｏ
、５ｏ４１１）ｆ添加した。

２０°において１時間後、反応混合物を蒸発させ、残留
物をカラムクロマトグラフィーによって精ｈ−Ｒｕシリ
カ（１５０ｆり上、クロロホルムーア七トン（９６／４
　）で溶離、次いでシリカ（４０，９）、ｕクロロメタ
ンーア七トン（９６／４　）で溶論−シて褐色の名状物
として標題の化合物（０，８１９）ｔ−得た；λｍａｘ
　２４２．Ｏｎｍ、Ｅｑ　７６０゜３７８．０ｎｍ、Ｅ
：１０８：δ（ａ６−ＤＭＳＯ）　５．４２（５−Ｈ，
ｄ。

１７Ｈｚ、ＩＨ）、５．３４−５．１７（５−Ｈ＋０Ｃ
Ｈ２，ｍ、５Ｈ）＃４．８９　（１４−Ｈ、ｑ　ｐ　７
　Ｈｚ　ｓ　Ｉ　Ｈ）　ｐ　１−４９　（１４−ＣＨｓ
　ｓ　ｄ　ｙ７　ＨＺ　ｔ　５　Ｈ）。

中間体　８ ビス（フェニルメチル）、〔７−クロロ−５，８゜１３
．１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−−ジ
オキソベンズ（５，６）　　インインドロ（２，１−ｂ
〕イソキノリン−９−イル〕ホスフェートクロロホルム
（２ｏ　ａｒｎｌ）中中間体５ａ）（１，１：Ｈ’）の
溶液にＮ−クロロコハク酵イミド（０，２２６ｇ）、次
いでクロロホルム（０，５ｍｚ）中塩化水素の悠相溶液
を添加した。２０°において３０分後、反応混合物を蒸
発させて黄色の泡状ｗＪを得、これをシリカ（１０１）
上カラムクロマトグラフィーによって猜製し、ジクロロ
メタン−アセトン（９６／４　）で溶離して黄色の泡状
物＜０．９４５１）を得た。アセトンからこの泡状物を
結晶化させて黄色の固体として標題の化合物（０，６９
７１りを得た； λｍａ　ｘ　２４１−６　ｎ　ｍ　ｙ　Ｅ　ｔ　８２０
　ｐ　３７７−２　ｎ　ｍ　ｐ　Ｅ　１１２５　＊δ（
ｄ６−ＤＭＳＯ）５．４３（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、１
Ｈ）、５．３２−５．１６（５−Ｈ＋ｏｃＨ２，ｍ、５
Ｈ）ｙ４．８７（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ。

ＩＨ）ｊｌ、４９（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈ２，３Ｈ）
。

中間体　９ ビス（２−オキソ−２−フェニルエチル）、（５，８，
１３，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−
ジオキソベンズ（２，１−ｂ　〕イソキノリン−９−イ
ル〕ホスフェート ２０℃においてジクロロメタン（５００ｍ）中燐酸ビス
（２−オキソ−２−フェニルエチル）エステル（８，９
３ｇ）に攪拌下ジクロロメタン（１２５ｍｊ）中ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（３，０３，９）の溶液を３
時間にわたって温和した。

反応混合物を蒸発させて低容量（約１００ｍｊ）とし、
沈殿した固体をｐ過によって除去した。ｐ液を２０°に
おいて１時間攪拌し、次に蒸発させて無色の油として粗
ホスフオリル他剤を得た。

油中水素化ナトリウムの６０％分散液（５３４ダ）を窒
禁雰囲気下４０〜６０°石油エーテル（２５ゴ×２）で
洗浄して油を除いた。この水素化ナトリウムに乾燥テト
ラヒドロフラン（１００ｍ）、次いで乾燥テトラヒドロ
フラン（４００ｍｇ）中中間体３（４＃）の溶液を添加
した。得られた溶液を２０°において３０分間攪拌し、
次いで粗ホス７オリル化剤で処理した。２０°において
１５分後反応混合物を水（２，５Ｌ　）で希釈し、ジク
ロロメタン（６００ｄＸ３）で抽出した。有機抽出液を
無水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて黄色の油（８
，９６，９）を得た。この固体＜７．９６ｇ）にアセト
ン（２００＋ｄ）ｅ添加し、不溶の不純物ｖｉ−ｐ過に
よって除去した。ｐ液ヲ燕発させ、残留物をシリカ（２
７０，９）上カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン−メタノール（９６／４　）で溶離して黄色の
泡状物を得た。この泡状物を更にシリカ（１００ｇ）上
カラムクロマトクラフィーによって精製し、ジクロロメ
タン−アセトン（９６／４　）で溶離して黄色の泡状物
として標題の化合物（１，１４１を得た；１、　Ｒ，（
ＣＨＢｒｘ）　１７１０ｃ１ｎ−１１６５９ｃｍ−’　
　：δ（ＣＤ（Ｊ３）　５．６８−７．８１　（○ＣＨ
２１ｍ１Ｈ）１５．２２（５−Ｈ。

ｄ、１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）。

４．９５（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．５５（
１４−ＣＨ３，ｄｊ７Ｈｚ、３Ｈ）。

中間体　１０ ａ）　ジエチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）イ
ンインドロ（２，１−ｂ〕イソキノリン−１２−イル〕
ホスフェート 油中水素化す）　ＩＪウムの５０％分散液（１５８ｒｙ
　）を窒素雰囲気下４０〜６００石油スピリット（１０
＋ｙｘ２）　　で洗浄して、油を除いた。この水素化ナ
トリウムに乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を添加
し、次いで乾燥テトラヒドロフラン（１００ゴ）中中間
体６　（１，０ｇ）を添加した。

得られた溶液を窒素気流中２０°において１５分規拌し
、次に乾燥テトラヒドロフラン（５ゴ）中断たに蒸留し
たジエチルクロロホスフェート（５６９％ｌ）の溶液で
処理した。１．５時間後、反応混合’ｔ７１を水（５０
０ｍ／）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍ／ｘ３）
　　で抽出した。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウ
ム上乾燥し、蒸発させて緑色の固体（１，４８４，９）
　　を得、これをシリカ（１５０１上カラムクロマトグ
ラフイーによっテ精製シ、クロロホルム−エタノール（
４９／１）で溶融して緑色の固体（１，２５１’）　　
を得た。この固体をクロロホルムと酢酸エチルとの混合
物から結晶化させて緑色羽毛状結晶として標題の化合物
（９０４■）を得た； λ　　２４３ｎｍ、Ｅｌ　１００５，３７２ｎｍ、Ｅｌ
　１４６：ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　１ δ（ＣＤＣ１５）５．２５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）ｔ５．１５（５−Ｈｐ（ｌｐ１６Ｈｚ、ＩＨ）ｙ５
．０１　（１４−Ｈｔｑｓ７Ｈｚ、１ｉｄ）ｓ４．５９
ＣＯＣＨ２ＣＨ３，ｍ、４Ｈ）ｊｌ、５４（１４−ＣＨ
５，ｄ、７Ｈ２゜３Ｈ）、１．４２（ＯＣＨ２ＣＨｇ、
ｍ、６Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

（１，５Ｐ）ｌ−ｊンゼン（約２０−中）中間体６（５
，Ｏ、Ｆ　）及びジベンジルクロロホスフェート（ジベ
ンジル燐廖（９，９ゴ）及びＮ−クロロコハク酸イミド
から新たに画調）から、ただし溶駁は、ジクロロメタン
−アセトン（９６：４）を使用して実施して油を得、こ
れは放置すると結晶化し、酢酸エチル／クロロホルムか
ら再結晶した： λ　　２４２．６ｎｍ、Ｅ’　７３３，３７１．４ｎｍ
、］：１１０９：ｍａＸ　　　　　　　　　　　　　　
　１δ（ＣＤＣ１３）５．２０−５．４５（ＯＣＨ２＋
５−Ｈ，ｍ、５Ｈ）。

５．１５（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．９７（
１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ。

ＩＨ）、１．５３（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈ２，３Ｈ）
。

中間体　１１ ジプロピル、（１，４−ジオキソナフタレン−５，８−
ジイル〕ホス７エート アセトン（１００ｍ）に５，８−ジヒドロキシ−１，４
−ナフタレンジオン（１ｇ）’！に懸濁し、炭酸カリウ
ム（４ｇ）及びジプロピルクロロホスフェ−）（５ｒａ
ｇ）を添加した。反応混合物を４０〜５０°において９
０分間撹拌し、濾過して過剰の炭酸カリウムを除去し、
蒸発乾固した。

残留物をジクロロメタンに溶解し、シリカ上刃ラムクロ
マトグラフィーによってｍ製し、溶離剤としてジクロロ
メタン及びジクロロメタン−メタノール（９９：１）’
ｔ−使用して黄色の油として標題の化合′ｇＪ（２，３
１Ｆ）を得た；δ（ＣＤ（Ｊ５）　４．２３（ＣＨ２）
、１．７８（ＣＨ２）、１．０１（ＣＨ３）。

中間体　１２ ジプロピル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−８，１！ｌ−ジオキンベンズ（５，６）イ
ンインドロ（２，１−ｂ　〕イソキノリン−９，１２−
ジイル〕ホスフェート Ｎ−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ／
リン−４−メチル−３−カルボン酸（４４０ｍ９）及び
中間体１１（２，１６１り）混合物に無水酸＆　（１０
ｒｄ　）を添加した。反応混合物を１０゜に３０分間保
ち、次に蒸発乾固して褐色の油を得た。シリカ上クロマ
トグラフィー、溶離剤としてＲトロール（６０−８０°
）−酢酸エチル（１：１．１：２及び１：３）を使用し
て標題の化合物（９８４ｍｐ）を得た； λｍａｘ　２３７．６ｎｍ、Ｅｌ　６０９，３７１ｍｍ
、Ｅ７９４：δ（ｃＤｃ１３）５．１３＋５．２３　（
５Ｈ）　、　４．９３　（１４Ｈ）　、　４．２０−４
．５５　（ＣＨ２）　ｔ　’１．６０−１．９０　（Ｃ
Ｈ２）　、０．８−１．０５　（ＣＨｓ）。

例　　１ （５，８，１！１．１４−テトラヒドロ−１４−メチル
−８，１３−ジオキソベンズ［５，４）インインドロ［
”２．１−ｂ］インキノリン−９−イル〕二水素ホス７
エートニナトリウム塩 四塩化炭素（３−）中中間体４ｂ）（４６５ｍｇ）の溶
液を冷却（０〜５つ下窒素雰囲気下にヨウ化トリメチル
シリル（０，３２ｍ１）で処理した。５分後、反応混合
物を蒸発乾固し、残留油をメタノール（５−）で処理し
た。この混合物を２０°において混合し、約５分後透明
褐色溶液が得られた。２０分後浴液を蒸発させて暗色の
油を得、これを水（２０ｒｎりに懸濁し、懸濁液を１Ｍ
−カセイソーダ溶液（４，００１Ｒｔ）でｐＨ７，５に
調節した。得られた混合物をクロロホルム（２５ｍｇ）
で抽出し、水（５０ｒｄ）を使用して珪藻土の予洗浄し
たベツドを通して濾過して生成物を洗浄した。得られた
層を分離し、水相を更にクロロホルム（１０ｍ）で洗浄
した。水性抽出液を合してミリポアフィルタ−を通して
Ｆ遇し、脱気し、凍結乾燥した。

凍結乾燥した固体を水（ＩＤＯｍ／）に再溶解し、ミリ
ポアフィルタ−を通して濾過し、凍結乾燥して輝黄色固
体として標題の化合物（０，１８Ｆ）を得た；λｍａｘ
　２４６ｍｍ＋”’　　６６７ｊ８８　ｎｍ＋Ｅ　　１
６５゜例　　２ ａ）フェニルメチル、　［５，８，１３，１４−テトラ
ヒトｏ−１４−メｆルー８．１３−ジオキソベンズ［：
５．（Ｓ］インインドロＣ２、１−ｂ、ｌイソキノリン
−９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 アセトン（１ｏｏｔｎｔ）中中間体５ａ）　（５，５４
６ｆ）の溶液にヨウ化ナトリウム（ｔｓｓｌｐ）を添加
し、得られた溶液を１５時間加熱還流した。反応混合物
を蒸発乾固し、残留物をエーテル（１００ｍｌ）でつぶ
して黄色の固体を得た。この固体を水（２ＤＯｍ／）に
溶解し、溶液のｐＨを２！！！−塩酸の添加によってｐ
１１１〜２に調節した。得られた混合物を水（２０ｏｙ
）で希釈し、ジクロロメタン（４００ｍ／Ｘ２）で抽出
した。抽出操作の開環溶液を添加して生成した乳化液を
分散させた。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウム上
乾燥し、蒸発させて緑色の固体を得た。この固体を水（
３００ｍ／）に懸濁させ、１Ｍ−カセイソーダ溶液の滴
加によって懸濁液をｐＨ７，０に調節した。得られた溶
液を濾過し、ｐ液を凍結乾燥して固体を得、これをアセ
トン（４０’Ｏｍｇ）で処理し、蒸発乾固させて固体（
４，４５１）を得た。この固体をエーテル（２００ｍ）
でつぶして黄色の固体として標題の化合物（４，２３２
Ｆ）を得た；λｍａｘ２４３．８　ｎｍ、Ｅ　　６７９
．５６７．２　ｎｍ、Ｅ　　１３２；δ（ａ６−ＤＭｓ
ｏ）５．４１　（５−Ｈ，ｄ、　１６Ｈｚ、　ＩＨ）、
５．３１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．９３（
○ＣＨ２、ｄ　、　６Ｈｚ　、　２Ｈ）、４．８２（１
４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４７（１４−ＣＨ３
，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

同様にして次の化合物を製造した。

タン−２−オン（３５ｍｌ＞を使用して中間体４ｃ）（
１，５Ｆ）及びヨウ化ナトリウム（１，３６７１）から
−；λｚａｚ　２４３．６　ｎｍ、Ｅ　　９６５．３６
０．Ｏｎｍ、Ｅ　　２６５；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５
．４２（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３２（５
−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）４Ｊ１１　（１４−Ｈ，ｍ
、　ＩＨ）、３．７８　（０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５、ｍ　
、　２Ｈ）、１．４０〜１．６０（１４−ＣＨ３＋○Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３，ｍ　、３Ｈ）、０．８２ＣＯＣＨ２
ｃＨ２ＣＨ５゜ｍ、３Ｈ）。

トンの代シにブタン−２−オン（２５ｍ）を使用して中
間体４ｄ）（１，２Ｆ）及びヨウ化ナトリウム＜　１．
０９４　ｔ　）から；　λｍａｘ　２４３．４　ｎｍ、
Ｆｉ　　９４５．３６６．８ｎｍ、Ｅ１１９９；δ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）　５．４０（５−Ｈ山１６Ｈｚ、ＩＨ）
、５．３０（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．８１
　（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、４８４３（ＯＣＨ
（ＣＨｓ）２．ｍ、ＩＨ）、１．４８　（１４−ＣＨ３
、ｄ　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）、１．１１（ＯＣＲ（Ｃ
Ｉ（５）２．ｄ、５Ｈｚ、６Ｈ）。

中間体７（７０５ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（１７４
ｍｇ　）から：λｍａｚ　２４３．６　ａｍ、Ｅ’　６
０１，５６７、Ｂ　ｎｍ、Ｅ’１２０；δ（ｄ６−ＤＭ
ＳＯ）５．４０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、５，
２１（５−Ｈ。

ａ、１７Ｈｚ、１ａ）、４．９７〜４．８２　（１４−
Ｈ＋０ＣＨ２、ｍ　、　３Ｈ）、ｔ４８（１４−ＣＨ３
、ｄ、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベ
ンズ［：５．６］インインドロ（２，１−ｂ）インキノ
リ４ｅｔ、７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５〜１．５５　（ｐ
ｏｃＨ２ｃａ２ｃａ２ｃＨ２ｃＨ３＋１４−ＣＨ３，ｍ
、５Ｈ）、ｔｌ　０〜１．３０（ＰＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ５、ｍ、　４Ｈ）　。

０．７９　（ＰＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ）！２ＣＨ２ＣＨ５、
ｔ　、　７Ｈｚ　−３Ｈ）。

中間体８（１，０６８ｆ）及びヨウ化ナトリウム（２８
２ｊＩｙ　）から；λｍａｘ　２４３．０　ｎｍ、Ｅ　
　６８８ｅ３７４．Ｏｎｍ、Ｅ’９８；δ（ｃ１６−Ｄ
ＭＳＯ）　５．４０　（５−Ｈ，ｄ　、　１７Ｈｚ　、
　ＩＨ）、５．２３（５−Ｈ。

１７Ｈｚ、ＩＨ）、５．００〜４．７９（１４−Ｈ＋０
ＣＨ２，ｍ、３Ｈ）、１．５０（１４−ＣＨ３、ｄ、　
７Ｈｚ、　３Ｈ）。

ノー２−オン（３０ｍｊ）を使用°して中間体４ｉ）（
１，２ｏ７Ｆ）及びヨウ化ナトリウム（７２４ＪＩｇ）
から；λｍａｚ　２４４．Ｏｎｍ　＊　Ｂ　８９９　＋
　３６６−Ｂ　ｎｍ　＊　Ｅｌ　９０　；　’（ｄ６−
ＤＭＳＯ）　５−４０（５−Ｈ２ｄ　、　１７Ｈｚ　、
　ＩＨ）、５．３２　（５−Ｈ、ｄ。

１７Ｈｚ、ＩＨ）、４．８１　（１４−Ｈ，ｑ　、　７
Ｈｚ　、　ＩＨ）、３．８０　（［、ＣＨ，ｃｎ、ｃ＋
ズ…３トンの代りにブタン−２−オン（４０ｍ）を使用
して中間体４ｋ）（ｔｓＰ）及びヨウ化ナトリウム（４
１１ｍｇ）から；λｍａｚ　２４４．Ｏｎｍ、Ｅ１８４
９＋３６６．８ｎｍ、Ｅ、１９８；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）　５．４１　（５−Ｈ，ｄ　、　１６Ｈ２、ＩＨ）、
５．３１　（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、４．８１
（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、１Ｂ）、６．６２（ＯＣＨ２
、ｔ　、　６Ｈ２，２Ｂ）、１．４８（１４−ＣＪ、ｄ
、７Ｈｚ、３Ｈ）。

（１，２Ｆ）及びヨウ化ナトリウム（３３６４１ｇ）か
ら、ただし塩酸で−を調節して後得られた混合物をジク
ロロメタン−メタノール（３：２，４００−及び２００
ｍｊＸ２）で抽出した：λｍａｘ　２４４．０　ｎｍ、
Ｅ。

８４２ｍ２６５．８　ｎｍ、Ｅ　　２９５＋５５６．０
　ｎｍ、Ｅ’　９７；δ（δ６−ｍ）５．４１（５−Ｈ
，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３１（５−Ｈ，ｄ、１６
Ｈｚ、ＩＨ入４．９３（ＯＣＨ２，ａ、７Ｈｚ、２Ｈ）
、４．８８（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４７
　（１４−ＣＨ３，ｄ　、　７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

例　　３ ａ）メチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−８，１３−ジオキンベンズ（５，６）イン
インドロ（２、１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕燐酸
、ナトリウム塩 中間体４ａ）（１，Ｃ１）とヨウ化ナトリウム（３７７
ｍｙ　）との混合物を５時間加熱還流した。この後、第
２の部分のヨウ化ナトリウム（１８９１ｇ）を添加し、
反応混合物を１時間還流下に保った。反応混合物ｉ２０
’に冷却し、析出した生成物を濾過によって集め、アセ
トン及びエーテルで洗浄し、乾燥して緑色の固体を得、
これを水（５０１−）に溶解し、２Ｍ−塩酸の添加によ
って得られた溶液の−をｐｉ１１〜２に調節した。得ら
れた混合吻を水（５Ｍ）で希釈し、ジクロロメタン（１
ｏｏｍｚｘ２）で抽出した。抽出操作の開環溶液を添加
して生成した乳化液を分散させた。有機抽出液を合して
無水硫酸す）ｌラム上乾燥し、蒸発させて緑色の固体を
得、これを水（７０ｍｇ）に懸濁し、得られた懸濁液を
１Ｍ−カセイソーダ溶液の添加によってｐＨ７，０に調
節した。得られた溶液を濾過し、涙液を凍結乾燥して固
体を得た。この固体をエーテル（１ｏｏｍｚ）でつぶし
て黄色の固体として標題の化合物（８５８Ｑ）を得た；
λｍａｘ　２４！１．４　ｎｍ、Ｅ　９９１，３６５．
４　ｎｍ、Ｅ　１９９；δ（δ６−ＤＭＳＯ）　５．４
１　（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、　ＩＨ）、５．３１（５
−Ｈ，ｄ、ｌ６Ｈｚ、ＩＨ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ
、７Ｈｚ、ＩＨ）　　５．５０（ＯＣＨ３，ｄ、１１Ｈ
ｚ。

３Ｈ）　　１．４７（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ
）。

同様にして次の化合物を製造した： ｔ）及びヨウ化ナトリウム（１，０８２２）から；λｍ
＆ｚ　２４３．２　ｎｍ、Ｅ　　９Ｂ４，３６６．６　
ｎｍ、Ｅ、１８９；δ（δ６−ＤＭＳＯ）５．４１（５
−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３１　（５−Ｈ，ｄ
　、　１６Ｈｚ　。

ＩＨ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、３
．８１　（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３，ｑ。

６Ｈｚ　、　２Ｈ）、１１５〜ｔ６０（ＯＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ３＋１４−ＣＪ　、ｍ。

７Ｈ）、０．８３　（ＱＣ）１２ｃＨ２ｃＨ２ｃＨ５、
ｔ　、　６Ｈ２、３Ｈ）。

（１，Ｏｆ　）から、ただし最終のトリチュレーション
工程に必要でなかった。λｍａｘ　２４４．０　ｎｍ。

８５０＋３６７．０　ｎｍ、Ｅ　　１８２；δ（δ６−
ＤＭＳＯ＞　５．４２（５−Ｈ，ｄ。

１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３２（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、
ＩＨ）、５．４８（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、４
．１３（ＯＣＨ，ｍ、　ＩＨ）、１．４６　（１４−Ｃ
Ｈ３、ｄ　、　７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）。

例　　４ エチル、［５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４−
メチル−８，１３−ジオキソジベンズ〔５，６〕インイ
／トロ［２，１−ｂ］インキノリン−９−イル〕燐酸、
ナトリウム塩 アセトン（１５０ｍ／）中中間体４　ｂ）（３，Ｏｒ　
）の溶液にヨウ化ナトリウム（３゜０２）を添加し、こ
の混合物を４時間加熱還流した。この後、ヨウ化ナトリ
ウムの第２の部分（５，Ｏｒ　）を添加し、反応混合物
を１６時間還流下に保った。反応混合物を２０°に冷却
し、析出した生成物を濾過によって集め、アセトン（３
０＋ｄＸ３）で洗浄し、乾燥して緑色の固体として標題
の化合物（２，５７Ｆ）を得た；λｍａｚ　２４４．５
　ｎｍ、Ｅ、　１０５０，３６８．５　ｎｍ、Ｅ。

２２２：　δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）５．４１（５−Ｈ，ｄ
、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３０（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ
、ＩＨ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、
３．９０（ＯＣ’Ｈ２ＣＩ（３゜ｍ　、　２Ｂ）、１．
４９（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、５Ｈ）、１．１４（
ＯＣＨ２ＣＨ５，ｔ。

８Ｈｚ　、　３Ｈ）。

例　　５ フェニル、［：５．８，１３，１４−テトラヒドロ−１
４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）イン
インドロ（２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕燐酸
、ナトリウム塩 油中水素化ナトリウムの６０チ分散液（６７即）を窒素
雰囲気下４０〜６０°石油スピリット（１０ｄＸ２）で
洗浄して油を除いた。このヨウ化ナトリウムに乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ｍ／）を添加し、次いで乾燥テト
ラヒドロ７ラン（５〇−）中中間体３（５００ｍｇ）を
添加した。得られた５液と窒素気流中２０°において１
５分間攪拌Ｌ、次に７二二ルジクロロホスフエート（３
８１ｔｒｙ　）で処理した。１時間後、反応混合物を水
（２５０ゴ）で希釈し、ジクロロメタン（１００７！Ｘ
３　）で抽出した。抽出操作の間、塩溶液を添加して生
成した乳化液を分散させた。有機抽出液を合して無水硫
酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて油状の泡状物（７６
９ｊ９）を得た。この泡状物をテトラヒドロフラン（１
５１１ｉｔ）と水（５−）との混合物に溶解し、１ｙ−
カセイソーダ溶液で塩基性にした。ｐＨ９において２時
間、…において２時間の後、反応混合物を５０〜５５°
に加温し、水（５−）及びテトラヒドロフラン（５ｄ）
で希釈した。

２０分後、反応混合物を真空濃縮し、水（１５０ｖＬｔ
）で希釈し、２Ｍ−塩酸で酸性にしてｐＨ１〜２とした
。得られた混合物をジクロロメタン（１００＊ｘ３）で
抽出した。抽出操作の開基溶液を添加して生成した乳化
液を分散させた。有機抽出液を合して無水硫酸ナトリウ
ム上乾燥し、蒸発させて暗緑色の泡状物（７０５５１ｇ
）を得た。

この泡状物を水（１００ｄ）に歴濁させ、１Ｍ−カセイ
ソーダ溶液の滴加によって懸濁液をｐＨ７，１に調節し
た。得られた混合物を濾過し、Ｆ液を凍結乾燥して泡状
物を得、これをア七トン（１００７りで処理し、蒸発乾
固して固体（４４０ｊ１ｇ）を得た。この固体をエーテ
ル（１００ｍ／）でつぶして暗緑色の固体として標迩の
化合物（３４１ａｇ）を得た；λＢＢ　２４５．８　ｎ
ｍ、Ｅ　　９１ＥＬ３６９．２　ｎｍ、Ｅ’１７４；δ
（ｄ６”ＤＭｓｏ）５．４２（５−Ｈ，ｄ、１６ＨｚＩ
ＩＨ）、５３２（５−Ｈ，ａ。

１６Ｈ２，ＩＨ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、
ＩＨ）、１．４８（１４−ＣＨ３、ａ　。

７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

例　　６ （４−ニトロフェニル）メチル、Ｃ５，８，１３，１４
−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキンベ
ンズ（５，６）インインドロ［”２．１−ｂ〕イソキノ
リン−９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 １−ブタン−２−オン（ｉｏｏｒｎｔ）中中間体５ｂ）
（１，３５５１）の懸濁液にヨウ化ナトリウム（３３０
ｍｇ）を添加し、混合物を１．５時間加熱還流した。反
応混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテル（１００ｒｊ
！Ｘ３）でつぶして緑色の固体（１，０５５２）を得た
。この固体を濾過によって回収して緑色の固体として標
題の化合物（９１１Ｍｇ）を得た；λｍａ）（２４３，
８ｎｍ＊Ｅ　８３７，２６５．２　ｎｍ、Ｅ　４３８゜
５６Ｂ、８　ｎｍ、Ｅ　　１４２；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ
）　５．３９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ。

１Ｈ）、５．２９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５
．０９（ＯＣＨ２，ｄ、７Ｈｚ、２Ｈ）４．８０（１４
−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４６（１４−ＣＨｓ、
ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

例　　７ ［５，８，１３，１４−テトラヒドロ−８，１３−ジオ
キソ−１４−メチルベンズ（５，６）インインドｏ［２
，１−ｂｌインキノリン−９−イル〕二水素ホスフエー
ト二ナトリウム塩 中間体５ａ）（１，６ｒ）を乾燥四塩化炭素（５−）に
溶解し、得られた溶液を０〜５°において水浴中冷却し
た。この混合物を２０°に昇温させ、乾燥四塩化炭素（
８−）、次いでジクロロメタン（５−）を添加した。得
られた溶液を窒素気流中０〜５°において冷却し、ヨウ
化トリメチルシリル（０，５４ｍ）で処理した。０〜５
°において５分後、反応混合物を蒸発乾固し、残留油を
メタノール（１ｏ−）で処理した。この混合物を２０°
において攪拌し、約５分後、透明褐色溶液が得られた。

１０分後、溶液を蒸発させて油を得、次にこれをジエチ
ルエーテル（２５ｒｎｔＸ４）でつぶして暗黄色の固体
を得、これを無菌水（７０ｍ／）に懸濁した。０．１Ｍ
−カセイソーダ溶液の添加によって−をｐＨ８，０に調
節して溶液を得、これをガラス繊維フィルターを通して
濾過して少量の粗い固体を除去し、次に２回天型Ｃ”ｆ
ｉ）ミ’）ボてフィルターを通した。涙液を凍結乾燥し
て暗黄色の固体として標題の化合物（０，７３８Ｆ）を
得た；λｍａＸ　２４６　ｎｍ＋Ｅ　　６６７．５８８
　ｎｍ、Ｅ　　１６５゜例　　８ ２−オキソ−２−フェニルエチル、（５，８，１３，１
４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソ
ベンズ［５，６）イソインドロＣ２，１−ｂ〕イソキノ
リン−９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 アセトン（２５ｍ／）中中間体９（１，１２Ｆ）の溶液
にヨウ化ナトリウム（２４３１１ｉ１）を添加した。

得られた溶液を１０分間還流し、次に蒸発させた。残留
物をエーテル（３０ｒＩＬｔｘ３）でつぶして固体を得
た。この固体に水（１４０ｄ）を添加し、濾過によって
不溶の不純物を除去した。２Ｍ−塩酸の添加によって得
られた溶液を酸性にしてｐＨ１，５とし、ジクロロメタ
ン（３００ｍ７Ｘ３）で抽出した。有機抽出液を無水硫
酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて固体を得た。この固
体を水（４〇−）に懸濁し、０．１Ｍカセイソーダ溶液
を添加してｐＨ７，０とした。得られた溶液を濾過し、
凍結乾燥して泡状物を得た。この泡状物をアセトンで処
理して溶液を得、これを濾過し、蒸発させた。残留物を
エーテル（５０ｄ）でつぶして黄色の固体として標題の
化合物（５００ｍｇ）を得た；λｍａＸ２４３．６　ｎ
ｍ、Ｅ　　９５５．５６６．４　ｎｍ、Ｅ　　１４７；
δ（ｄ６−１１ｖＥＯ）５．３９（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５．３０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）
、５．２３（０ＣＨ２、ｄ　、　８Ｈｚ　、　２Ｈ）、
４．８２　（１４−Ｈ，ｑ　、　７Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）
、１．４８（１４−ＣＨ３，ｄ、　７Ｈ２、３Ｈ）。

例　　９ テトラヒドロ−２−７ラニルメチル、（５，８，１３，
１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキ
ソベンズ［５，６］インインドロ（２、１−ｂ〕イソキ
ノリン−９−イル〕燐酸、ナトリウム塩 ブタン−２−オン（５０ｍ）中中間体４　ｆ）（９５２
ｍｇ　）の溶液にヨウ化ナトリウム（２７２ａｙ）を添
加した。得られた溶液を７５分間還流し、更にヨウ化ナ
トリウム＜２７２Ｍｇ）を添加し、還流を２４時間継続
した。反応混合物を蒸発させて低容量（約２５ｒｎｔ）
とし、還流を２４時間継続した。析出した固体を濾過し
、エーテル（４ｏｍｔｘ２）で洗浄した。この固体を水
（７５ｒ１ｔ）に溶解し、２Ｍ−塩酸の添加によってこ
の溶液を酸性にしてｐＨ１，５とし、ジクロロメタン（
７５０ゴ×５）で抽出した。有機抽出液を無水硫酸ナト
リウム上乾燥し、蒸発させて泡状物を得た。ごの泡状物
を水（５０ｒｎｔ）に懸濁し、０．１Ｍカセイソーダ溶
液を添加してｐＨ７，０とした。得られた溶液を濾過し
、凍結乾燥して泡状物を得た。この泡状物をアセトン（
５０ｍ）で処理し、得られた懸濁液を蒸発させた。残留
物をエーテル（ｓｏｙ）でつぶして黄色の固体として標
題の化合物（５８ｋ）を得た；λｍａｘ　２４４．０　
ｎｍ、Ｅ　８６７．３６６．２　ｎｍ、Ｅ　１７８；δ
（δ６−ＤＭＳＯ）　５．４０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ
、ＩＨ）、５．３０（５４，ａ　、　１７Ｈｚ、ＩＨ）
、４．８０（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、３．５０
〜４．００　（ＰＯＣＨ２＋ＯＣＨ２ＣＨＯ＋ＣＨ２Ｃ
Ｈ２０（不明瞭）、ｍ、５Ｈ）、１．４８（１４−ＣＨ
５゜ｄ　、　７Ｈ２，５Ｈ）。

例　　１０ （２−プロはニル）　、［”５．８．１３，１４−テト
ラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（
５、６］インインドロＣ２、１−ｂ〕インキノリン−９
−イル〕燐酸、ナトリウム塩 アセトン（３０ｄ）中中間体４ｈ）（１，ｓＰ）の溶液
にヨウ化ナトリウム＜６９７ｂｙ）を添加し、混合物を
加熱還流した。３時間後、反応混合物を２０°に冷却し
、析出した生成物を濾過によって集め、アセトン（１０
ｍ）及びエーテル（１０ｄ）で洗浄し、乾燥して黄色の
固体を得た。この固体を水（３０Ｍ）に溶解し、２ｙ−
塩酸の添加によって溶液のｐＨ″ｆ：ｐｕｔ、ｓに調節
した。得られた混合物をジクロロメタン−エタノール（
４：１．５００ｍ１）、次にジクロロメタン（３００ｄ
）で抽出した。この抽出操作の開基溶液を添加して生成
した乳化液を分散させた。有機抽出液を合して無水硫酸
ナトリウム上乾燥し、蒸発させて緑色の泡状物を得た。

この泡状物を水（１５０ｔ／）に悪濁し、１Ｍ−カセイ
ソーダ溶液の添加によって懸濁液をｐＨ７，０に調節し
た。得られた溶液を濾過し、Ｆ液を凍結乾燥して黄色の
泡状物を得た。この泡状物をエーテル（１ＱＱ＋＋＋／
）でつぶして黄色の固体として標題の化合物（１，２１
４Ｆ）を得た；λｍａｚ　２４４．Ｏｎｍ、Ｅ、８８３
ｓ３６７．４　ｎｍ、Ｅ１１８３；δ（δ６−Ｄｕｓｏ
）、５．８５〜６．００（ＣＨ，ｍ、ＩＨ）、４．９５
〜５．３０（ＣＨ２，ｍ。

２Ｈ）、５−３９　（５−Ｈｅ　ｄ　＊　１７Ｈｚ　−
Ｉ　Ｈ）、５．３０　（５−Ｈ−ｄ　ｅ　ｌ　７Ｈｚ　
、Ｉ　Ｈ）、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）
、４．３０〜４．５０（ＯｃＨ２、ｍ、２Ｈ）、１．４
８（１４−ＣＨ３、ｄ　、７Ｈｚ　、３Ｈ）。

例　　１１ エチル、Ｃ５，８，１５，１４−テトラヒドロ−１４−
メチル−８，１３−ジオキンベンズＣ５，６〕インイン
ドロ［２，１−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕燐酸、ナ
トリウム塩 アセトン（１００ｍ）中中間体１０ａ）（２，（Ｈ’）
の溶液にヨウ化ナトリウム（２，Ｏｆ）を添加し、混、
金物を５時間加熱還流した。この後、ヨウ化ナトリウム
の第２の部分（２，Ｏｆ）を添加し、反応混合物を１６
時間還流下に保った。反応混合物を２０°に冷却し、析
出した生成物を濾過によって集め、アセトン（２０ｄＸ
２）で洗浄し、乾燥して緑色の固体（１，７５Ｆ）を得
た。この固体（１，７５１を水（２０ｒｎｔ）とアセト
ン（８００ｍ）との混合物から結晶化させて緑色の固体
として標題の化合物（ｔ１２５Ｍ）を得た；λｍａｘ　
２４３．６ｎｍ。

Ｅ　　９７３．３６７．２　ｎｍ、Ｅ、　１７３；δ（
δ６−ＤＭｓｏ）　５．４１（５−Ｈ。

ｄ、１６Ｈ２，ＩＨ）、５３１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ
、ＩＨ）、４．８７（１４−Ｈ，ｑ。

７Ｈ２，ＩＨ）、３．８８（ＯＣＨ２ＣＨ５，ｍ、２Ｈ
）、１．４５（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈ２、５Ｈ）、１
．１０　（ＯＣＨ２ＣＨ３、ｔ　、　６Ｈｚ　、　３Ｈ
）。

例　　１２ ２−メトキシエチル、［５，８，１３，１４−テトラヒ
ドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，
６）インインドロ［２，１−ｂ］インキノリン−９−イ
ル〕燐酸、ナトリウム塩 アセトン（４０ゴ）中中間体４　ｊ）（２，０３ｒ　）
の溶液にヨウ化ナトリウム＜０．６５７ｆ）を添加した
。

得られた溶液を３時間還流し、更にヨウ化ナトリウム（
１，２７４Ｆ）を添加した。還流を２０時間継続した。

反応混合物を蒸発させ、残留物を２−ブタノン（４０Ｔ
ｎｔ）に再溶解した。得られた溶液を２時間還流し、次
に蒸発させた。残留物をエーテル（２５ｒｎｔＸ３）で
つぶして固体を得た。水（２００ｒｄ）を添加し、得ら
れた懸濁液を２Ｍ塩酸で酸性にしてｐＨ１，５とし、ジ
クロロメタン（３００ｍｔＸ３）で抽出した。この抽出
の開基溶液を添加して乳化液を分散させた。有機抽出液
を無水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて固体を得た
。この固体を水（２０Ｍ）に懸濁し、０．１Ｍカセイソ
ーダ溶液を添加してｐＨ７，０とした。

この混合物を濾過し、Ｆ液を凍結乾燥して泡状物を得た
。この泡状物をア七トン（１２０ｍ／）で処理して溶液
を得、これを濾過し、蒸発させた。

残留物をニーデル（４０ｄ）でつぶして黄色固体として
標題の化合物（１３４Ｆ　）を得た：λｍａｘ２４４ｆ
ｌ　ｎｍ、Ｅ　　１０５４．５６６．８　ｎｍ、Ｅ　　
２０８；δ（ａ６−ＤＭｓｏ）５．４０（５−Ｈ，ｄ、
１７Ｈｚ、ＩＨ）、５．３０（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈｚ、
ＩＨ）、４．８０（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、３
．９６（ＰＯＣＨ２，ｍ、２Ｈ）、３．４４　＜ＰＣＫ
５１２Ｃ！（２゜ｑ、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ＯＣ
Ｈ３，ｓ、３Ｈ）、１４７（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈｚ
。

５Ｈ）。

例　　１３ プロピル、［５，８，１３，１４−テトラヒドロ−１４
−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５、６）インイ
ンドロ（２、１−ｂ）イソキノリン−９，１２−ジイル
〕燐酸。

ナトリウム塩 ブタン−２−オン（５０ｍ）中中間体１２の溶液にヨウ
化ナトリウム＜２．５１＞を添加し、反応混合物を４時
間還流攪拌し、蒸発乾固した。残留物をメタノールに溶
解し、メタノール中セファデックスＬＨ２０上２回クロ
マトグラフ処理して暗黄色の固体として標題の化合物（
５９５１９）を得た；λｍａｘ（７ｊ０２４４．８　ｎ
ｍｅＥ　　６３１３５６．４　ｎｍ。

Ｅ、１４０；δ（ＤＭＳＯ）　５．２８　＋　５．３８
（５Ｈ）、４．８２（１４Ｈ）、３．６５〜３．８５（
ｃＨ２）、１．３５〜１．６（１４Ｃ’Ｈ５＋ＣＨ２）
、０．７０〜０．９０Ｈ５０ 例　　１４ ４−ニトロフェニルメチル、（５，８，１３，１４−テ
トラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ
〔５，６〕インインドロ［２、１−ｂ：ｌインキノリン
−９−イル〕燐酸、トリエチルアミン塩 アセトン（７５ｍｊ）中中間体５ｂ）（７５０ｍｇ）の
溶液にトリエチルアミン塩酸塩（２７８Ｑ）を添加した
。得られた溶液を４時間還流した。更にトリエチルアミ
ン塩酸塩（２７８Ｑ）を添加し、還流を更に１７時間継
続した。反応混合物を蒸発させ、残留油をエーテルで洗
浄した。油を水（１００ｒｎｔ）に溶解し、ジクロロメ
タン（１００畝２）、次にジクロロメタン−メタノール
（１：　１．１００−）、次にジクロロメタン（１００
ｒｎｔ）で抽出した。有機抽出液を合して無水硫酸ナト
リウム上乾燥し、蒸発させた。残留物に水（２５Ｍ’）
を添加し、得られた溶液を濾過し、凍結乾燥して泡状物
を得た。この泡状物を水（５０ｍ）に溶解し、溶液を濾
過した。２Ｍ塩酸で涙液を酸性にしてｐＩ（１，５とし
、ジクロロメタン−メタノール（２：１．４５０ｍ）、
次にジクロロメタン（ｉ　ｏ。

−）で抽出した。有機抽出液を合して水洗し、無水硫酸
ナトリウム上乾燥した。トリエチルアミン（０，１ｍ、
０．７　Ｆ　）を添加し、溶液を蒸発させた。残留油を
水（３０ｄ）Ｋ溶解し、溶液を戸遇し、ｐ液を凍結乾燥
して黄色の泡状物として標題の化合物（２５６１ｇ）を
得た；λｍａｘ　２４４．２　ｎｍ。

Ｅ１７３９＋３６５．８　ｎｍｅＥ、１２９．”δ（ｄ
６−ＤＭＳＯ）　５．３９（５−Ｈ。

ｄ、１７Ｈｚ、ＩＨ）、５，２９（５−Ｈ，ｄ、１７Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５．１０　（ＰＯＣＨ２、ｄ　。

８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、２．９８〜５．１３（Ｎ＋−ｃＨ２ＣＨ３゜ｍ、
６Ｈ）、１．４７（１４’−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ
）、１．１８（Ｎ”−ＣＨ２ｃＨ５。

ｔ、７Ｈｚ＃９Ｈ）。

例　　１５ フェニルメチル、［”５，８．１３．１４−テトラヒド
ロ１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ〔５，６〕
イア　イ：ｙ　トｏ　（２，１−ｂ〕イソキノリン−９
−イル〕燐酸 アセトン（２５ｍ／）中中間体５　ａ）（１，０１９５
’）の溶液にヨウ化ナトリウム（２８５叩）を添加し、
この混合物を加熱還流した。１５時間後、反応混合物を
蒸発乾固し、残留物を水（１００ｍ）で希釈し、　２Ｍ
−塩酸で酸性にしてｐＨ２〜３とし、ジクロロメタン（
１０ＭＸ３）で抽出した。この抽出操作の開基溶液を添
加して生成した乳化液を分散させた。有機抽出液を合し
て無水硫酸ナトリウム上乾燥し、蒸発させて緑色の油を
得、これは固化した。この固体をエーテル（５０ｍ）中
１０分間攪拌し、次に濾過によって集めて緑色の固体を
得た。この固体をクロロホルム（根跡のエタノールを含
有する）とエーテルとの混合物から結晶化させて緑色の
結晶として標題の化合物＜４２７Ｑ）を得た：λｍａｚ
　２４５．Ｏｎｍ、Ｅ　９７９゜３６９．０　ｎｍ　、
Ｅ　　１９５　ｐδ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４４（５
−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ。

１Ｔ（）、５．３６（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、
５．２３（ＯＣＨ２，ｄ、８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（
１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．５１（１４−ＣＪ
、ｄ、７．Ｈｚ、３Ｈ）。

例　　１６ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチ′ルー８，１３−ジオキソベンズ［５、６
）インインドロ［”２．１−ｂ〕イソキノリン−９−イ
ル］燐酸、ナトリウム塩 窒素気流中例１５の生成物（４２）の懸濁液に攪拌下テ
トラヒドロフラン（１４ｍｇ）中２−エチルヘキサン酸
ナトリウム（１，５５Ｆ）の溶液を２分間にわたって添
加した。得られた透明な溶液に水（０，４ｍ／）を添ｈ
ａし、次にこれをプロパン−２−オール（２１ｓｙ）で
４０分間にわたって希釈した。得られた懸濁液を２０分
間攪拌し、窒素気流中吸引乾燥し、真空乾燥して黄緑色
の無定形固体として標題の化合物（３，１９５’）を得
た；λｍａＸ２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ　　８４’
！ｘ例２ａ）において得られた試料に似た’Ｈｎ０ｍ、
ｒ、スはクトルを有する。

例　　１７ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
１４−メチル−８，１３−ジオキソベンズ（５，６）イ
ソインドロｃ２．ｉ−ｂ、：＋イソキノリン−９−イル
〕燐酸、カリウム塩 アセトン（１１８ｍＡ　＞と水（２，９３−との混合物
中中間体５　ａ）（５，９０ｆ　）の懸濁液にヨウ化カ
リウム（１，８３５’）を添加した。この混合物を窒素
気流中２．５時間攪拌加熱還流し、４０分後後結晶沈殿
が生成した。この懸濁液を２１°に冷却し、１時間攪拌
し、固体を濾過によって集め、アセトン（２ｓｉＸ　２
）で洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（４，＋２ｒ）
を得た：λｍａｘ２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ）。

Ｅ　　８１５；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．３６（５−
Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５２４（５−Ｈ，ｄ、１６
Ｈｚ、ＩＨ）、４．９６（ＯＣＨ２，ｄ、６Ｈｚ、２Ｈ
）、４．８０（１４−Ｈ，Ｑ、７Ｈ２，ＩＨ）、１．４
８（１４−ＣＨ５，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

例　　１８ フェニルメチル、［５，８，１３，１４−テトラヒドロ
−１４−メチル−８，１３−ジオキソ（ンズＩ：５　、
６）イソインドロ［２，１−ｂ〕インキノリン−９−イ
ル〕燐酸、リチウム塩 アセトン（１１Ｂ＋ｍ）と水（２，３ｄ）との混合物中
中間体５　ａ）（５，９０ｆ　）の忍濁液にヨウ化リチ
ウム三水物を添加した。この混合物を窒素気流中２．７
時間攪拌加熱還流し、２０分後後結晶沈殿が生成した。

この懸濁液を約２０°に冷却し、２時間攪拌し、固体を
濾過によって集め、アセトン（５０＋＋＋Ａ’Ｘ３）で
洗浄し、２１°において真空乾燥して標題の化合物（４
，７２１を得た；λｌ１ｎａｘ２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ
）、Ｅ　　８４７；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　５．４３（
５−Ｈ，ｄ。

１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．３１（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈｚ、
ＩＨ）、５．０４　（ＯＣＨ３、ｄ　、　６Ｈｚ、２Ｈ
）、４．８４（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、１．４
９（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ　、　３Ｈ）。

例　　１９ フェニルメチル、（５，８，１３，１４−テトラヒドロ
１４−メチル−８，１３−ジオキンベンズ（５、６）イ
ソインドロ（２，１−ｂ）イソキノリン−９−イル〕燐
酸、Ｌ−アルギニン塩 水（８ｏｉ）中側１５の生成物（２２）の懸濁液を窒素
気流中攪拌し、水（１０ｍｊ）中Ｌ−アルギニンー水物
（０，７（１）の溶液を１５分間にわたって滴加して−
を６．１に調節した。水（５ｍ１）中Ｌ−フルギニン（
０，１Ｆ）の溶液の一部分（２ゴ）の添加によって−を
ＺＯに上げ、得られた透明溶液を濾過した。ｐ液を凍結
乾燥して黄緑色固体として標題の化合物（２，６１Ｆ）
を得た；λｍａｘ２４４ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ　　６４
８；δ（ｄ６−ＤＭｓｏ）　５．４１（５−Ｈ，ｄ、１
６Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、５．２９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）、５．０２（ＯＣＨ２，ｄ、６Ｈｚ。

２Ｈ）、４．８！１（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈｚ、ＩＨ）、
３．１４　（ＮＣＨ２、ｔ　、　６Ｈｚ　、　２Ｈ）、
１．５０　（１４−ＣＨ３，ｄ　、　７Ｈｚ　、　５Ｈ
）。

例　　２０ フェニルメチル、Ｉ：５．８．１３．１４−テトラヒド
ロ１４−メチル−８，１３−ジオキンベンズ〔５，６）
イソインドロ〔２，ｔ−ｂ〕イソキノリン−９−イル〕
燐酸、ナトリウム塩 ａ）アセトン（４２０ｍ）中中間体５ａ）（２１，２５
’）の懸濁液にヨウ化ナトリウム（５，９４Ｆ）を添加
した。この混合物を窒素気流中１．５時間攪拌加熱還流
し、得られた溶液を約３５°に冷却し、濾過した。Ｆ液
を真空濃縮して約５０ｍとし、ジイソプロピルエーテル
（３５Ｍ）を添加しながら残留物を攪拌した。得られた
懸濁液を４５分間攪拌し、緑色の固体を濾過によって集
め、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｔｘ２）で洗浄
し、３０°において真空乾燥した。この固体の一部分＜
２．Ｏｆ）をアセトン（２０ｆ）に還流下に添加し、水
（２，０ｍ）を添加した。得られた溶液に種を入れ、５
分間還流攪拌し、その間結晶化がおこった。この混合物
を３０分間約２０°に冷却し、−夜冷蔵し、固体を濾過
によって集め、冷アセトン（５ｍ／Ｘ２）で洗い、真空
乾燥して結晶として標題の化合物（１，７７Ｆ）を得た
；λｍａｚ　２４４　ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ８５７；　
ｖｍａｚ　（Ｎｕｊｏｌ　ｍｕｌｌ　）　１６２２（（
１”＝ｏ）、１２５０および１１１０ｃｌｎ−’（ホス
フ！−ト）；δ（ｄ６−ＤＭＳＯ）５．４１（５−Ｈ，
ｄ、１６Ｈｚ、ＩＨ）、５．２９（５−Ｈ，ｄ、１６Ｈ
ｚ、ＩＨ）、４．９６（ＯＣＨ２，ａ、６Ｈｚ、２Ｈ）
、４．８２（１４−Ｈ，ｑ、７Ｈ２，ＩＨ）、１．４９
（１４−ＣＨ３，ｄ、７Ｈｚ、３Ｈ）。

ｂ）アセトン（１１８ｍｊ　）と水（２，９３１ｎｔ）
との混合物中中間体５　ａ）（５，９０ｆ　）の懸濁液
にヨウ化ナトリウム（１，６５１を添加した。この混合
物を窒素気流中２時間攪拌加熱還流し、０．８時間後淡
黄色の結晶性沈殿が生成した。この懸濁液を２１°に冷
却し、１時間攪拌し、固体を濾過によって集め、アセト
ン（２５ｍＸ２）で洗浄し、真空乾燥して結晶として標
題の化合物（ｓ、９６ｒ）を得た；λｍＢ、ｘ　２４４
　ｎｍ（ＭｅＯＨ）、Ｅ　　８４２．例２０ａ）におい
て得られた試料と似た赤外及び’Ｈｎ、ｍ、ｒ。

スにクトルを有する。

以下は、本発明による医薬用組成物の例である。ここで
使用される用語「活性成分」は、本発明の１化合物を意
味し、例えば、例２ａ）又は８の化合物であってよい。

活性成分　　　　　　　１１００ａの酸相当量クエン酸
三ナトリウム　　８．８ クエン酸　　　　　　　　０．２ 方法　１ 均質になるまで無菌の成分をブレンドする。

ガラスバイアル中に無菌充填する。ヘッドスペ−スを窒
素でパージし、ゴム栓及び金属カバーシールを使用して
バイアルを密封する。

方法　２ ＢＰ注射用水に成分を溶解する。膜濾過によって溶液を
無菌にする。凍結乾燥用バイアル中に無菌充填し、適当
なゴム凍結乾燥用の封を行なう。凍結乾燥し、このサイ
クルの終りに窒素をバイアルに充填する。封を完全に挿
入し、金属オーバーシールをつける。

構　　　成 注射（例えば１〇−容）又は注入（例えば１０〇−容）
として、例えば注射用水を使用するか又は５重量／容量
チのデキストロース溶液を使用して、適当な無菌媒体を
用いて構成する。

ａｇ　７錠 活性成分 ２５０Ｊ１ｇの酸相当量 ミクロ結晶セルロース　　　２６１ デンプングリコール酸ナトリウム　　　　６ステアリン
酸マグネシウム　　　　　２成分をふるいにかけ、均質
になるまでブレンドする。適当なパンチを用いて圧縮す
る。錠剤は、常用のフィルム被覆技術によって施された
薄いポリマーコートで覆われていてよい。フィルムコー
トに顔料が含まれていてよい。

本発明による化合物の抗ガン活性は、８１８０細胞の移
植によって生じた皮下腫瘍をもつマウスにおいて測定さ
れた。かくして、一般に、２１日間１日６．２５　ａｙ
／　ｋｇの用量をマウスに腹腔内投与した時、実施例の
化合物は、未処置の対照と比較して平均腫瘍重量の低下
を生じた。例えば、例２ａ）及び８の化合物は、２１日
間１日１．５　Ｑ／　ｋｙの用量を腹腔内投与した時、
未処置の対照と比較して４０〜６５チの平均腫瘍重量の
低下を生じた。

本発明の化合物は、平均腫瘍重量の有意な低下を生じる
用量においてマウスに有意な毒性を生じない。即ち、例
２ａ）の化合物は、２１日まで１日５０ａｇ／ｋｇまで
の用量においてマウスに腹腔内投与した時有意な毒性を
生じなかったことを本発明者らは見出している。

特許出願人　　グラクツ・グループ・リミテッド外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は、同一であっても異なってい
   てもよく、各々水素原子、ヒドロキシル基又は基−ＯＰ
   （Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）〔ただしＲ＾４は、水素原
   子又はアルキル（場合によってヒドロキシル、アルコキ
   シ、環状エーテル又はシクロアルキル基によって置換さ
   れている）、アルケニル、シクロアルキル、アリール、
   アラルキル又はアロイルアルキル基を表わす〕を表わし
   〔ただしＲ＾１及びＲ＾２のうち少なくとも１つは、基
   −ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）を表わす〕；そして
   Ｒ＾３は水素又はハロゲン原子又はメチル基を表わすが
   、ただしＲ＾１とＲ＾３の両方が水素原子を表わす場合
   にはＲ＾２は基▲数式、化学式、表等があります▼を表
   わさない）の化合物、並びにそれらの塩類。２）Ｒ＾４
   が水素原子又は直鎖又は分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   （場合によりヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ
   、３〜７員環状エーテル、又はＣ＿３＿〜＿７シクロア
   ルキル基によって置換されている）、 Ｃ＿３＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアル
   キル、フェニル、フェニルＣ＿１＿〜＿３アルキル又は
   ベンゾイルＣ＿１＿〜＿３アルキル基（ただしいずれの
   フェニル部分も、場合によりヒドロキシル、Ｃ＿１＿〜
   ＿４アルコキシ又はニトロ基によって置換されていてよ
   い）を表わす特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化
   合物、並びにそれらの塩類。 ３）Ｒ＾４が直鎖Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、テトラヒ
   ドロフラニルメチル基、フエニルＣ＿１＿〜＿３アルキ
   ル基又はベンゾイルＣ＿１＿〜＿３アルキル基を表わす
   特許請求の範囲第１及び２項のいずれか記載の式（１）
   の化合物、並びにそれらの塩。 ４）Ｒ＾３が水素原子を表わす特許請求の範囲第１〜３
   項のうちいずれか１記載の式（１）の化合物、並びにそ
   れらの塩類。 ５）Ｒ＾１が水素原子を表わす特許請求の範囲第１〜４
   項のうちいずれか１記載の式（１）の化合物、並びにそ
   れらの塩類。 ６）Ｒ＾１及びＲ＾２が同一であっても異なっていても
   よく、各々水素原子、ヒドロキシル基又は基−ＯＰ（Ｏ
   ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）〔ただしＲ＾４は、水素原子又
   はアルキル（場合によりヒドロキシル、アルコキシ又は
   シクロアルキル基によって置換されている）、アリール
   又はアラルキル基を表わす〕を表わし、そしてＲ＾３が
   水素又はハロゲン原子又はメチル基を表わす特許請求の
   範囲第１項記載の式（１）の化合物、並びにそれらの塩
   類。 ７）２−オキソ−２−フェニルエチル、〔５，８，１３
   ，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオ
   キソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソ
   キノリン−９−イル〕燐酸である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物、或いはその塩。 ８）２−オキソ−２−フェニルエチル、〔５，８，１３
   ，１４−テトラヒドロ−１４−メチル−８，１３−ジオ
   キソベンズ〔５，６〕イソインドロ〔２，１−ｂ〕イソ
   キノリン−９−イル〕燐酸のナトリウム塩である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ９）１種又はそれ以上の医薬担体又は賦形剤と共に、活
   性成分として式（１）（特許請求の範囲第１項において
   定義されたとおり）の化合物、或いはその生理学的に許
   容しうる塩よりなる医薬組成物。 １０）非経口投与に適している特許請求の範囲第９項記
   載の医薬組成物。 １１）経口投与に適している特許請求の範囲第９項記載
   の医薬組成物。 １２）次の工程： （Ａ）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中Ｒ＾３は、特許請求の範囲第１項において定義さ
   れたとおりであり；そしてＲ＾６及びＲ＾７のうちいず
   れか一方は、基−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）（た
   だしＸ＾１は、ヒドロキシル基に変換可能な原子又は基
   を表わし、そしてＸ＾２はヒドロキシル基又はＸ＾１を
   表わす）を表わし、そして他方は、水素原子、ヒドロキ
   シル基又は基−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）を表わ
   す〕の化合物を反応させて少なくとも１つのＸ＾１をヒ
   ドロキシルに変換して式（１）の化合物を得る； （Ｂ）式（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） 〔式中Ｒ＾３は、特許請求の範囲第１項において定義さ
   れたとおりであり；そしてＲ＾８及びＲ＾９のうち一方
   はヒドロキシル基を表わし、そして他方は水素原子又は
   ヒドロキシル基を表わす〕の化合物を反応させて９及び
   （又は）１２位のヒドロキシル基を−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ
   ）（ＯＲ＾４）基（ただし、Ｒ＾４は特許請求の範囲第
   １項において定義されたとおりである）に変換させる； （Ｃ）式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） 〔式中Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１のうち一方は、基−Ｏ
   Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４）又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾
   １）（Ｘ＾２）（ただしＸ＾１及びＸ＾２は、前に定義
   されたとおりである）を表わし、そして他方は、水素原
   子、ヒドロキシル基又は基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ
   ＾４）又は−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）を表わす
   〕のキノンを式（５）▲数式、化学式、表等があります
   ▼（５） 〔式中Ｒ＾１＾２は、水素原子又は−ＣＨＯ又は−ＣＯ
   ＣＨ＿３基を表わす〕の化合物と縮合させ、次いで所要
   の場合には、１つ又はそれ以上のＸ＾１をヒドロキシル
   に変換させる； （Ｄ）Ｒ＾３が水素原子を表わす式（１）の化合物をハ
   ロゲン化する；および （Ｅ）式（１）の遊離酸をその塩に、或いは式（１）の
   化合物の塩を遊離酸に変換する；のうち少なくとも１つ
   からなる式（１）（特許請求の範囲第１項において定義
   されたとおり）の化合物及びそれらの塩類の製法。 １３）処理工程（Ａ）が加水分解又はエーテル開裂によ
   って行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４）処理工程（Ｂ）が式ＨａｌＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ
   Ｒ＾４）、ＨａｌＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）、Ｏ（
   Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲ＾４））＿２又はＯ（Ｐ（Ｏ）
   （Ｘ＾１）（Ｘ＾２））＿２（式中Ｒ＾４は、特許請求
   の範囲第１項において定義されたとおりであり、そして
   Ｘ＾１およびＸ＾２は、特許請求の範囲第１２項におい
   て定義されたとおりである）のハロ燐酸又はピロ燐酸と
   の式（３）の化合物の反応、次いで所要の場合には、１
   つ又はそれ以上のＸ＾１部分のヒドロキシルへの変換に
   よって行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５）処理工程（Ｃ）がアルカン酸無水物の存在下かつ
   高温において行なわれる特許請求の範囲第１２項記載の
   方法。 １６）式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） 〔式中Ｒ＾３は水素又はハロゲン原子又はメチル基を表
   わし、そしてＲ＾６及びＲ＾７のうちのいずれか一方は
   基−ＯＰ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）（ただしＸ＾１は
   ヒドロキシル基に変換可能な原子又は基を表わし、そし
   てＸ＾２はヒドロキシル基又はＸ＾１を表わす）を表わ
   し、そして他方は水素原子、ヒドロキシル基又は基−Ｏ
   Ｐ（Ｏ）（Ｘ＾１）（Ｘ＾２）を表わす〕の化合物及び
   それらの塩類。