JPH02191274A - ジヒドロインドール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ジヒドロインドール誘導体及びその製造方法

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JPH02191274A
JPH02191274A JP1293062A JP29306289A JPH02191274A JP H02191274 A JPH02191274 A JP H02191274A JP 1293062 A JP1293062 A JP 1293062A JP 29306289 A JP29306289 A JP 29306289A JP H02191274 A JPH02191274 A JP H02191274A
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JP
Japan
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formula
azabicyclo
acid
group
lower alkyl
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Application number
JP1293062A
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English (en)
Inventor
Masayuki Kato
真行 加藤
Kiyotaka Ito
清隆 伊藤
Hisashi Takasugi
高杉　壽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｅａ業上の利用分野］ この発明は新規なジヒドロインドール誘導体に関し、さ
らに具体的には、５−ヒドロキシトリプタミン（５−Ｈ
Ｔ）拮抗作用などの薬理活性を有１゛る新規なジヒドロ
インドール誘導体、医薬として許容されるその塩、なら
びにそれらの製造方法に関するものである。
［発明の目的１ この発明の目的は、５−ＨＴ受容体の強力な選択的拮抗
剤として有用な新規ジヒドロインドール誘導体および医
薬として許容されるその塩を提供することにある。
更に詳しくは、人および動物における精神病（例えば精
神分裂病、Ｗｋｖｉ等）、不安およびうつ病などの中枢
神経系（ＣＮＳ）障害、頭痛（例えば片頭痛、群発性頭
痛、血管性頭痛等）および神経痛（例えば三叉神経痛等
）などの痛み、消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎お
よび鼓腸などに伴なう胃腸機能障害症状および過敏性腸
症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害、癌治療に伴なう悪心
または嘔吐、動揺病など、特に悪心および嘔吐の治療ま
たは予防に有用な５−１１７拮抗剤の有効成分として使
用することのできるジヒドロインドール誘導体および医
薬として許容されるその塩を提供する′ことにある。
この発明の他の目的は、かかるジヒドロインド−ル化合
物および医薬として許容されるその塩の製造方法を提供
することにある。
［従来の技術］ この技術分計においては、例えば下記の化合物が公知で
ある。
［発明の構成］ この発明の発明者は、鋭意研究の結果、強い薬理活性を
有するジヒドロインドール誘導体および医薬として許容
されるその塩を得ることに成功した。
この発明のジヒドロインドール誘導体は新規であり、下
記式（１）によって表わすことができる。
Ｃｏ−Ｒ” ［式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基、Ｒ１は低級
アルキル基・ （式中、Ｒ４は低級アルキル基、 Ｒ１１は水素またはイミノ保護基、 Ａ１は低級アルケニレン基を意味する）で示される基、 式 ％式％ ［式中、Ｒ６は低級アルキル基で置換されていてもよい
アザビシクロ（Ｃａ　−Ｃ＋ｚ）アルキル基、Ａ２は低
級アルキレン基または低級アルケニレン基を意味する］ で示される墓、 または低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシ
クロ（Ｃｓ−Ｃ＋２）アルキリデン（低級）アルキル基
、 を意味する］ またこの発明の発明者は上記（１）式で示されるジヒド
ロインドール誘導体の製造方法として、次に示す２通り
の方法を提供することに成功した。
プロセス１ プロセス２ （Ｉり （ｉｔ　） （Ｉ　ａ） Ｃｏ−Ｒ３ または医薬として許容さ れるその塩 （Ｉｂ） または医薬として 許容されるその塩 ［但し、上式においてＲ’、Ｒ暑ｎ　３　、　Ｒ４Ａｌ
は夫々前と同じ意味 Ｒ６はイミノ保護基 を意味する］ および ［発明の詳細な説明］ この発明の目的物買として上記（１）式、（！ム）式ま
たは（ｉ　ｂ）式で示されるジヒドロインドール銹導体
の化学構造は、分子内に１または２以上の不整炭素原子
および２型詰合を有することにより、１または２以上の
光学異性体または幾何異性体が存在し得る。従ってこれ
らの異性体またはそれらの混合物もこの発明の技術的範
囲に包含されるものである。
殊にジヒドロインドール誘導体（１）式、（Ｉａ）式ま
たは（Ｉｂ）式における記号Ｒ６で示される基が「低級
アルキル基で置換されていても良いアザビシクロ（Ｃｓ
−Ｃｏ２）アルキル基」である場合には、このジヒドロ
インドール誘導体（１）、（Ｉ　ａ）、（Ｉ　ｂ）はエ
ンド配置およびエキソ配置の２つの立体配貨をとること
が可能である。従ってこれらの場合もこの発明の技術的
範囲に含まれるが、より好ましいのはエンド配置である
。
式（１）、（Ｉａ）および（１ｂ）で示される各化合物
における好ましい塩とは、非毒性であって医薬として許
容される汎用の塩であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩；例えば蟻酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、Ｐ−トル
エンスルホン酸塩等の有機カルボン酸もしくはスルホン
酸との塩；例えばアルギニンとの塩、アスパラギン酸と
の塩、グルタミン酸との塩等の塩基性もしくは酸性アミ
ノ酸との塩；等で例示される様な酸どの塩が好適なもの
として挙げられる。
この明細書における前記または後記の各定義に関し、こ
の発明の技術範囲に包含されるものを例示すれば下記の
通りである。
「低級」の用語は、他に特別の規定を置かない限り、炭
素数１〜６を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。
好適な「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状
または分岐状のものを含み、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられる。これらのうちもっとも好
ましいのはメチルである。
好適な「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６のもの
を含み、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、プ
ロピレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン、ジメ
チルエチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。これら
のうちもつとも好ましいのはメチレンまたはエチレンで
ある。
好適な「低級アルケニレン基」としては、例えばビニレ
ン、プロペニレン等が挙げられ、これらのうち好ましい
のはＣｘ−Ｃ４アルケニレンであり、もっとも好ましい
のはビニレンである。
好適な「アザビシクロ（Ｃｓ　−Ｃ、＊）アルキル基」
としては、例えばアザビシクロ［３，２，１］オクチル
、アザビシクロ［２，２，２］オクチル、アザビシクロ
［３，３，１］ノニル等が挙げられ、これらは上述の低
級アルキル基（例えばメチル、エチル等）で置換されて
いてもよい、尚より好ましいのはアザビシクロ（Ｃｙ−
Ｃｔｏ）アルキル、更に好ましいのはアザビシクロ＜ｃ
ｍ　−Ｃｏ　）アルキルであり、最も好ましいものは８
−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクチル、
１−アザビシクロ［Ｃ２，１］オクチル、９−メチル−
９−アザビシクロ［３，３，１］ノニルである。
好適な「アザビシクロ（Ｃｓ−Ｃ＋２）アルキリデン（
低級）アルキル基」としては、例えばアザビシクロ［］
、２．１］オクチリデンメチル等のアザビシクロ［３，
２，１］オクチリデン（低級）アルキル、アザビシクロ
［２，Ｃ２］オクチリデンメチル等のアザビシクロ［２
，２，２］オクチリデン（低級）アルキル等が挙げられ
、これらは上述の低級アルキル基（例えばメチル、エチ
ル等）で置換されていても良い、尚より好ましいのはア
ザビシクロ（Ｃ？　−Ｃ０゜）アルキリデン（低級）ア
ルキル、更に好ましいのはアザビシクロ（Ｃａ　−Ｃｏ
　）アルキリデン（低級）アルキルであり、最も好まし
いのは（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１３
オクチリデン）メチル、（１−アザビシクロ［２，２，
２］オクチリデン）メチルである。
好適な「イミノ保護基」は汎用のイミノ保護基を含み、
その好ましい例としては、ベンジル、ベンズヒドリル、
トリチル等のモノ（またはジ、またはトリ）フェニル（
低級）アルキル等のアル（低級）アルキルが挙げられ、
これらのうちもっとも好ましいのはトリチルである。
この発明の目的物質であるジヒドロインドール訪導体［
（１）、（Ｉａ）および（！ｂ）で示される場合を含む
、以下（１）式で代表することがある］を製造するため
のプロセス１．２について以下詳述する。
プロセス１ この発明の目的物質（Ｉ）またはその塩は、化合物（ｌ
りもしくはそのイミノ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に、化合物（ＩＩＩ　）もしくはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体またはそれらの塩類を反応
させることによって製造することができる。
化合物（■りのイミノ基における好適な反応性誘導体と
しては、例えばビス（トリメチルシリル）アセトアミド
、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス（トリ
メチルシリル）尿素等のシリル化合物を化合物（■りに
反応させることによって形成されるシリル銹導体の他、
例えば三塩化燐やホスゲン等を化合物（Ｉりに反応させ
ることによって得られる誘導体等が含まれる。
化合物（ＩＩＩ　）のカルボキシ基における好適な反応
性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活性
アミド、活性エステル等が含まれる。上述の様な反応性
誘導体の好ましい例としては、酸クロリド；酸アジド；
例えば置換燐酸［例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸
、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等
］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スル
ホン酸［例えばメタンスルホン酸等］、脂肪族カルボン
酸［例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ
ル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸等］、あるいは芳香族カルボン酸［安息香酸等］
等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール
、４−ｆｌｔＪｌｌイミダゾール、ジメチルピラゾール
、トリアゾールあるいはテトラゾール等との活性アミド
；あるいは活性エステル［例えばシアノメチルエステル
、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（
ＣＨ３）２　Ｎ”・ＯＨ−］エステル、ビニルエステル
、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル
、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェ
ニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシル
フェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フ
ェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル
、ｐ−タレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエ
ステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリ
ジルエステル、８−キノリルチオエステル等］　：ある
いはＮ−ヒドロキシ化合物［例えばＮ、Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピ
リドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシ−ＩＨ−ベンゾトリア
ゾール等］とのエステル；等が挙げられる。これらの反
応性誘導体は、使用する化合物（Ｉｌｌ　）の種類に応
じて任意に選択することができる。
この反応は、汎用されている溶媒、例えば水、アルコー
ル［例えばメタノール、エタノール等］、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ
ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他
この反応の進行に悪影響を与えることのない有機溶媒中
で行うのが一般的である。これらの汎用溶媒は水との混
合溶媒として使用することもできる。
この反応において、化合物（ＩＩＩ　）を遊ｍ酸の形態
あるいはその塩の形態で使用するときは、汎用されてい
る縮合剤、例え・ばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎｏ−モルホリノエチ
ルカルボジイミド二Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、　Ｎ
、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプ
ロピルカルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノブロピル）カルボジイミド；　Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）：ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリ
アルキル；ポリ燐酸メチル；ポリ燐酸イソプロピル；オ
キシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニル
燐酸アジド：塩化チオニル、塩化オキサリル；ハロ蟻酸
低級アルキル［例えばクロル蟻酸エチル、クロル！！酸
イソプロピル等］；トリフェニルホスフィン；２−エチ
ル−ツーヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；２−エ
チル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム水
酸化物分子間塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲ
ン、クロル蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐等との
反応によって調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬等
の存在下に反応を行うことが望まれる。
またこの反応は、無機もしくは有機塩基、例えば炭酸水
素アルカリ金属、トリ（低級）アルキルア【ン、ピリジ
ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホシン、Ｎ、Ｎ−ジ（低
級）アルキルベンジルアミン等の存在下に行うこともで
きる。
反応温度は特に限定されず、通常は冷却下または加温下
に行われる。
このプロセスて使用される化合物（ＩＩＩ　）は常法に
従りて製造される。
プロセス２ この発明の目的物質（Ｉ　ｂ）またはその塩は、化合物
（Ｉａ）またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付す
ことによって製造することができる。
好適な反応としては加水分解、還元等の汎用手段が含ま
れる。
加水分解は塩基または酸の存在下に行うのが好ましい。
好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ
土類金属水酸化物（例えば水酸化マグネシウム、水酸化
カルシウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（
例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカ
リ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等）、アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等）、アルカリ土類金属燐酸塩（
例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等）、アルカ
リ金属燐酸水素塩（例えば燐酸水素二ナトリウム塩、燐
酸水素二カリウム塩等）等の無機塩基、並びに例えばト
リアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
メチルモルホリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，
０］ノン−５−オン、１．４−ジアザビシクロ［２，２
，２］オクタン、１．Ｓ−ジアザビシクロ［５，４，０
］　ウンデシー５等の有機塩基が挙げられる。
塩基を用いる加水分解は、水もしくは親水性溶媒あるい
はこれらの混合溶媒中で行なわれることが多い。
加水分解に用いられる好適な酸としては、例えば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸等の有機酸並びに例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。
酸を用いる加水分解は、通常有機酸もしくは水、あるい
はこれらの混合溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に限定されず、通常は室温下、あるいは加
温乃至加熱下に行なわれる。
還元反応は接触還元および化学的還元を含み、いずれの
場合も常法に従って行なわれる。
この脱離反応に適用される方法はイミノ保護基の種類に
応じて任意に選択することができる。
この発明の目的物質（Ｉ）は常法に従って単離および精
製することができ、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結
晶、クロマトグラフィ等の各方法を用いることができる
。
この様にして得られた目的物質（１）は、常法によって
その塩に変換することができる。
この発明の目的化合物（１）は新規であり、５−ＨＴ拮
抗作用、特に５−ＨＴｓ拮抗作用などの薬理活性を有す
るので、精神病（例えば精神分裂病、膿病等）、不安お
よびうつ病などの中枢神経系（ＣＮＳ）障害、頭痛（例
えば片ｌ１ｉｌｆｉ、群発性頭痛、血管性頭痛等）およ
び神経痛（例えば三叉神経痛等）などの痛み、消化不良
、消化性潰瘍、逆流性食道炎および鼓腸などに伴なう胃
腸機能障害症状および過敏性腸症候群（１８５）などの
胃腸障害、癌治療に伴う悪心または嘔吐、動揺病などの
治療または予防に有用である。
さらに、この発明の目的化合物（Ｉ）は肥満症、肺塞栓
症、不整脈、乱用薬物ないし物質に対する中毒から生じ
る禁断症状、ストレス性精神障害、鼻炎およびセロトニ
ン起因の鼻障害などの治療および／または予防に有用で
あると考えられる。
目的物質（１）の有用性を明らかにする為に、この発明
の代表的化合物を取りあげて薬理的活性を示せば下記の
通りである。
ベツォルトーヤーリッシｓ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓ
ｃｈ体１２６０−３５０ｇの雄性スブラーグードーリー
系ラットを１．２６ｇ／ｋｇのウレタンで腹腔内麻酔を
施した。
圧トランスジューサーを用いて左総頚動脈で血圧と心拍
数を連続モニターした。右大脚静脈に挿管して薬物の静
脈内注射（ｌｖ）を行なフた。呼吸をしやすくするため
気管にも挿管した。
ラットに２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミン（３
２μｓ／ｋｇ、ｌｖ　）を急速注射して対照徐脈反応を
設定した。−旦心拍数が基礎値に戻ったら、ラットに試
験化合物を投与しくＩＶ）、５分間間隔をおいてもう一
度２−メチルー５−ヒドロキシトリプタミン（３２μｓ
／ｋｇ、ｌｖ）を急速注射した。
区１監立上二 ２．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−（（８−メ
チル−８−アザビシクロ［３，２，１３オクト−３−イ
ル）アセチルコインドール 越ＩＪｉｔｉ上 この発明の目的化合物（１）を治療目的に用いるに当た
っては、経口投与、非経口投与および外用投与に通した
有機もしくは無機固体状もしくは液状賦形剤のような、
医薬として許容される担体と混合し前記化合物を有効成
分として含有する常用の医薬製剤の形として使用される
。
医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カプセルのような固体状
であってもよく、また溶液、懸濁液、シロップ、エマル
ジｌン、レモネード等のような液状であフてもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤および
その他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグルシクム、白土、しよ糖、コーンスターチ
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリ
ーブ油、カカオ脂、エチレングリコール等のような通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。
化合物（１）の投与量は患者の年齢、条件および疾患の
種類や状態、使用する化合物（１）の種類等によって変
化する。一般的には１日当り０．０１ｍｇと約５００膳
８との間の量もしくはそれ以上を患者に投与すればよい
、この発明の目的化合物（１）は平均１回投与量約０．
０５ｍｇ、　０．２５ｍｇ。
０．５騰ｇ　％　１ｍｇ　　、　　１０ｉ＋ｇ、　２０
鳳ｇ、　　ＳＯｓ＋ｇ、　　１００１ｇ　を投与すれば
よい。
°以下製造例および実施例に従つてこの発明をさらに詳
細に説明する。
ｋ遺■ニ ジメチルホスホノ酢酸メチルエステル（０，２２ｇ）の
テトラヒドロフラン（５働１）溶液に５℃で水素化ナト
リウム（６０％鉱油溶液）を加えた。
これを５℃で２０分間攪拌した懸濁液に５−メチル−１
−トリチル−ＩＨ−イ處ダシールー４−カルボアルデヒ
ド（０，３５ｇ　）を加えた。得られた混合物を高温下
窒素雰囲気中で１６時間攪拌した。
水で希釈した後、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出
した。有機溶媒層を合し、炭酸水素ナトリウム水溶液、
水、ブラインの順序で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィで精製（０
，５％メタノール−塩化メチレンで溶出）したところ、
油状の（Ｅ）−３−（５−メチル−１−トリチル−ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチルエ
ステル（０，３２９ｇ）が得られた。
ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１７０５．１６３０．１２
１ｔＯｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、δ：　１．５３
（３１＋、ｓ）、　３．７０（３Ｈ，ｓ）、　６．５３
（１１１，ｄ、Ｊ−１５Ｈｘ）、７．００−７．５０（
１６Ｈ，ｍ）、　　７．５０（ＩＨ。
ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ） １１■ユ （Ｅ）−３−（５−メチル−１−トリチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチルエステル
（０，３１５ｇ）のメタノール−ジオキサン混合溶液（
１：　３．６ｍ１）にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（１
，８ｍｌ　）を加え、得られた混合物を室温で１９時間
攪拌した。溶媒を留去した後残留物を冷水で希釈し、更
にしゅう酸水溶液を加えて中和し、塩化メチレンで３回
抽出した。有機溶媒層を合し、水およびブラインで洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去すると、結晶状残漬が得られ、これをクロロホルム
−ヘキサン混液で再結晶すると、（Ｅ）−３−（５−メ
チル−１−トリチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
−２−プロペン酸（２５２１ｇ）が得られた。
ｍｐ：　１９７−２０１　’ｅ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　：　２２００−２８００．１６８
５．１６３５．１２７５　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ　、δン　：　１．５０（３Ｈ，ｓ）、　　６．２
７（ＩＨ，ｄ。
Ｊ−１５Ｈｚ）、６．９０−７．６０（１７Ｈ，ｌ）、
　　１２．００（ＩＨ，ｓ）毀遣■ユ ９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−
３−オン（１１１，７４ｇ）とジエチルホスホノ酢酸エ
チル（１８，７４ｇ）の乾燥ベンゼン（２００１１）溶
液に６０％水素化ナトリウム分散液（５，１３ｇ　）を
室温下に１０分を要して加え、同温度で３０分、更に還
流下に４０時間攪拌した１反応混合物を水（５０ｍｌ）
と酢酸エチル（１００ｆｆｌｌ）の混液中に加えた。有
機溶媒層を分離して水（５０ｍｌ）で洗浄した後、ＩＮ
塩酸で２回（３０ｍｌｘ２）抽出した。抽出液に２０％
水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９に調整した後、
酢酸エチルで３回（５０ｍｌｘ３）抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残留物を
シリカゲル（１ｋｇ）充填のカラムクロマトグラフィで
精製（５％メタノール−クロロホルムで溶出）した、目
的物質を含む分画を集めて濃縮したところ、９−メチル
−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イリデン
酢酸エチルエステル（１１，１Ｈｇ）が得られた。
１１１（ＮｕＪｏｌ）　　：　１７３０．１５６０．１
２５０　ｃｍ−”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、δ）　：　１
．２７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７，１５１１ｚ）　、１．３−
１．９（７Ｈ，ｍ）、　２．７３（３Ｎ、ｓ）、　２．
３−２．４（ｉｌｌ、　ｓ）。
２．９−３．２（４Ｈ，ｓ）、　　４．１５（２Ｈ，Ｊ
＝７．５１１り、　　５．４９（ｔｏ、ａ、Ｊ−４，ａ
７ｏｚ） Ｍａｓｓ　　　ＩＩ／！−２２３ 弊ｊ１１工 ９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３
−イリデン酢酸エチルエステル（９，４ｇ）と水酸化白
金（アダムス触媒）（７５０＋＋＋ｇ）を酢酸（１２０
１１）に加え、６０　ｐｓｉの圧力下に１７時間接接触
光した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧留去した。
残留油状物をクロロホルム（１００１１）に溶解し、炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。有機溶媒層
をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下に溶媒を留去すると、９−メチル−９−アザ
ビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル酢酸エチルエス
テル（９，４５ｇ　）が得られた。
Ｉｎ（ｆｉｌｍ）　：　２８５０．１７２５．１４３０
　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　、δ）　　：　０．９
−２．４（１３Ｈ，■）、　１．２７（３１１，ｔ。
Ｊ−７，３７Ｈｘ）、　２．５１（３Ｈ，ｓ）、　２．
９−３．２（２１（、ｍ）。
４．１２（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７，３７Ｈｚ）毀直■１ ９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３
−イル酢酸エチルエステル（７４０ｍｇ）、ＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液（５１ｍｌ　）およびエタノール（３
，６ｍＬ　）からなる混合物を室温で５時間攪拌した。
反応混合物にＩＮ塩酸（５，１ｍｌ　）を加えて中和し
、次いで溶媒を蒸発させた残留物をクロロホルム（３０
脂ｌ）で希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を減圧留去すると、９−メチル−９−アザビシクロ
［３，３，１３ノン−３−イル酢酸（５４４ａ＋ｇ）が
得られた。
Ｉｎ（ＮｕＪｏｌ）　　：　３２５０．１５７０．１４
５０　ｃｍ−”ＮＭｎ　（ＣＯＣｌコ、δ）　：　１．
２−３．１（１３Ｂ、＋＊）、　２．８４（３１＋、ｓ
）。
３．５０（２８，ｄ、Ｊ−１０，４Ｈｚ）、１１．９５
（ＩＩＩ、　ｂｒ　ｓ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｚ−１９７
（Ｍ”）夫籐■ユ （Ｅ）−３−（５−メチル−１−トリチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−２−プロペン酸（２，０ｇ）　
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０，６８６ｇ）
および１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（０，９７ｇ　）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０脂ｌ）に加えて得られる混合
物を室温で１時間４０分攪拌した。得られた溶液に２．
３−ジヒドロ−３，３−ジメチルインドール（０，７５
ｇ　）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ０、５時間攪拌した後、この混合物にトリエチルアミン
（１１）を加え、室温で１４時間攪拌を続けた．反応混
合物を水で希釈すると沈殿が生成した．これを集め、水
洗後塩化メチレンに溶解した．有機溶媒層を水およびブ
ラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧下で溶媒を留去した．残留物をシリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィで精製（１％メタノール−塩
化メチレン混液で溶出）し、トルエン−ヘキサン混液で
再結晶すると、２．３−ジヒドロ−３．３−ジメチル−
１　−　［（Ｅ）　−３−　（ｓ−メチル−１−トリチ
ル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペノイ
ル）インドール（２．３５ｇ　）が得られた。
鳳ｐ　：　　２３１１−２４６　　℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１Ｂ５０，　１６０５，　
１５９０．　１２８０　ｃｍ−”ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−
ｄａ　、δ）　　：　１．３０（６Ｈ，ｓ）、　１．５
３（３）１，ｓ）。
３、９６（２）１，ｓ）、　　６．８０−７．５０（２
２Ｈ．ｍ）罠族■ユ ２、３−ジヒドロ−３．３−ジメチル−１−［（Ｅ）−
３−　（５−メチル−１−トリチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）−２−プロペノイル］インド−／Ｉ／　
（１．０３ｇ　）　（Ｆ）水−酢酸（１−：　３，　　
２０脂ｌ）溶液を６５℃で１．５時間攪拌した．溶媒を
留去すると結晶状残渣が得られ、これを水で希釈した後
、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレンで
３回抽出した．有機溶媒層を合して水およびブラインで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧留去した．残留物をシリカゲル充填のカラムクロ
マトグラフィで精製（５％メタノール−塩化メチレン混
液で溶出）して得られる油状物（０．５７ｇ　）を熱メ
タノールに溶解し、マレイン酸（２３５ｍｇ）を加えた
．溶媒を留去して得られる結晶状物をメタノールで再結
晶すると、２．３−ジヒドロ−３．３−ジメチル−１−
［（Ｅ）−３−（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）−２−プロペノイルコインドールマレイン酸塩
（０．５ｇ）が得られた。
軒：　１９８−２０１　ｔ： ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１６７０，　１８３０．　
１ｆｉＯＯ，　１５７０．　１２８０ｃｍ−’ＮＭＲ　
（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δ）　１．３３（６Ｎ，ｓ）、　
２．３７（３１１．Ｓ）。
３、９７（２Ｈ，ｓ）、　６．１０（２Ｈ，ｓ）、　６
．９３（１）１，ｄ。
Ｊ−１５Ｈｚ）　、７．００−７．３０（３Ｈ，　ｍ）
　、　７．５０（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝１５１１ｘ）、８．１０（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
、　８．５３（ＩＨ．ｓ）。
１３、４０（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ） 立直■ユ （８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）酢酸（０．５０ｇ　）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０脂ｌ）溶液に、１−ヒドロキシ−Ｉ
Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．４４ｇ　’）とジシクロ
キシルカルボジイミド（０．１１８ｇ　）を加え、得ら
れた混合物を室温で１時間攪拌した．この混合物に２．
３−ジヒドロ−３．３−ジメチルインドール（０．４７
ｇ　）を加え、室温で１日攪拌した．反応液を水（１０
（Ｍｌ）に注ぎ、析出した沈殿物を濾去した．濾液を酢
酸エチルで洗浄し、クロロホルムで抽出（水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてｐＨ−１３とした）した、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、水（３
０ｍｌ）に加えて壁面をこすると、１−［（８−メチル
−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）
アセチル］−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルイン
ドールの粗製品が得られ、これをエタノール−水混液（
２：　８．　ｖ／ｖ　）で再結晶すると精製品（０，５
８ｇ　）が得られた。
ｍｐｏ：　８０−８３℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１６４０．１５９５　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ　）　　：　　１．３３（
６Ｈ，ｓ）、　　ＩＪ−２，８（ＩＩＨ，諷）。
２．２８（３Ｈ，ｓ）、　２．９−３．３（２Ｈ，■）
、　３．７５（２Ｈ，ｓ）。
６．８−７．３（３Ｈ，ｍ）、　８．１８（ＩＨ，ｂｒ
　ｄ、　Ｊ−８１１ｘ）Ｍａｓｓ　：　ｍ／ｚ−３１２
（Ｍ”）衷４１土 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。
（１）１−［（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２
，１］オクト−３−イリデン）アセチル］−２，３−ジ
ヒドロ−３，３−ジメチルインドールＩＲ（Ｎｅａｔ）
　：　１６５０．１５９０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１
ｓ、δ　）　　：　　１．３４（６Ｈｊ）、　　１．３
−３．４（ＩＯＨ，Ｉｍ）。
２．３８（３１１，ｓ）、　　３．７１１（Ｈｌ、ｂｒ
　ｓ）、５．８６（ＩＨ，ｂｒ　ｄ。
ＪＩＩ５Ｈｚ）、　　６Ｊ−７，３（３Ｈ，ｓ）、　　
８．１８（１）１．ｂｒ　ｄ。
Ｊ−８Ｈｚ） 上記化合物を塩酸で処理すると、ｔ−（（ａ−メチル−
８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イリデン
）アセチル］−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチルイ
ンドール塩酸塩が得られた。
量ｐ　：　　５ｓ−ａｓ　　℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１Ｂ５０．１６３５．１５
９０　ｃｍ−’ＮＭｎ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　、δ）：１
．３０（６Ｈ，ｓ）、　Ｌ、Ｓ−３，４（１０）１．ｍ
）。
３．６−４．３（２Ｈ，■）、　３．８３（３Ｈ，ｓ）
、　５．７０（１８，ｂｒ　ｓ）、　７．４−６．８（
３Ｈ，ｍ）、　Ｊｌ、０１（ＩＨ，ｄ。
Ｊ−７）１ｘ）、１１．２０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）Ｍａｓ
ｓ　：　ｓ／ｘ−３１０（Ｍ”　ｆｒｅｅ）（２）　２
．３−ジヒドロ−３−メチル−１−［（８−メチル−８
−アザビシクロ（３，２，１］オクト−３イル）アセチ
ルコインドール 訃：　７ト１１０℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１６４５．１５９３　ｃｍ
”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　１．０−２．９（１
７Ｈ，＠）、　２．９−３．２５（２Ｈ，ｌ）、３．３
−３．７（２Ｈ，ｌ）、４．０−４．４（ＩＨ，＠）。
６．８−７．４（３Ｈ，＠）、　　Ｃ２０（１１量、ｄ
、Ｊ−８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　：　　ｓ／ｚ−２９８（Ｍ”
）（３）　２．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−
［（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イリ
デン）アセチルコインドール ＩＩＩ（Ｎａａｔ）　：　１８４０．１６１５．１５９
０　ｃｍ−’上記化合物を塩酸で処理すると、２．３−
ジヒドロ−３，３−ジメチル−１−［（１−アザビシク
ロ（２，２，２］オクト−３−イリデン）アセチルコイ
ンドール塩酸塩が得られた。
鳳ｐ　：　　２８７−２６９　　℃ １１１（ＮｕＪｏｌ）　　：　１６ＢＧ、１６２０．１
５９０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）　　
：　１．３Ｇ（６Ｈ，Ｓ）、１．７−２．３（４Ｈ，ａ
）、　　２Ｊ−３，１１（５）１．　　鳳）、　　３．
９−４．７（４Ｈ，ｍ）。
８．４７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．０−７．８（４Ｈ，
ｓ）、８．１０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ） Ｍａｓｓ　：　　ｇｔ／ｚ−２９８（Ｍ”、　　ｔｒｅ
ｅ）（４）　２．３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１
−［（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イ
ル）アセチルコインドール ｔａｐ　：　２０１−２０４℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）　　：　１Ｂ４５．１５９０　ｃｍ
−’ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　　：　１．３３（６Ｈ
，ｓ）、　１．５−４．０（１６ｔｌ劃）。
６．９−７．３（３１１，ｍ）、　　８．１３（Ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）Ｍａｓｓ：ｍ／ｚ−２９８（Ｍ”） １１班１ （９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−
３−イル）酢酸（９ｓ５ｍｇ）のクロロホルム（３ｏｕ
ｌ）溶液に１０％塩酸−ジエチルエーテル溶液（ｖ／ｗ
）　　（２ｍｌ）を加え、室温で１０分攪拌した０反応
混合物を減圧下に蒸発乾固し、残漬に乾燥ベンゼン（５
■ｌ）と塩化チオニル（２■ｌ）を加え、室温で３時間
攪拌した。溶媒を留去した後、残漬に塩化メチレン（１
０ｍｌ）を加えた。この混合物に２．３−ジヒドロ−３
，３−ジメチルインドール（４３８騰ｇ）、トリエチル
ア稟ン（１，５−りおよび塩化メチレン（１０ｍｌ）を
５℃で加え、同温度で０．５時間攪拌し、次いで室温で
３時間攪拌した０反応混合物を水で希釈し、炭酸カリウ
ムでｐＨ９に調整した後、クロロホルムで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ル充填のカラムクロマトグラフィで精製（２０％メタノ
ール−クロロホルムで溶出）した０次いで酢酸エチルな
ジエチルエーテルの混液から再結晶すると、２．３−ジ
ヒドロ−３，３−ジメチル−１−［（９−メチル−９−
アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）アセチル
コインドール（０，２２ｇ　）が得られた。
ｓａｐ　：　１１７−１１８℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）：３５Ｇ０．３２８０．１ｆｉ５５
．１５９０．１４８０　ｃｔａ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄａ、δ）　　：　０．８−１．２（４１１，＋ｓ）、
　１．２９（６１（、ｓ）、　１．２−１．４（ＩＨ，
ｍ）、　１．８−２．５（８Ｈ，ｍ）。
２．４５（３Ｈ，ｓ）、　２．９−３．１（２Ｈ，ｍ）
、　３．８６（２８，Ｓ）。
６．９−７．３（３１（、ｌ）、　　８．０６（２Ｈ，
ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　：　　ｓ／ｘ−３２６
（＆Ｉ”）東旌■１ （８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト
−３−イル）酢酸（１，２６ｇ　）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（１，０７ｇ）およびジシクロ
へキシルカルボジイミド（１，４４ｇ　）をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１５１１１）に加えて得られる混
合物を室温で１．５時間攪拌した。これに３．３−ジエ
チル−２，３ジヒドロインドール（１，２１１ｇ）のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５鴎ｌ）溶液を加え、室
温で更に７２時間攪拌した０反応混合物を水で希釈し、
３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、
クロロホルムで３回抽出した°、有機溶媒層を水および
ブラインで洗浄した後、不溶物を濾去し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
シリカゲル（０，６１ｇ　）充填のカラムクロマトグラ
フィで精製（２０％メタノール−クロロホルムで溶出）
したところ、油状物（０，６１ｇ　）が得られた。この
油状物をマレイン酸（０，２０８ｇ）の熱メタノール溶
液で処理し、この溶媒を留去した。残留物をイソプロピ
ルアルコール−ジエチルエーテルの混液で処理して結晶
化させると、３，３−ジエチル−２，３−ジヒドロ−ｓ
−［（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オ
クト−３−イル）アセチルコインドールのマレイン酸塩
（０，６２７ｇ）が得られた。
ｍｐ　　１６０−１６２℃ ＩＲ（ＮｕＪｏｌ）：２０００−２４００．１６９０．
１６５０．１６０５゜１５９０　ｃｍ−’ ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ、）　　δ　：　　０．７１（６
Ｈ，ｔ、Ｊ−７８Ｚ）、　　１．５５−１．１３０（６
８，嘗）、　　２．１０−２．６０（７８，ｌ）、２．
６８（３Ｂ、ｓ）。
２．７８（２）１．鵬）、　　３．８１（２１１，ｂｒ
　　ｓ）、　　３．８６（２Ｈ，ｓ）。
６．０３（２）１．ｓ）、　６．９９−７．２０（３１
１，ｍ）、８．Ｏｆ！（ＩＨ，ｄ、Ｊ纏？　、５Ｈｘ）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキル基、Ｒ＾２は
    低級アルキル基、 Ｒ＾３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は低級アルキル基、 Ｒ＾５は水素またはイミノ保護基、 Ａ＾１は低級アルケニレン基を意味する） で示される基、 式 −Ａ＾２Ｒ＾６ （式中、Ｒ＾６は低級アルキル基で置換されていてもよ
    いアザビシクロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキル基、Ａ
    ＾２は低級アルキレン基または低級アルケニレン基を意
    味する） で示される基、 または低級アルキル基で置換されていてもよいアザビシ
    クロ（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿２）アルキリデン（低級）アル
    キル基、 を意味する］ で示されるジヒドロインドール誘導体または医薬として
    許容されるその塩。
  2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は夫々請求項（１）に記載した
    のと同じ意味］ で示されるジヒドロインドール化合物もしくはそのイミ
    ノ基における反応性誘導体またはそれらの塩に、 式 ＨＯＯＣ−Ｒ＾３ ［式中Ｒ＾３は請求項（１）に記載したのと同じ意味］ で示されるカルボン酸化合物もしくはそのカルボキシ基
    における反応性誘導体またはそれらの塩を反応させるこ
    とにより、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は夫々前と同じ意味） で示されるジヒドロインドール誘導体または医薬として
    許容されるその塩を製造する方法。
  3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＡ＾１は夫々請
    求項（１）に記載したのと同じ意味、Ｒ＾５＿ａはイミ
    ノ保護基を意味する］ で示されるジヒドロインドール化合物またはその塩を、
    イミノ保護基の脱離反応に付すことにより、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＡ＾１は夫々前
    と同じ意味） で示されるジヒドロインドール誘導体または医薬として
    許容されるその塩を製造する方法。
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GB8914493.5 1989-06-23
GB898914493A GB8914493D0 (en) 1989-06-23 1989-06-23 Indole derivatives and processes for preparation thereof

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