JPH02188596A - Ｂｕ―３６０８抗生物質のセリン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、抗真菌抗生物質、その製造法及びその用途に
関する。特に、その抗生物質は、アクテノマズラ　ヒビ
スペンジ〔α〕ナフタセン核を有している。

（従来技術） 微生物に由来するベンゾ〔α〕ナフタセン　キノン類と
してはわずかな例が報告され、それらとしてはＧ−２Ｎ
及びＧ−２Ａと名づけられた化合物、及び／ｉ：、５−
６１９−１があげられる。Ｇ−’ｊ：Ｎ及びＧ−２Ａに
ついてはどんな生物的な活性も報告されていないが、Ｋ
Ｓ−６１９−１はカルシウムイオン及びカルモジュリン
依存のサイクリックヌクレオチドホスホジェステラーゼ
の阻害剤として記載されている。最近の欧州特許出願公
開用２７７，６２１号には、抗真菌に生物質ＢＵ−３６
０８Ｃ１（Ｌ）、ＥＵ−３６０８Ｂ（１６）、及びＢＵ
−３６０８ＣＣＩ　Ｃ）が記載されている。抗生物質ベ
ナノミシン（６＊ｓαｎｏｔｎｉｃｉｎａ）　Ａ及びＢ
はノ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　　１９８８　＊　　
４１　　：　８０７−８１１において報告された：ベナ
ノミシンＢは、ＢＵ−３６０８Ｃと同じものであること
が明らかになった。一方、ペナノミシンＡは、その糖ア
ミノ基に代えてヒドロキシｙ基を有している。

なお、１９８８年６月７日に米国に出願した我々の米国
特許出願第２０３，７７６号には、ＢＵ−３６０８Ｄ（
Ｉｄ）及びＢＵ−３６０８Ａ’（１＃）が開示されてい
る。

（発明の開示） 本発明は、式■ Ｒ−ＣＭ。

１　ａ　：　Ｒ１口ＣＭ、　；　Ｒ／／口β−Ｄ−キシ
ロシルｌｂ　：　Ｒ’　−ＣＥ、　；　Ｒ１／−ＥＩＣ
：Ｒ’−Ｈ；Ｒ“−β−Ｄ−キシロシルＲ鍾Ｂ １．１；Ｒ’昭ＣＭ、　；　Ｒ＃富β−Ｄ−キシロシル
１　、　：Ｒ／−１１；　Ｊ？／／　、、、β−Ｄ−キ
シロシルμ （上式中、セリン基はＤ−セリンで；Ｒｍ及びＲ２は独
立にＢ又はＣ１−６アルキルで；　Ｒｍ　６裏Ｒ又はβ
−Ｄ−キシロシルである） の化合物又はその薬学的に許容し５る塩を提供するもの
である。

β−Ｄ−キシロシル基は次なる残基である。

本発明は、式■ ■ ＢＵ−３６０８ＦＡ−１：Ｉｔ’−ＣＢｓＢＵ−３６０
８ＦＡ−２：Ｒ１，、Ｅ （上式中、 Ｉ はＢ又はメチルである〕 の化合物又はその薬学的に許容し５る塩を製造するにあ
たり、式■の化合物を産生しうるアクチノマズラ　ヒビ
スカ（Ａａｔｔｎｏｔｎａｄｕｒａ　ｈｉｂイ５ｅａ）
株を、炭素並びに窒素、及びＤ−セリン又はＤＬ−セリ
ンの資化源を含有する培地中で、好気性条件下に培養し
、その培養液から該式■の化合物を回収することを特徴
とする方法を提供するものである。

また、本発明は、式■の化合物及び薬学的に許容し５る
担体を含有する医薬組成物を提供するものである。

更に、本発明は、式肛の化合物の抗真菌有効量を哺乳動
物宿主に投与することからなる該宿主の真菌感染症を治
療する方法を提供する。

また、不発明は、Ｄ−セリンまたはＤＬ−セリンを含有
する培地中で式■の抗生物質を産生しうるアクチノマズ
ラヒピスカ株を提供するものである。

更にまた、不発明により、式■ ■ の化合物又はその塩が提供される。

この式■の化合物は、ＢＵ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ
−２のアグリコンで、母体の抗真菌剤又はその誘導体の
合成圧おい℃有用である。

以Ｆ１本発明を更に詳細に説明する。

本発明の抗生物質は、抗真菌活性を有する。式■の化合
物、すなわち、ＢＵ−３６０８ＦＡ−１及びＢＵ−３６
０８ＦＡ−２は、該抗生物質を産生しプるアクチノマズ
２　ヒピスカ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｓｒａ　ｈｉｂｉｓ
ｃａ）株、又はその変異、株、又はその突然変異株を、
Ｄ−セリン又はＤＬ−セリンを含有する培地中で培養す
ることくより製造される。抗生物質を産生ずるそのアク
チノマズラ　ヒビスヵ株の例としては、？１５７−２株
及びそれから誘導された突然変異株Ａ２６６０、Ａ２４
９３及び８００１２株があげられる。Ｄ−セリン源を添
加された培地中で選択的にＢＵ　−３６０８ＦＡ−１を
産生ずるＰ１５７〜２株は、南太平洋のフィージー島で
採取された土壌サンプルから単離された。アクチノマズ
ラ　ヒヒスカ（Ａｃｔｉｎｏｔｎａｄｂｒａ　ｈｉｂｉ
ｓｃａ　）　Ｐ２Ｓ５−２株の生物学的に純粋な培養菌
は、アメリカン。

タイフ、カルチャー　コレクション（Ａｔｎｍデ１ｃａ
ｎ　ＴｙｐｅＣｓＬｔｓｒａ　Ｃｏｌｔｇｃｔｉｏｎ、
ＲｏｃｋｖｉＬｌａ、ＭＤ、ＵＳＡ）に寄託され、ＡＴ
ＣＣ５３５５７として永久保存株にされている。Ｐ２Ｓ
５−２株の培養特性及び形態特性の詳細な記載は、１９
８７年１１月２日に米国に出願された我々の米国特許出
願第１１５，２７３号になされており、それはここに参
考文献として引用している。変異株Ａ２６６０．Ａ２４
９３及びＢ２Ｏ３３は、Ｄ−セリン源を含有する培地中
でＢＵ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２の両方を産生す
ることができるが、その変異株Ａ２６６０．Ａ２４９３
及びＢＯＯ１２は、親株ＰＩ　５７−２をＮ−メチル−
Ｎ′−二トローＮ−二）ｏソグアニジ／　（１，０００
、ｇｙ／Ｎ）Ｋ　１　時間さらすことにより、その親株
から誘導された：その変異株Ｅ裏、Ｄ−セリン無添加培
地でのｌ／−３６０８抗生物質コンプレツクス、すなわ
ち、ＢＵ−３６０８、又はソｆ）Ｂ。

Ｃ，Ｄ及びＥ成分の産生能力に基いて選択され丸、４２
６６０゜Ａ２４９３及びＢＯＯ１２の生物学的に純粋な
培養株は、上記ＡＴＣＣｊｆＣ受託番号５３７６２（，
４２６６０）、５３８１５（、（２４９３）及び５３８
１６（Ｂ２Ｏ３３）として寄託されている。

アクテノマズラ　ヒビスカの上記抗生物質産生株の培養
特性は、表１に示されている。

ＥＵ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２を製造するにあた
っては、本発明は上記特定の菌株に限定されず、Ｘ線照
射、ＵＶ照射及び化学的変異誘発のような種々の方法に
よりこれらの株から作成された変異株及び突然変異株を
使用することがあげられることは理解され５るところの
ものである。

Ｄ−セリンを利用することのできるＢ１１−３６０８同
族体の抗生物質を産生する他の菌株及びその変異株及び
突然変異株もまた包含される。

その産生微生物は、Ｄ−セリン源に加えて放線菌類（ａ
ｃｔｉｘｏｔｎｙｃｍｔａａ）用の公知の栄養源、すな
わち、炭素並びに窒素の資化源と任意の無機塩及び他の
公知の生育因子を含有する栄養培地中で生育せられる。

大蓋の抗生物質の産生にあり【は好ヱしくは深部好気培
養条件が用いられるが、限られた童の産生にあっては、
表面培養及びボトル培養もまた使用することができる。

他の放線＠類の培養に用いられる一般的な方法が、本願
にも適用できる。

その栄養培地は、リボース、グルコース、シュクロース
、セロビオースσ〕ような過当な資化性炭素源を含有す
べきである。窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、等が、単独であるいはペプトン、肉エキス、酵母エ
キス、コーンステイープリカー、大豆粉末、綿実粉、等
のような有機窒素源と一緒に使用されることができる。

もし必要ならば、栄養無機塩を、ナトリウム、カリウム
、カルシウム、アンモニウム、リン酸塩、（ｉｉ！酸塩
、膚化物、臭化物、炭酸塩、亜鉛、マグネシウム、マン
ガン、コバルト、鉄等の源として加えてよい。Ｄ−セリ
ン源としては、Ｄ−セリン又はＤＬ−セリンのいずれも
使用し５る。

抗生物質Ｂｔｌ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−’ｊ、の
製造は、産生微生物の満足しうる生育をなしうる温度で
あれはいかなる温度でも、例えば、２５−４０℃、行な
うことができ、約２７−３２℃の温度で便利に行なうこ
とができる。通常、至適の抗生物質の製造は、畿と５フ
ラスコ中での５〜８日間の培養後に得られるが、もつと
長時間必要な場合もある。

振と５フラスコ中でのエアレーションは、激しく振るこ
と、例えば、回転式振とう器上で振り混ぜることにより
なされる。もしその醗酵がタンク培養器中で行なわれる
場合は、斜面培養物または凍結培養物からの液体培養物
を接株して、栄養ブロス中に生肯槓菌を作ることが望ま
しい。この方法で活性な種菌を得た後、魚釣的に醗酵タ
ンク培地中に移す。

タンク培養器中での抗生物質の製造は通常接８ｉ後３−
６日後に至適域に達する。タンク培養器中でのアジチー
ジョンは撹拌することによりなさね、通気は空気又は酸
素をそのアジチージョンされた混合物中に圧入すること
によりなされうる。抗生物質の産生は、クロマトグラフ
ィー法ヱたは分光学的方法、あるいは慣用の生物学的な
アッセイ法によリモニターされることができる。

抗生物質の単離及び精製 本発明の抗生物質は、その回収に適した方法により培養
ブロスから回収することができる。

その醗酵ブロスからの抗生物質Ｂ１１−３６０８ＦＡ−
１及びＦＡ−２の単離精製のための一般的な方法の一つ
を工程Ｉとして下記に示す。

工程■のフローチャートを詳しく説明すると、先ず醗酵
ブロスを、遠心分離のような通常の方法で菌糸ケーキと
上清液に分離する。その上清液な酸性にし、生成した沈
殿を除去する。Ｆ液をｐＨ５に合わせて、粗抗生物質を
沈殿させ、次に粗抗生物質をアルカリ性水溶液に再び溶
解し、濾過して、不純物を除去する。Ｆ液をｐＨ２の酸
性にし、ダイアイオンＣＤ１ａｉｏｘ）ＥＰ−２０のよ
うな吸着カラムのクロマトグラフィーにかけ、粗ＢＵ−
３６０８１１Ｃｌコンプレックスを得る。この粗製抗生
物質コンプレックスは、例えば酢酸エチルから再結晶す
ることかでき、その生成物は逆相シリカゲルＨＰＬＣを
用いてそれぞれの抗生物質成分に分離され５る。ＢＵ−
３６０８ＦＡ−１及びＢＵ−３６０８ＦＡ−２を含有す
る分画は、さらにダイアイオンＢＰ−２９クロマトグラ
フィーによってＭ裂されることができる。次にその抗生
物質の塩酸塩は、そのｎｅｔ塩の水溶液のｆをｐＨ５，
５に合わせることにより両性イオンの形態に変えること
ができる。

抗生物質ＢＵ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２は次なる
物理化学的性質により特徴づけられる。

表 ■ （続） ＵＶλ、。％ＷＬ（す ５ｓ５０％ＭａＯＨ １詐 ０．０１１７ＣＪ−５０％ＭａＯＨ ＄飾 ０．０１ＮＮａＯＥ−５０％ｊｆ　ａ　ＯＨＪ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ　）　ａｉｔ−” ：　２２１（３２，１００）、２７６（２７，４００）
４９９（１２，９００） ：　２３４（３７，４００）、２９９（３１，１００）
４６０（１２，９００） ：　２４４（３４，１００）、３２０（１５，７００）
４９８（１４，９００） ：　　３４００，２９２０，１６０５，１３８５゜１２
９５．１２６０，１１６０．１０４０２２３（２７，７
００ン、２７７（２５４００）２３４（３４，５００）
、２９６（２８，９００）４６０　（１２，０００） ２３３（３７，２００）、３１９（１６，６００）４９
８（１５，１００） ３４００．２９２０．１６００．１３８５　。

１２９５．１２５５，１１６０，１０４０ＴＬＣ５４０
，Ｒｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，２６（
Ｓ　−１１４、ＭａＯＡｅｔ−ｎ−ＰｒＯＨ−２８％　
ｍ、ｏｎ＝４ｓ　　：　　ｔｏｓ　　：６０．ｖ／ｖン
ＨＰＬＣＲ１Ｃ分）　　　　　　　　　　　　　　８・
６１（ＯＤＳ　、　ＣＨ，ＣＮ−０，１５％瓦−ＰＯ，
、ｐＨ３，５（２５：　７５　）０．２２ ７．６５ 抗生物質ＢＵ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２はさらに
化学修飾に付すことができる。Ｂｔｌ−３６０８ＦＡ−
１、ＦＡ−２、又はその混合物を、酸性媒質中でキシロ
シル基が開裂するに十分な時間加熱すると、相当するデ
スキシロシル誘導体及び少量のアグリコン■を与える。

使用溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラ／、水、低級アルカノール、またはそれらの混合物が
あげられ；酸触媒としては例えば塩醗、硫酸、及びトリ
フルオロ酢酸があげられる。その温度としては約６０−
約１００℃、又は溶媒の還流温度があげられる。反応時
間としては約０．５−約１０時間があげられるが、用い
られる反応条件によって異なる。下記の還元的アルキル
化法によって製造されるＮ、Ｎ−ジメチルＢＵ−３６０
８ＦＡ−２は、同様にしてその相当するデスキシロシル
化合物に変えられる。Ｎ、Ｎ−ジメチルＥＵ−３６０８
ＦＡ−２を酸加水分解すると、実質的にアグリコンパを
与えることが見出され瓢ＢＵ−３６０８ＦＡ−１，７’
、４−２またはその相当するデスキシロシル誘導体のア
ミノ基は、還元的アルキル化によりアルキル化されるこ
とができ、そしてその還元的アルキル化は先ず出発抗生
物質をアルデヒド又はケトンと反応させて、イミンを形
成せしめ、次にこのようＫして形成されたイミンを還元
することからなる。この縮合及び還元は、同一反応容器
中で１段階で、あるいは二つの別々の工程で行なうこと
ができる。ＢＵ−３６０８ＦＡ−２またはそのデスキシ
ロシル誘導体の第一級アミン基は、その抗生物質に対し
て少なくとも２轟量のカルボニル化合物で処理後還元す
ることにより、２個の同一のアルキル基な有する第三級
アミンに変えることができる；又は２個の異なったアル
キル置換基を有する第三級アミンは、特定量の第一のカ
ルボニル試薬を用いて第一級アミンを第二級アミンに変
え、次にその第二級アミンを第二の異なったカルボニル
化合物と反応させて、第三級アミンとすることによって
得ることができる。もし第二のカルボニル化合物を添加
しなければ、第二級アミンが得られる。

そのカルボニル試薬は１個〜６個の炭素原子を有するア
ルデヒドまたはケトン、例えば、ホルムアルデヒド、ア
セトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、及びアセトン
であってよい。そのイミンの還元は金属水素化物、例え
ば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を
用いて行なうことができる。その反応は、水、アセトニ
トリル、低級アルカノール類、及びジメチルスルホキシ
ドのような極性有機溶媒またはその混合物中で行なわれ
る。その反応温度は％に限定されないが、室温から約１
００℃までであってよい。我々の経験に基づけば、室温
でそのアルキル化反応を行なった場合、通常２４時間以
内で完結する。もちろん最適な反応条件は使用する特定
の試薬の性質及び反応性に依存する。Ｎ、Ｎ−ジメチル
ＢＵ−３６０８ＦＡ−２は、ＢＵ　−３６０８、Ｆ　、
４−２、ＦＡ−１、またはその混合物からその二つの成
分を分離することなしに得られ５るということが認めら
れよう。同様に、Ｎ、Ｎ−ジメチルデスキシロシルＢ１
１−３６０８　ＦＡ−２は、デスキシロシルＢＵ−３６
０８ＦＡ−２、ＦＡ−１、またはその混合物から得るこ
とができる。

生物活性 本発明の代表的な化合物の抗真菌活性をｉｎ　＊１ｔｒ
ｏ及びｈ町Ｏツの両方で評価した。各機の真菌類に対す
る最小生育阻止濃度（Ｍ）Ｃ）をサブロー（Ｓａｂｏ％
ｒａ聾ｄ）デキストロース寒天培地を用いた段階寒天培
地希釈法によ’）　測定Ｌ　タ。１０’　Ｍ胞／ｊｌｊ
ヲ含有する１ＦＪＯ，００３ｊｌＪの菌体懸濁液を試験
抗生物質を含有する寒天プレート表面Ｋｌ！Ｅ布した。

そのプレートを２８℃で４０時間培養後測定したＭＩＣ
値を表ｍに示す。

ｉｎ　ｗｉｗｏの抗菌活性を、カンジダ　アルビカンス
（Ｃａｎｄイｄａ　ａｌｂｉｃａｎａ）　Ａ　９５４０
．クリプトコツ力（Ａｓｐａｒｇｉｌｌｓａ　ｆｓｍｉ
ｇｔｓｓ　　）ＩＡＭ２０３４によるマウス静脈内投与
感染に対する活性で評価した。カンジダアルビカンス及
びクリプトコツカス　ネオホルマンスはそれぞれ２８℃
で１８時間及び４８時間ＹＧＰ培地〔酵母エキス（０，
２％）、グルコース（１，５％）、ペプトン（０，５％
）、ｘ、ｉ：ｔｐｏ、　（ｇ、０５％）及びＭＱＳＯ，
（０，０５％ン〕で培養し、食塩水に懸濁しヘアスペル
ギルス　７ミガトウスは、２８℃で７日間ＹＧＰｑ天斜
面上で培養し、食塩水に懸濁し總菌体懸濁液をガーゼで
濾過し胞子を集めた。

２０〜２４りの体重の雄ＩＣＲマウスに、その園の中間
致死量の約１０倍量を静脈内投与により感染させた。

試験化合物を各群５匹のマウスの静脈に様々な投与量で
、菌感染後１回だけ（第０ｎ０）あるいは第０ｎ０から
第４８目までの５日間の間１日１回（ｇｄＸ５）のいず
れかの方法で投与した。菌感染抜用２０日ＩＫ測定した
生存率から５０％感染防御用量（ＰＤｓｏ）を計算した
。コントロールの動物丁ぺては、丙感染後７〜１５日以
内に死亡した。

ｉｎｉν０での結果を表■に示す。

Ｎ、Ｎ−ジメチルＢＵ−３６０８ＦＡ−２のＬＤ、。は
マクス静脈に１回投与した後測定しも最高投与麓６００
１１！９／峠においても、致死的な毒性もいかなる有意
な毒性の徴候も観察されなかった。

動物及び人間における真菌感染の治療のためには、本発
明の抗生物質は、その抗真菌有効量を許容されるいずれ
の投与ルートによっても与えることができる；これらの
うちＫは、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、経鼻投
与、そして表面感染に対しては局所投与があげられるが
それに限定されるものではない。非経口投与用調製剤と
しては、滅菌水溶液または滅菌の非水性溶液、懸濁液ま
たはエマルジョン液があげられる。それらはまた滅耐水
、生理食塩水、あるいは他の滅菌注射用媒体に使用直前
に溶解されることのできる無菌固体組成物の形態のもの
にされることもできる。経口用製剤としては、錠剤、ゼ
ラチンカプセル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロップ剤等
の形態であってよい。局所投与のためには、その化合物
は、ローション剤、オイントメント剤、ゲル剤、クリー
ム剤、サアルブ剤、チンキ剤等に入れられることができ
る。単位投与剤形は医薬品製造の分野の当業者に一般的
に知られた方法を用いて製造することができる。

本発明の抗生物質に感受性の菌の感染を受けている宿主
を治療するにあたっては、実際に好ましい投与法及び投
与量はその菌の感染症の治療の分野に習熟した医者の自
由な判断に基き又、起因菌、その抗生物質に対する感受
性、感染部位あるいはその程匿、及び年令、体重、排泄
速度、同時使用の薬剤、及び−船釣な身体条件のよ５な
患者の特性に従って変えられる。

次なる実施例は、本発明を説明するだめのものであって
、その範囲を制限するだめのものではない。

実　施　例　１．　　　ＢＵ−３６０８ＦＡ−１の醗酵
生産（Ｇ）　　寒天斜面培地　　アクテノマズラ　ヒビ
ス力（Ａｃｔｉ　−ｎｏｍｄｓｒａ　ｊｔｂｉｓｃａ）
　Ｐ　１５７−２　（ＡＴ　ＣＣ５３５５７）を次なる
組成の−７，０の寒天斜面培地上で生育させた。

Ｏ，ＳＳ　　可溶性デンプン ０．５チ　グルコース ０．１９６　　魚肉エキス ０．１％　　酵母エキス ０．２−　ＮＺ−ケース（Ｃα８−）（消化カゼイン生
成物、ＳｃｈａｆｆｉｍＬｄ　Ｃｈｍｔｒｔｃａｌ　Ｃ
ｏ。

Ｕ、Ｓ、Ａ、）） ０．２％　ＮａＣ１ ０，１％　ｃａ　ｃ　ｏｓ １．６％　　寒天 培養物を２８℃で１０日間培養した。

（ｂ）　　１１菌培養　　斜面培地からの生育菌を次な
る組成のｐＨ７，０の生育培地１００１７を含有する５
００ｖエルレンマイヤーフラスコに移した。

３％　グルコース ３％　大豆ミール ０．５％　ファルーｔメジア（Ｐｋａｒｍａｍａｄｉａ
）０．１％　酵母エキス ０．３％　　Ｃ”ａＣＯｓ 培養菌を３２℃で６日間２００デｐ惰にセットされた回
転式機とう器上で培養した。

（Ｃ）産性培養 生育−５［を種菌培養物から、次なる組成の無菌産生培
地１００ｇを含有する５００ａエルレンマイヤーフラス
コに移した。

３％　グルコース ３％　大豆ミール ０．５％　　７アルマメジア（Ｐｋａｒｍａｍａｄｉａ
　）０．１％　酵母エキス ０．３％　Ｃ、ＣＯｓ ０．２５％Ｄ−セリン 培養菌を２８℃で６日間２００デｐｍにセットされた回
転大損と５器上で培養した。抗生物質産生は４４３μ、
／ＩＬｔに達し、その７２．９％はＢＵ−３６０８ＦＡ
−１で、２６．０％はＢＵ−３６０８で１．１％がＢＵ
−３６０８であった。醗酵ブロスから分離した液の吸光
度（ＯＤ）を５０５ｍ及び６００請で測定した抗生物質
産生量を測定した。真の光学光度は５００ｎ講でのＯＤ
値から６００　ｎｕでのＯＤ値を引いて得られた。抗生
物質濃度はＢＵ　−３６０８遊離塩基として示した。抗
生物質は実施例５に記載されているＥＰＬＣ法を用いて
同定した。

実　施　例　２．　　　Ａ−２４９３株を用いたＢ／／
−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−７：、の醗酵生産 Ａ２４９３株（ＡＴＣＣ５３８１・５）と命名されたア
クチノマズラ　ヒビスカＰ１５７−２のアルギニン要求
性変異株の寒天斜面培養物及び覆囲培養物を、実施例１
のそれと同じ組成を有する培地を用い、実施例１と同じ
条件下に生育させた。

生産Ａ　　種菌培養物からの生育菌５Ｍを、実施例１（
ｃ）と同じ産生培地１００ｖを含有する各５ｏｏＲｔエ
ルレンマイヤーフラスコ（１００個）に移した。培養物
を２８℃で６日間２００ｒｐｍＫセットされた回転大振
と５器上で培養した。抗生物質産生は２６１１１ｙ／ｇ
ニ達し、ＢＵ−３６０８ＦＡ−１２９，８Ｔｏ％Ｂ（１
−３６０８ＦＡ−２２８，９チ、ＢＵ−３６０８ＣＩ９
．５％及びＢＵ−３６０８２１，８％からなっていた。

生産Ｂ　　　Ａ２４９３株による抗生物質製造を次の組
成の培地（ｐ８７．０　）で行なった。

３％　　グルコース ３％　　プロティン（Ｐｒｏｔｅｉｎ　）　Ｓ　（大豆
粉、味の素） ０．３％　ｃａｃｏ。

０．５％　ＤＬ−セリン 培養物を２８℃で１１日間培養した後抗生物質産生は８
９０μｙ／ＨＡに達した。その成分の比率は、ＢＵ−３
６０８ＦＡ−２１７，７％、ＦＡ−１１７，０チ、＃−
３６０８３３．５％、ＥＵ−３６０８Ｃ３１，８９６で
あった。

実　施　例　３．　　　ｆｌ−００１２株を用いたＢＵ
−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２の醗酵生産 生産Ａ　　親株Ｐ１５７−２株の代わりにＢ−００１２
（ＡＴＣＣ５３８１６）と命名された変異株を用い実施
例１のｔａ）、（６）及’ＣＡｃ）ｌＣ記載の条件及び
培養培地を用いた。抗生物質の産生は６口径１，１５０
μり／ＩＲｔに達し、その成分の比率はＢＵ−３６０８
ＦＡ−１３３，７％、ＦＡ−２２１，２チ、ＢＵ−３６
０８２４，０％及びＢＵ−３６０ＢＣ２１，１％であつ
九 生産Ｂ　　　Ｂ−００１２株の斜面培養物からの生育菌
を次の組成を有する培地ｐＨ７，０の１００紅を含有す
る５００ｇエルレンマイヤーフラス：’に移した。

１％　可溶性デンプン ｌチ　グルコース ０．５ｑ６　　酵母エキス ０．５％　ペプトン ０．３％　Ｎａ（４ ０，２％　　ＣｔｚＣＯｓ 種菌培養物を３２℃で６日間生育させ、５ｍｌの生育菌
を、次の組成の生産培地ｐＨ７，０の１００都を含有す
る５００ａエルレンマイヤーフラス”ＫＩした。

３％　　グルコース ３％　　プロティン（Ｐｒｏｔｅｉｎ）Ｓ（大豆粉、味
の素） ０．３％　Ｃ，Ｃ０５ Ｏ１２５％　Ｄ−セリン 培養物を２８℃で１１日間培養した。抗生物質の生産は
１．９７０μ、７ｍに達し、その成分の比率はＢＵ　−
３６０８ＦＡ−２２０，０％％ＦＡ−１１０，０％、Ｂ
（１−３６０８Ｃ３９，０％、ＢＵ−３６０８３１，０
％であった。

実　施　例　４．　　．４−２６６０株を使用した＃−
３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２の醗酵生産 アクテノマズラ　ヒビスカ変異株、４−２６６０株（／
ＬｒＣＣ５３７６２）の寒天斜面及び珈菌培養物を実施
例１（α）及び（６）と同じ条件及び同じ培地を用いて
製造した。５１の種菌培養物を、次の組成の生産培地１
００ＷＬｔを含有する５００紅のエルレンマイヤーフラ
スコに移した。

３％　グルコース ３％　大豆ミール ０．５％　ファルマメディア（Ｐｋａｙ頼−−ｄ化）０
．１チ　酵母エキス ０．３％　ｃａｃｏ３ ０．５％　ＤＬ−セリン 培養物を２８℃で７日間培養した。抗生物質の生産は６
２０μｙ／鮭に達し、その成分の比率はＢＵ−３６０８
ＦＡ−１１７，０％、ＦＡ−ｚ　　１５．６％、　ＥＵ
　−３６０８２３，９％、Ｂ（Ｊ−３６０８Ｃ２４，７
％、Ｄ　８．３％、Ｅｌｏ、５％であった。

実　施　例　５．　　醗酵ブロスからＢＵ−３６０８Ｆ
Ａ−１及びＦＡ−２０単離精製 実施例２、生産Ａに記載の方法で温られた１０ｇの醗酵
を遠心して菌糸ケーキと上清液とに分けた。上溝液を６
ｌＭＣＩを用いてｐＨ２，０の酸性圧し、沈殿した無足
形の沈殿な濾過して除去した。澄んだＦ液を６Ａ’　Ｎ
ａ０１１を用いてｐ５．ＯＫ合わせ、５℃で２時間保持
した。沈殿した暗赤色沈殿を濾過して集めた。沈殿を４
．１１の水に溶解し、６ＮＮａＯＥでｐＨ９，０に合わ
せ、溶液を濾過し、不溶性の不純物を除去した。Ｆ液を
ｐＨ２，０に合わせ、タイアイオン（Ｄｉａｉｏｘ）Ｂ
Ｐ−２０Ｃ２，０１）のカラムにかけた。

カラムを水で洗い、次に６０％アセトン水溶液（’ｆ）
Ｈ３，０）で浴出した。赤色溶出液を濃縮し、ＢＵ−３
６０８コンプレックス塩酸塩無定形固体（３，ＩＰ）を
得た。そのコンプレックス固体（３，０））をメタノー
ル（１２０紅）に溶解し、戸通しへ撹拌Ｆ液に、７２０
ｖの酢酸エチルを滴下して加え、得られた溶液を５℃で
１５時間保持した。沈殿な濾過して集め、乾燥した（１
．２８５’）。

その固体（１，２８ｊｌ）を水（１００１１ｊ）に溶解
し、ＣＢ３ＣＩＶ−０，１５％鳩”１ｐＨ３，５（２１
ニア９）の混合物で平衡化したＹＭＣＧＥＬ　　ＯＤＳ
　　Ａ６０Ｃ１０１゜山村化学（研））のカラムの逆相
クロマトグラフィーにかけた。溶出を同じ済媒混合物で
行ない、溶出ｆｉ’ａ’ｌｌ−分画で集めた。その分画
をＨＰＬＣで分析した。

（カラム：ＹＭＣＡ−３０１−３，４，６ｔｎａ１．Ｄ
、Ｘ１００ｓｎ、３μ悔、０ＤＳ（山村化学（研））、
移動相：ＣＥ、ＣＭ−Ｑ、１　５　　％　　ｆｆ□ｐｏ
番、ｐＨ３，５（２５ニア５）　、流速：　０．８ｍｌ
／ｍｉｘ、検知：ＵＶ吸収２５４　ｎｍ、滞留時間：Ｂ
Ｕ−３６０８ＦＡ−２，７，６５分；ＢＵ−３６０８Ｆ
Ａ−１％８．６１分；ｌ／−３６０８，４，１９，１１
分）。

均一なりＵ−３６０８Ｆ、４−２又はｌ／−３６０８Ｆ
Ａ−１を含有する分画をプールし、減圧上濃縮してＣ１
ｌ、ＣＭを除去した。各濃縮物をダイアイオンＢＰ　−
２０クロマトグラフイーにまり脱塩し、はぼ均一なりＵ
−３６０８１Ａ−２塩酸塩（７５ｍ＋＆）及びＢＬｌ−
３６０８ＦＡ−１塩酸塩（５０■）を得ｔ４ その塩酸塩を遊離塩基に変換し、混在する無機塩を除去
するため、６塩の水溶液を０．　Ｉ　Ａ’　ＮａＯＨで
麟５，５に合わせ、ＢＵ−３６０８ＦＡ−２＜４８〜）
及びＢＵ−３６０８ＦＡ−１の純粋な肉性イオン形態の
ものを沈殿させた。

実　施　例　６．　　　Ｎ、Ｎ−シ）ｔｆルＢＬＩ−３
６０８ＦＡ−２の製造 １／−３６０８ＦＡ−１及びＢｔ）−３６０８ＦＡ−２
（４５：５５．５１０１９）の混合物を５０１１１７ノ
水に溶解し、溶液をｌＮ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ
７，９に合わせ、５０Ｍｔのアセトニトリルで希釈しへ
この溶液中に順次ホルムアルデヒド水＃液（〉３５％、
１．６ｊｌｊ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（２
４０■）を室温で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、
反応の運行具合をｌ１ＰＬＣで七二ターした。有機溶媒
を減圧上除去し、残留水溶液をｐＢｌｏ、９に合わせる
。溶液（４０ＩＬｔ）を撹拌下２４０！Ｌｔのアセトン
中に滴下して加え、５℃で２時間保持した。生じた沈殿
を遠心分離して集め（３０００ｒｐｍ）、４０μの水に
再び溶解した。減圧上痕跡量のアセトンを除去した後、
溶ｉを７）Ｈ５，０に合わせ、５℃で２４時間置いへ生
じた沈殿を遠心分離して集め、順次水及びアセトンで洗
い、６０℃で減圧上乾燥し、８０ηの両性イオン型のＮ
、Ｎ−ジメチルＦＡ−’ｊ：、を祷た。

ＷＡ点２１４−２１８℃＜　分ｐｓ　）：（／　ｙ　Ｊ
　Ｏ，０１ＮＮ６０８割、α２ ａｍ（１２３２，８（３２，９００）、３２０．０（１
５，５００）、４９８．４（１５，２００）。

実　施　例　７．　　デスキシロシルＢＵ−３６０８Ｆ
Ａ−１の製造 ＢＵ−３６０８ＦＡ−１（５４〜）のジオキサン（５，
４ＩＬｔ）と１Ｎｌｌｃｌｃ５．４紅）の′＃１ｇを８
時間蒸気浴上で還流しｔ４反応混合物を水（３０ｊｌｊ
）で希釈し、ダイアイオンＢＰ−２０（三菱化成、１．
８　Ｘ　２５ｃｍ　）の短かいカラムにかけた。カラム
を水で洗い、次に酸性の８０％アセトン液ＣｐＨ３、ｌ
ＮｌｌＣｌで酸性化）で溶出した。赤橙色の溶出物を集
め、蒸発し、深赤色粉末を得た。その粉床を３５チアセ
トニトリル／リン酸塩緩衝液（ｐＨ３，５）に溶解し、
ＯＤＳカラムのクロマトグラフィーにかけた（ＹＭＣ−
ＯＤＳ、２．ｌＸ２５ｃｍ、同じ溶媒で浴出）。所望化
合物を有する分画を一緒にし、ＢＰ−２０カラムを通し
た。カラムを水で洗い、８０％アセトン液（−３）で溶
出した。

溶出液を蒸発し、暗赤色粉末を得、その粉末を水（８紅
）Ｋ溶解し、溶液を０．１Ａ’　ＮａＯＨテｐＨ５，３
に合わせた。

得られた沈殿を遠心分離して集め、アセトンで洗い、乾
燥して、暗赤色粉末（２３，３ＩＩ？、５１％）を得た
。

１１ＰＬＣによる純度：〉９５％。

ｌ　Ｒ：　　ｙ　　Ｉｎａｔ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　　：
　　３４００％　１　６０５．１２９０．１２５５．１
０６０゜ ＵＶ：λ　ｓｃＬｇ（１／１００Ａ／　Ｎａ０１１　）
ｓｓ（＋り：２１２（３５，４００）、３１９（１５，
３００）、４９Ｂ（１４，５００）。

’ＨＮＭＲ：　（４００ＭＩＩ　ｇ　、　ＤＭＳＯ−ｄ
＠）　：　１．２６　（３Ｈ−ｄ　、Ｊ＝ａ６Ｅｇ＋６
’−Ｃ’Ｅｓ）、２．３２　（１＋ａｔＰｈ　−（、’
Ｈ，）、２．６５　（３／／　、　ｓ　、　ＮＣＲ，）
、３．７５（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ＊）、３．９１（３Ｂ、
ｓ、０ＣＩＩｓ）、４．６８　（１−＆　、ｄ　＊　”
８＃ｍ、１’−Ｒ）、６．７２（１，ｄ、ノー２＃ｇ、
１０−＃）、６．８７　（ＩＨ。

ｓ　＊　４−　Ｈ）、７．１２　（１＃　、　ｄ　、　
／−２７１／ｇ。

１２４）、７．７１（ＩＺ／、ｓ、７−＃）。

実　施　例　８．　　デスキシロシルＢ／、’−３６０
８Ｆ、４−２の製造 ＢＵ−３６０８ＦＡ−２＜５４ｍ？）０）ジ、ｔキｆン
（５，４Ｍ）　とｌＮ　ＢＣＩ（５，４Ｎ）との溶液ｙ
ａ−ｇ時間蒸気浴上で還流した。反応混合物を水（３０
ｇ）で希釈し、ダイアイオンＥＰ−”ＩＱ（三菱化成、
１．８　Ｘ　２５ｃ１Ｒ）の短かいカラムに吸着させ、
水で洗い、８０％アセトン液（ｐＨ３）で溶出しも赤色
の溶出液をプールし、Ｉｌ！ｌｉ！Ａシ、残留物を水（
８ｊＬ＆）に溶解した。溶液を０．１Ｎ　ＮａＯＨでｐ
Ｈ５，３に合わせ、得られた沈殿を遠心して集め、アセ
トンで洗い、減圧下乾煉し、暗赤色粉末（３７，７ダ、
８５％）を得丸融点＞１８０℃分解。ＥＰＬＣによる純
度：〉９５％。

Ｉ　Ｒ：　ｙ　憔αｔｇ（ＩＣＢｒ　）ｃｒｎ−’　：
　３４０　Ｕ、　１６０５．１２９０．１２６５．１０
３５ Ｕｒ：λｔｐｒａｓｃ　ｌ／１００Ａ’　ＮａＯＨ）ｆ
Ｌｇｌ＆ＣＭ）　：　２１４（３３，０００）、２３４
　（３２，３００）、３１９（１４，９００）、４９８
（１４，１００）ＩＢＮＭＲ（１００）ＩＢＮ、）　：
　１．１５　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ−７Ｈｇ　、６’−Ｃ
Ｅｓ　）、　２．３　２　　（３Ｍ　　、　　＃　　、
ＰｈＣＨ３ン、３．７５（２７７、％、ＯＣＲ，）、３
．９１（３Ｈ，ａ。

ＯＣＲ，）、４．６７（ＩＨ，ｄ、ノー８　Ｈｇ　＄　
１　’　−Ｈ）、６．７２（１＃、ｄ、Ｊ−３８１，１
０Ｊ／）、６．９３（１＃、ａ、４−／７）、７．１２
（ＩＲ，ｄ、／−３Ｈｇ、１２−Ｒ）、７．７１（１＃
、ｊ、７−＃）。

実　施　例　９．　　デスキシロシルＮ、Ｎ−ジメチル
ＢＵ−３６０８ＦＡ−２の製造 方＠Ａ Ｎ、Ｎ−ジメチルＢｔｌ−３６０８ＦＡ−２Ｃ実施例６
の生成物、５０ダ）のジオキサｙ（５Ｈｇ）及びｌＮｌ
ＩＣ１（５１１ｔ）の溶液を８時間蒸気浴上で還流した
。反応混合物を常温に冷却し、濾過し、７．２ｍｇの沈
殿を得た。戸液な乾燥シリカゲルカラム（ＭａｒｃｋＫ
ｉａａｍｌｇｍｌ　　６（Ｌ４Ｘ３０ｃｘ　）　Ｋカけ
、Ｂ　−Ｂｓ０１１−Ａｅｏｌｌ−Ｂ、０　（３：　１
　：　１）で溶出した。溶出液を１０成分画で集めた。

分ｍｚ−１４及び初めに祷られた沈殿は実施例１Ｏに記
載のように処理された。分画２１−３２を一緒にし、Ｂ
Ｐ−２Ｑカラム（１，８ｘ２５ｃ１１）Ｋかけた。その
カラムを水で洗い、８０ラアセトｌ液（ｐＨ３）で溶出
した。赤色の溶出液を濃縮し、固体を得、その固体を順
次ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＯＤＳ、
２Ｘ３７ｃｍ、２０％　　ＣＢ、Ｃ”Ｎ１ｐＨ３，５リ
ン酸塩緩衝液で溶出）及びダイアイオンＢＰ−２０クロ
マトグラフィー（１，８Ｘ　２５ｃｍ、　ＰＨ３で８０
％アセトン液で溶出）Ｋよって精製し、７．８９（１７
％）の標題化合物を暗赤色粉末として得へ 融点〉１８０℃（分解）ＨＰＬＣによる純度：〉９５％
ノＲ：　Ｗ　ｍＧｚ（ＫＢｒ　）３−’　：　３４００
．１７３０．１６１０．１３８０．１２６０．１０７０
゜ＵＶ：λｍａ、（１／　１００＃　Ｎａ０Ｅ　）　ａ
ｍ（す：２１１（３８，１００）、３１８　（１４，２
００）、４９６（１２，５００）。

’Ｅ　　ＮＭＲ（ＤＡＩＳＯ−ｄａ　）　：　１．２３
　（３Ｈ、ｄ　、ノー７１１ｇ。

６’−ＣＢ３）、２．２９Ｃ３ｔｉ、ａ、ＰｈＣＢ、）
、２．７５（６８，ｓ、ＮＣＲ，）、３．７４（１，町
ＯＣＲ，）、３．９１　（３Ｈ，ｓ　、　ＯＣＲ，）、
４．６０（ＩＨ、ｄ、Ｊ−８Ｅｇ、１／Ｊ／）、６．７
３　（１＃。

ｄ、Ｊ−３Ｅｇ、１０−＃）、６．８９（１＃、ａ。

４−Ｈ〕、７．１２．（ＩＨ，ｄ、ノー３Ｍｇ、１２−
Ｈ）、７．７７（ＩＨ，ｓ、７−Ｈ）。

方法Ｂ デスキシロシルＢＵ−３６０８ＦＡ−２Ｃ実施例８の生
成物、７１■）の水（７ｖ）及びアセトニトリル（７ｖ
）の溶液をＱ、ｌ　Ｎ　Ｎａ０ＩＩを用いｐＨ１７に合
わせる。この溶液に呈温でホルムアルデヒド水溶液（３
５％、９．３ａり及び水素化シアノホウ素ナトリウム（
４５■〕を加えた。反応混合物を一晩乾燥し、有機溶媒
を減圧上除去した。残留物水浴液をＮａ０１１で−１０
にあわせ、次にアセトン（７０１Ｌｔ）に滴下して加え
た。沈殿を濾過し、ｐＨ２，５で水に溶解した。その溶
液をダイアイオンＥＰ−２０（１，８Ｘ２５０〕のカラ
ムにかけ、水で洗い、酸性アセトン液（ｐＩＩ３．１Ｎ
Ｉｉｃｌで酸性化）で展開した。深赤色の溶出液をプー
ルし、Ｆ１５１１１１ｊに濃縮し、希Ｎα０ＨｆＫで芦
　５．３に合わせ、仄にアセトン（７０１１ｔ）Ｋ滴下
した。得られた沈殿をろ過し【果め、アセトン水溶液か
ら再沈殿させて、６６１１９（９０−〕のｍ題化合物を
暗赤色粉末として得、それは方ｆｆ、、Ａで得られたも
のと丁ぺての点で一致した。ＥＰＬＣによる純度：〉９
５％。

笑　施　例　１０．　　　ｌ／−３６０８ＦＡアグリコ
ン笑厖例９（万＠Ａ）のシリカゲルカラムから得られた
溶出液分画２−１４を一緒にし、濃縮乾燥させ、粉末を
得た。

その粉床及び実施例９（方法Ａ）の沈殿を０．０１．Ｎ
Ｎα０ＲａＫ？ａ％Ｌ、ター（フイ、ｔ７＃Ｐ−２０（
１，８Ｘ２５ｃｍ）のカラムにかけ、水で洗い、８０％
アセトン液＜ｐＨ３）で浴出した。赤色の溶出液をプー
ルし、アセトンを減圧上蒸発させ、懸ｉ液を得た。その
懸濁液をＩ　Ｎ　ＭＣＩ（ｐＨ３）で酸性化し、ブタノ
ールで抽出した。ブタノール抽出液を擾編し、１１．５
１１＆のそのアグリコン（３３％）を暗赤色無尾形粉禾
として得た。

融点〉２００℃（分解）　、ＨＰＬＣにより純度：〉９
５％。

ｌ　Ｒ：　ｙｍａｚ（ＫＢｒ）ａｎ−’　：　　３２４
０．１７２０．１６０５．１３４０．１３０５．１１６
５゜ＵＶｇλｍａａ＋　（１／１００＃　ｋｏｌｌ　）
　ｎｍ（Ｑ　：　２１２（３４，５００）、３１９（１
５，２００）、４９８（１４，０００）。

’ＩＩ　　ＩＯｌｌｉ（ＤＭＳＵ−ｄａ）　：　２．３
４　（３＃　、　ａ　、ＰｈＣＨ，）、３．７３　（２
Ｈ−ｍ　−０ＣＩｌ宜）、３．９１　（３＃、　８゜ｏ
ｃｎ、）、４，２４　（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ−１１＃：
。

５−Ｈ＆　　６−Ｈ）、４゜４６（Ｉｎ、ｍ、Ａ’−Ｃ
Ｍ−ＣＯＯＨ）、６．９２　（１＃　、　ｄ　、　Ｊ−
２１１ｇ。

１０−＃）、７．０６（ＬＨ，ｓ、４−Ｈ）、７．２８
（ｌＢ、ｄ　、／−２＃ｇ、１２−Ｈ）、８．０８　（
１ｕ。

ｇ＊７−”）。

実施例１１゜ 実施例６に記載の一般的方法を下記の反応剤を用いて行
ないＢ（Ｊ−３６０８ＦＡ−１及びＦＡ−２の相当する
アルキル化類縁体を得る。

Ａ＋Ｂ　　　　　　　　　１ ＢＵ　−３６０８ ＢＵ　−３６０８ Ａ−１ Ａ−２ アセトアルデヒド（１当量）＊ プロピオンアルデヒド（１当量） アセトン（ｌ当ｔ） アセトアルデヒド（２当ｔ） アセトｙ（１当童） プロピオンアルデヒド（２当量〕 ブチロアルデヒド（１当ｔ） Ｒ１−β−Ｄ−キシロシル；Ｒ’−ＣＭｓ；Ｒ”　−Ｃ
１ｌ、Ｃ１ｌ、− Ｒｓ−１１β−Ｄ−キＶ　ｏ　クル；　Ｒ’　−ａ　Ｃ
Ｍｓ；Ｒ１龍ＣＭ、ＣＥ、ＣＭ、− Ｒｓ−β−Ｄ−キシロシル；７ｊｌ−（’Ｂ、；Ｒ１曙
−Ｃ１ｌ（ＣＭｓｈ Ｂｓ−β−Ｄ−キシＯシｋｐ；Ｒ’ｍＲ１，。

ＣＥ、ＣＥ、　− Ｒ”＝／−Ｄ−キ’１０Ｖｋ；Ｒ’−Ｂ。

Ｒ意−ＣＭ（ＣＣＥｓ）ｔ Ｒ”−／　−Ｄ−キＶｃｘ’ｙｋ；　Ｒ”−Ｒ”−Ｃ１
ｌ、　Ｃ１ｉ、　ＣＭ、　− Ｒ１繍β−Ｄ−キシロシル＋、Ｒ’　−＃　＋。

Ｒ”−Ｃ１ｉ、（Ｃ１ｌ、）、　− デスキシロシル ＦＡ−１ ＢＵ　−３６０８ アセトアルデヒド（１当量） Ｒ”＝、Ｈ；　Ｒ１−ＣＭ。

；　Ｒ２＝ＣＥ、ＣＢ２− プロピオンアルデヒド（１当量） Ｒ３，＝Ｈ；Ｒ’−ＣＥ、　；Ｒ２−ＣＢ、Ｃ１１２Ｃ
Ｂ、−アセトン〔１当量〕 Ｒ”−Ｈ′Ｒ’−Ｃ１ｌ。

；　Ｒ２−−Ｃ１ｌ（ＣＢ、）。

デスキシロシル ＦＡ−２ ＢＵ　−３６０８ アセトアルデヒド（２当量） Ｒ３，、、Ｈ；　Ｒ１，、＝Ｒ”−ＣＥ３ＣＥ、　−ア
セトン（１当量） Ｒ９−Ｈ；　ＲＩ−ｉｔ　、Ｒ２−−ＣＭ（ＣＢ３）。

プロピオンアルデヒド（２轟量） Ｒ’　＝Ｈ；　Ｒ’　−Ｒ”−ＣＥ、Ｃ１ｌ、ＣＢ２−
ブチロアルデヒド（１当ｆｉＬ） Ｒ３−Ｈ；　ＲＩ−Ｈ；　Ｒ２＝ＣＢ、（ＣＥ、）ｓ−
傘 ＢＵ　−３６０８反応体に比して最小蓋

【図面の簡単な説明】

〕 第１図は、 Ｂ（１−３６０８ Ｆ　Ａ−１０）　Ｚ）Ｍ　Ｓ（Ｊ　−ｄ　ｓ　’：にお
ける４　００　ＭＢ　ｇのプロトン核磁気共鳴スペクト
ル攻示す。 第２図は、 ＢＵ　−３６０８ ＦＡ−２のＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄａ における４　００　ＭＢ　ｇのプロトン核磁気共鳴スペ
クトルね示す。 出 願 人 ブリストルーマイヤーズ カンパニー スクイブ 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は
   −ＯＨで； セリン基はＤ−セリンで；Ｒ＾１及びＲ＾２は独立にＨ
   又はＣ＿１＿−＿６アルキルで；Ｒ＾３はＨ又はβ−Ｄ
   −キシロシルである） 又はその薬学的に許容しうる塩。 ２、該化合物が、次式の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、セリン基はＤ−セリンで；Ｒ＾１及びＲ＾２
   は独立にＨ又はＣ＿１＿−＿６（アルキルで；Ｒ＾３は
   Ｈ又はβ−Ｄ−キシロシルである） 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の
   化合物。 ３、該基Ｒ＾３がβ−Ｄ−キシロシルである請求項２に
   記載の化合物。 ４、該基Ｒ＾３がＨである請求項２に記載の化合物。 ５、該基Ｒ＾１がＨ又はメチルで、基Ｒ＾２がＨ又はメ
   チルである請求項２に記載の化合物。 ６、該基Ｒ＾１及びＲ＾２が独立にＣ＿２＿−＿６アル
   キルであるか；あるいは基Ｒ＾１がＨ又はメチルで且つ
   Ｒ＾２がＣ＿２＿−＿６アルキルである請求項２に記載
   の化合物。 ７、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
   求項２に記載の化合物。 ８、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
   求項２に記載の化合物。 ９、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
   求項２に記載の化合物。 １０、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
   求項２に記載の化合物。 １１、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
   求項２に記載の化合物。 １２、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
   求項２に記載の化合物。 １３、該化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、セリン基はＤ−セリンである） を有する化合物又はその塩である請求項１に記載の化合
   物。 １４、式III III▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾１はＨ又はメチルである） の抗生物質を製造するにあたり、￥アクチノマズラ￥属
   に属する上記抗生物質生産菌を培養し、培養物から該抗
   生物質を採取することを特徴とする方法。 １５、該式IIIの抗生物質を産生しうる￥アクチノマズ
   ラ￥￥ヒビスカ￥株を、炭素並びに窒素、及びＤ−セリ
   ン又はＤＬ−セリンの資化源を含有する培地中で、好気
   性条件下に培養し、その培養液から該抗生物質を回収す
   ることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 １６、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は独立にＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルで；Ｒ＾３はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルである） を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を製造す
   るにあたり、 （ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾３はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルで、Ｒ＾
   ４はＨ又はメチルである） の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を１個〜６個の
   炭素原子を有するアルデヒド又はケトンと反応させてイ
   ミンを形成させ、 （ｂ）次に工程（ａ）の該イミンを還元剤で処すること
   を特徴とする方法。 １７、活性成分として請求項２に記載の化合物又はその
   薬学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする抗真
   菌剤。 １８、寄託番号ＡＴＣＣ５３８１５を有し、炭素、窒素
   及びＤ−セリンの資化源を含有する水溶液培地中で培養
   すると、式III III▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾１はＨ又はメチルである） の抗生物質を産生しうる微生物￥アクチノマズラ￥￥ヒ
   ビスカ￥の生物学的に純粋な培養物。 １９、寄託番号ＡＴＣＣ５３８１６を有し、炭素、窒素
   及びＤ−セリンの資化源を含有する水溶液培地中で培養
   すると、式III III▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＾１はＨ又はメチルである） の抗生物質を産生しうる微生物￥アクチノマズラ￥￥ヒ
   ビスカ￥の生物学的に純粋な培養物。