JP2000512648A

JP2000512648A - ピペリジン酢酸誘導体および血栓障害の治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP2000512648A
Application number: JP10502284A
Authority: JP
Inventors: デイビッド、ジョージ、アラン; コリン、デイビッド、エルドレッド; ブライアン、デイビッド、ジュドキンス; ウイリアム、レオナルド、ミッチェル
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1997-06-19
Publication date: 2000-09-26
Also published as: PL330797A1; AR008245A1; IL127464A0; AU3261197A; NO985974L; CA2258753A1; BR9709930A; CZ424698A3; EP0912555A1; WO1997049699A1; EA199801015A1; NO985974D0; AP9801417A0; ID17052A; TR199802665T2; KR20000022041A; IS4924A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり、Ｙは、基であり、Ｒ⁰は、ＳＯ₂ＭｅまたはＣＯＮＨ₂であり、Ｒ¹は、ＳＯ₂Ｍｅである）を有する化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体、それらの製造法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの医薬、特に血栓障害の治療における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ピペリジン酢酸誘導体および血栓障害の治療におけるそれらの使用本発明は、酢酸誘導体、それらの製造法、このような化合物を含む医薬組成物、およびそれらの医薬での使用に関する。糖タンパク質複合体ＧｐIIｂ／IIIａは、血小板上でのフィブリノーゲン結合部位であり、血小板凝集および血栓形成に要する粘着性機能を媒介することは、広く受け入れられている。本発明者らは、フィブリノーゲンの推定上のフィブリノーゲンレセプターＧｐIIｂ／IIIａ複合体への結合をブロックすることによりフィブリノーゲン依存性の血小板凝集を阻害する非ぺプチド性化合物の一群を見出だした。本発明の優先日の後に公表された同時係属出願ＷＯ９６／２０１９２号明細書およびＷＯ９６／４１８０３号明細書には、フィブリノーゲン依存性血小板凝集の阻害剤として作用する化合物、それらの製造法、およびそれらの医薬での使用が記載されている。従って、本発明は、式(I) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり、Ｙは、基であり、Ｒ⁰は、ＳＯ₂ＭｅまたはＣＯＮＨ₂であり、Ｒ¹は、ＳＯ₂Ｍｅである）を有する化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体を提供する。もう一つの態様では、本発明は、式(Ia) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨである）を有する化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体を提供する。更にもう一つの態様では、本発明は、式(Ib) (上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨである）を有する化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体を提供する。更にもう一つの態様では、本発明は、式(Ic) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨである）を有する化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体を提供する。本発明の適当な化合物としては、｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝酢酸、｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体が挙げられる。本発明の更に適当な化合物としては、｛４−［３−カルバモイル-５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体が挙げられる。本発明の更に一層好ましい化合物としては、｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− １−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体が挙げられる。本発明の好ましい化合物は、｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体である。本発明の更に好ましい化合物は、｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体である。本発明の更にもう一つの好ましい化合物は、｛４−［１−メタンスルホニル− ６−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ −ピペリジン−１−イル｝−酢酸、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体である。本明細書の下記における「式(I)の化合物」または「本発明の化合物」などの総ての表現は、上記の式(I)および式(Ia)〜(Ic)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体を表す。「生理学的機能誘導体」という用語は、式(I)の化合物の化学的誘導体であって、例えば主要部が式(I)の遊離化合物に転換可能であることによって、式(I)の遊離化合物と同一の生理学的機能を有するものを意味する。本発明によれば、生理学的機能誘導体の例としては、式(I)の化合物であって、カルボキシル官能基がＣ₁ _〜6アルキルエステルのようなカルボン酸エステルとして修飾されているものが挙げられる。医薬に使用するのに適当な式(I)の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が薬学上許容可能であるものである。しかしながら、薬学上許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、式(I)の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩、溶媒和物、および生理学的に許容可能な誘導体の製造における中間体として用いられる本発明の範囲内にある。式(I)の化合物の適当な薬学上許容可能な塩としては、無機または有機酸で形成される酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルタコン酸塩、酢酸塩、トリカルバリル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、およびマレイン酸塩）、およびアルカリ金属塩のような無機塩基塩（例えば、ナトリウム塩）が挙げられる。式(I)の化合物の塩酸塩が、所定の投与方式に好ましい。式(I)の化合物の他の塩としては、トリフルオロ酢酸で形成される塩が挙げられる。式(I)の化合物の適当な薬学上許容可能な溶媒和物としては、水和物が挙げられる。基または基の部分としての「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、または第三ブチルを意味する。本発明は、式(I)の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能誘導体の総ての異性体、例えば総ての幾何異性体、互変異性体および光学的異性体、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を包含する。「薬学上許容可能な誘導体」という用語は、上記で定義した通りの式(I)の化合物の薬学上許容可能な塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体を意味する。式(I)の化合物は、ボルン型の光学血小板凝集計を用いてヒトの洗浄して再懸濁した血小板について行った検討によって示されるように、血小板凝集を阻害する(Born，G.V.，1962，Nature，194，927-929)。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体はフィブリノーゲン拮抗薬活性を有するので、ヒトおよび動物の医薬、特に血栓障害の治療に使用する上で興味深いものである。血栓障害の特定の例は当該技術分野で知られており、閉塞性血管疾患、例えば心筋梗塞、心臓疾患、狭心症、一過性脳虚血発作および血栓性発作、動脈硬化症、血管壁疾患、末梢血管疾患、腎症、網膜症、術後血栓症、肺塞栓症、深静脈血栓症、および網膜静脈血栓症が挙げられる。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、臓器移植（特に、心臓および腎臓）、冠状動脈バイパス、末梢動脈バイパス、血管形成術、血栓症、および動脈内膜切除後の術時および術後合併症の予防治療に使用するのにも興味深い。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、糖タンパク質複合体ＧｐIIｂ／IIIａまたは他のインテグリンレセプターが関係する他の症状の治療にも有用なことがある。例えば、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、創傷治癒を促進し、また骨吸収によって引き起こされるまたは媒介される骨症状の治療に用いられることもある。特に、骨疾患の例は当該技術分野で知られており、骨粗鬆症、悪性疾患の高カルシウム血症、骨転移による骨減少症、歯周病、上皮小体亢進症、慢性関節リウマチにおける関節周囲の侵食、パジェット病、固定化によって誘発される骨減少症、および糖質コルチコイド治療が挙げられる。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、ある種の癌性疾患の治療、例えば癌の転移を防止または遅延させるのにも用いることができる。本発明のもう一つの態様によれば、ヒトまたは動物の医薬に用いる、特に血栓障害の治療に用いる式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体が提供される。本発明のもう一つの態様によれば、糖タンパク質複合体ＧｐIIｂ／IIIａまたは他のインテグリンレセプターによって伝達される症状の治療に用いる式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体が提供される。本発明のもう一つの態様によれば、糖タンパク質複合体ＧｐIIｂ／IIIａまたは他のインテグリンレセプターによって伝達される症状に罹っているヒトまたは動物患者の治療法であって、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体の有効量をその患者に投与することを含んでなる方法が提供される。本発明のもう一つの態様によれば、血栓障害の治療のための治療薬の製造のため、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体の使用が提供される。本発明の更にもう一つの態様によれば、血栓障害に罹っているヒトまたは動物患者の治療法であって、この患者に式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体の有効量を投与することを含んでなる方法が提供される。「治療」という表現は、特に断らない限り、発症した症状の治療および予防治療の両方を包含するものと理解すべきである。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、１種類以上の他の治療薬と有利に併用することができることが理解されるであろう。補助治療に適した薬剤の例としては、血栓溶解剤、または血栓溶解またはフィブリン溶解を促進する任意の他の化合物、および細胞毒性薬剤が挙げられる。本発明は、式(I) の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体を１種類以上の他の治療薬と組み合わせて使用することを包含することを理解すべきである。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、医薬組成物の形態で投与するのが好都合である。従って、本発明のもう一つの態様では、ヒトまたは動物の医薬に用いるのに適した式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体を含んでなる医薬組成物が提供される。このような組成物は、通常の方法で１種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合して用いるために好都合に提供することができる。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、任意の適当な方法で投与するために処方することができる。例えば、化合物は、局所投与または吸入による投与用に、更に好ましくは経口、経皮または非経口投与に処方することができる。経口投与には、医薬組成物は、例えば許容可能な賦形剤を用いて通常の方法によって調製した錠剤、カプセル、粉末、溶液、シロップ、または懸濁液の形態を採ることができる。経皮投与には、医薬組成物は、経皮イオン導入パッチのような経皮パッチの形態で提供することができる。好ましい態様では、本発明は、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体、好ましくは薬学上許容可能なその塩、例えば塩酸塩を含んでなるイオン導入送達装置（例えば、イオン導入パッチ）を提供する。イオン導入装置および系は、それ自体で当該技術分野で知られており、例えばＷＯ−Ａ９１１６９４６号明細書、ＷＯ−Ａ９１１６９４４号明細書、ＷＯ −Ａ９１１６９４３号明細書、ＷＯ−Ａ９１１５２６１号明細書、ＷＯ−Ａ９１１５２６０号明細書、ＷＯ−Ａ９１１５２５９号明細書、ＷＯ−Ａ９１１５２５８号明細書、ＷＯ−Ａ９１１５２５７号明細書、ＷＯ−Ａ９１１５２５０号明細書、ＷＯ−Ａ９１０９６４５号明細書、ＷＯ−Ａ９１０８７９５号明細書、ＷＯ −Ａ９００４４３３号明細書、ＷＯ−Ａ９００４４３２号明細書、ＷＯ−Ａ９００３８２５号明細書、ＥＰ−Ａ２５４９６５号明細書、ＵＳ４７１７３７８号明細書、ＥＰ−Ａ２５２７３２号明細書、およびＧＢ−Ａ２２３９８０３号明細書に記載されており、上記特許明細書の内容は、その開示の一部として本明細書に引用される。非経口投与には、医薬組成物は、注射または連続輸液（例えば、静脈内、脈管内、または皮下）として提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルションのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。注射による投与には、これらは、単位投与薬剤または好ましくは防腐剤を加えた複数投与薬剤の形態を採ることができる。また、非経口投与には、活性成分は、適当なビヒクルで再構成するための粉末形態とすることができる。式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、貯蔵製剤(depot pr eparation)として処方することもできる。このような長期作用処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、適当なポリマー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油状物質のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または貧溶性誘導体として、例えば貧溶性塩として処方することができる。上記のように、式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、他の治療薬と組み合わせて用いることもできる。従って、本発明は、もう一つの態様では、式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体を、他の治療薬、特に血栓溶解剤と共に含んでなる組み合わせを提供する。上記の組み合わせは、医薬処方物の形態で用いるために提供するのが好都合であり、従って上記で定義した組み合わせを薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と共に含んでなる医薬処方物は、本発明のもう一つの態様である。このような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬処方物で順次にまたは同時に投与することができる。式(I)の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体を、同じ疾患状態に対して活性な第二の治療薬と組み合わせて用いるときには、それぞれの化合物の投与量は、化合物を単独で用いるときの投与量とは異なることがある。適当な投与量は、当業者には容易に理解されるであろう。ヒトの治療用の式(I)の化合物の提案一日投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇであり、これは１〜４回に分けて投与するのが好都合であることがある。用いられる正確な投与量は、患者の年齢および症状によって、また投与経路によって変化する。従って、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの一日投与量は、全身投与に適当なことがある。式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および生理学的機能誘導体は、類似の構造の化合物の調製について当該技術分野で知られている任意の方法によって、例えば、下記の方法によって、調製することができる。従って、第一の方法(A)によれば、式(I)の化合物は、式(II) （上記式中、Ｙは、式(I)について定義した通りであり、Ｒは、脱離基、例えばクロロ、ブロモ、またはヨードであるか、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃基である）の化合物、またはその保護誘導体を、式(III) の化合物、またはその保護誘導体と、遷移金属触媒の存在下で、高温で反応させることによって調製することができる。適当な遷移金属触媒としては、パラジウム触媒、例えばパラジウムトリアリールホスフィン触媒が挙げられる。適当な温度は、約２０〜約１６０℃、例えば８０〜１２０℃であるか、または溶媒の還流温度である。反応は、第三アミンのような塩基の存在下にて、極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で行うのが好都合である。もう一つの方法(B)によれば、式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物を前駆体として用いる相互転換によって調製することができる。例えば、式(I)の化合物であって、ＸがＣＨ₂−ＣＨ₂であるものは、式(I)の相当する化合物またはその保護誘導体であって、ＸがＣＨ＝ＣＨであるものから水素化によって調製することができる。水素化は、ラネ-ニッケル、またはパラジウム、白金またはロジウム触媒のような遷移金属触媒の存在下にて行うことができる。反応は、アルコール（例えば、エタノール）のような溶媒中で行うのが好都合である。あるいは、水素化は、例えばジイミドを用いることによって化学的に行うことができる。ジイミドは、ジアゼンジカルボン酸、ニカリウム塩のような適当な塩からインシトゥで生じ、反応は、酢酸のような酸、およびアルコール（例えば、メタノール）のような溶媒の存在下で行う。当業者であれば理解されるように、上記の工程の任意の段階で、分子中の１個以上の感受性基を保護して、好ましくない副反応を防止することが必要または望ましいことがある。従って、式(I)の化合物を調製するためのもうーつの方法(C)は、式(IV) （上記式中、ＸおよびＹは、式(I)の化合物について定義した通りであり、Ｐ’は、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基であり、Ｐ”は、水素またはアミノ保護基であり、但し、Ｐ’がカルボキシル基であるときには、Ｐ”は水素ではなく、Ｐ’が水素であるときには、Ｐ”はカルボキシル基ではない）の化合物を脱保護することを含んでなる。式(IV)の化合物は、上記のように方法(A)および(B)により、または実施例に記載されるような任意の適当な方法を用いて、調製することができる。方法(C)の特定の態様では、式(I)の化合物は、式(I)の化合物の保護されたカルボキシル誘導体、すなわち式(IV)の化合物であって、Ｐ’が保護されたカルボキシル基であるものから調製することができる。この方法のもう一つの態様では、式(I)の化合物は、式(I)の化合物の保護されたアミノおよび／またはカルボキシル誘導体、すなわち式(IV)の化合物であって、Ｐ”がアミノ保護基であるものから調製することができる。式(I)の化合物の調製に用いる保護基は、通常の方法で用いることができる。例えば、「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis) 」，Theodora W．Green，第２版（John Wiley and Sons，１９９１年）であって、これらの基の除去法も記載されているものに記載の方法を参照されたい。特定の保護されたカルボキシル基としては、例えばカルボン酸アルキルまたはアラールキルエステルのようなカルボン酸エステル基であって、例えばエステル官能基のアルキルまたはアラールキル部分が、メチル、エチル、第三ブチル、メトキシメチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルまたはｐ−ニトロベンジルであるものが挙げられる。エステルが未分岐アルキル（例えば、メチル）エステルであるときには、脱保護は、例えば水酸化リチウムを用いる塩基性加水分解、または塩酸を用いる酸性加水分解の条件かで行うことができる。第三ブチルおよびトリフェニルメチルエステル基は、例えば室温でギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いまたは酢酸中で塩酸を用いる酸加水分解の条件下で外すことができる。ベンジル、ジフェニルメチルおよびニトロベンジルエステル基は、金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下で水素化分解によって外すことができる。特定のアミノ保護基としては、例えばベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアラールキル基、およびＮ−ベンジルオキシカルボニル、第三ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチル基のようなアシル基が挙げられる。アシル基の除去は、上記のような標準的条件下で行うことができる。式(I)の化合物の特定の異性体形態が所望なときには、必要な異性体は、上記の方法(A)〜(C)の最終的標記化合物に適用したまたは上記の方法の任意の最終的な脱保護段階の前に適用した調製用の高性能液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）を用いて好都合に分離することができる。式(II)および(IV)の化合物、またはそれらの保護誘導体は、実施例に記載されているような任意の適当な方法を用いて調製することができる。上記のある種の中間体は新規化合物であり、本明細書における総ての新規な中間体は本発明のもう一つの態様を形成することを理解すべきである。式(II)の化合物、例えば［４−（５−ブロモ−３−メタンスルホニル−インダゾール−１− イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸第三ブチルエステル、および５−ブロモ −１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ− インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルは、重要な中間体であり、本発明の特定の態様を表す。式(IV)の化合物は本発明の重要な態様でもあり、４−｛２ −［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−３− メタン−スルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（E）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−［２−（１−第三ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−（Ｅ）−ビニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル、４−｛２−［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチルーピペリジン−４−イル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル、および４−｛２−［３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４− イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルが挙げられる。好都合には、本発明の化合物は、処理の後に、酸付加塩、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸塩として単離される。本発明の化合物の薬学上許容可能な酸付加塩は、相当するトリフルオロ酢酸塩から、通常の手段を用いるイオンの交換によって、例えば水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を用いてトリフルオロ酢酸塩を中和した後、適当な有機または無機酸、例えば塩酸を付加することによって調製することができる。あるいは、薬学上許容可能な酸付加塩は、適当な有機または無機酸、例えば塩酸で脱保護を行うことによって直接調製することができる。本発明の化合物の無機塩基塩は、相当するトリフルオロ酢酸塩から水酸化ナトリウムのような適当な強塩基を付加することによっても調製することができる。本発明の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）は、上記工程段階の一つの処理中に形成させることができる。下記の実施例は、本発明を例示するものであるが、発明を制限するものではない。総ての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）は、シリカプレート上で行った。調製用の高性能液体クロマトグラフィー（ｈｐｌｃ）は、特にを用い、(i)０．１％トリフルオロ酢酸／水と(ii)アセトニトリルからなる溶媒の混合物で溶出し、溶離剤は溶媒混合物に含まれる(ii)の百分率で表し、流速が C18 ８μＭ２５ｃｍ×４．６ｍｍ内径のカラムを用いて、(i)および(iii)０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルからなる溶媒の混合物で溶出し、溶離剤は溶媒混合物に含まれる(iii)の百分率で表し、流速が１ｍｌ／分で行った。下記の略号を用いる：Ｍｅ＝メチル：Ｅｔ＝エチル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；およびＲＴ＝ｈｐｌｃの保持時間。実施例１｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリス（トリフルオロアセテート）の合成 (i) ５−ブロモ−２−ニトロ−２Ｈ−インダゾール −５℃で攪拌した無水酢酸に、発煙硝酸（８．５ｍｌ）を滴加した。２０分後、溶液を−１５℃に冷却し、温度を−１５℃に維持しながら５−ブロモインダゾール¹（７．７０ｇ）を滴加した。混合物を−１５℃で２時間攪拌し、氷水（１リットル）に加え、更に２時間激しく攪拌した。固形生成物を濾過によって集め、ジエチルエーテルと５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空留去して、標記化合物をオレンジ色固形生成物（７．４５ｇ）として得た。マススペクトルｍ／ｚ２４３（ＭＨ⁺）¹ 文献：C．Dell'Erba et al.，Tetrahedron，1994，50，3529．(ii) ５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール５−ブロモ−２−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（３．１２ｇ）とメタンスルフィン酸ナトリウム（２．８９ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合したものを、２０°で５時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空留去して、標記化合物を黄色固形生成物（１．８８ｇ）として得た。マススペクトルｍ／ｚ２９４（ＭＮＨ₄ ⁺）(iii) ４−（５−ブロモ−３−メタンスルホニル−インダゾール−１−イル）− ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール（１．２０ｇ）、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル² （１．５８ｇ）、炭酸カリウム（１．８１ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の攪拌混合物を、１００°で１８時間加熱した。冷却した混合物を、真空濃縮した。残渣をシリカゲル(Merck 9385)上でフラッシュクロマトグラフィーにより、精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン１：５で溶出し、クリーム色固形生成物（１．３７ｇ）として標記化合物を得た。マススペクトルｍ／ｚ４５９（ＭＨ⁺）² 文献：ＥＰ−Ａ−０５６０２６８Ａ１号明細書。(iv) ５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ− インダゾール４−（５−ブロモ−３−メタンスルホニル−インダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１．３６ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解したものを、２０°で１．５時間攪拌した。溶媒を真空留去し、残渣をジクロロメタンと０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空留去して、標記化合物をクリーム色固形生成物(０．９０ｇ)として得た。マススペクトルｍ／ｚ３６０（ＭＨ⁺）(v) ［４−（５−ブロモ−３−メタンスルホニル−インダゾール−１−イル） −ピペリジン−１−イル］−酢酸第三ブチルエステル５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール（０．９０ｇ）、第三ブチルブロモアセテート（０．３９０ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（０．３８０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍｌ）中で混合したものを、２０°で２０時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲル(Merck 9385)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（グラディエント１：４〜１：３）で溶出し、クリーム色固形生成物（０．８７０ｇ）として標記化合物を得た。マススペクトルｍ／ｚ４７４（ＭＨ⁺）(vi) ４−｛２−［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４ −イル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）− ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル［４−（５−ブロモ−３−メタンスルホニル−インダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸第三ブチルエステル（０．３５０ｇ）、４−ビニル −ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル³（０．１７７ｇ）、トリエチルアミン（０．３２０ｍｌ）、酢酸パラジウム(II)（０．０１４ｇ）、トリ− ｏ−トリルホスフィン（０．０３７ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５０ｍｌ）の攪拌混合物を、窒素下で１１０°で１６時間加熱した。冷却した混合物を真空濃縮し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲル(Merck 9385)上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン:エタノール:８８０アンモニア（８０：１８：２）で溶出し、白色固形生成物（０．２７０ｇ）として標記化合物を得た。マススペクトルｍ／ｚ６０３（ＭＨ⁺）³ 文献：ＰＣＴ／ＥＰ９５／０５０４３号明細書。(vii) ｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート塩４−｛２−［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（０．２７０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を２０°で５時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉砕することによって精製した。生成する固形生成物を濾過によって集め、真空乾燥して、クリーム色固形生成物として標記化合物を得た（０．１７０ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４４７（ＭＨ⁺）分析：実測値：Ｃ，４２．０；Ｈ，３．９；Ｎ，６．８；Ｓ，３．９Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・３．２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈに対する計算値：Ｃ，４２．０；Ｈ，４．１；Ｎ，６．９；Ｓ，３．９５％。実施例２｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート塩の合成方法Ａ｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）− ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリス（トリフルオロアセテート）（０．７８２ｇ）を、室温室圧で、水：エタノール７０：３０中、１０％パラジウム／炭素（５０％ペースト，０．２０ｇ）上で６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空留去し、黄色油状生成物を得た（０．５７７ｇ）。調製用ＨＰＬＣ（グラディエント曲線１０〜７５％(ii)、２０分、検出２５０ｎＭ、ＲＴ１０．３分）によって精製し、生成するガム状生成物を乾燥エーテルで粉砕し、白色固形生成物として標記化合物を得た（０．１８０ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４４９（ＭＨ⁺）分析：実測値：Ｃ，４４．６；Ｈ，５．２；Ｎ，７．８；Ｓ，４．３Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２．４ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈに対する計算値：Ｃ，４４．６；Ｈ，４．８；Ｎ，７．８；Ｓ，４．４。方法Ｂ（a）４−ブロモ−（２−メチルチオメチル）アニリンジメチルスルフィド（１０５ｍｌ）を、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３９．７ｇ）をジクロロメタン（３７５０ｍｌ）に０〜−５℃で溶解攪拌したものに滴加し、生成する懸濁液を−２０℃に冷却した。これに、４−ブロモアニリン（１５０．０ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解したものを滴加し、懸濁液を−２０℃で０．５時間攪拌し、廠痕をトリエチルアミン（２９２ｍｌ）で希釈した。瘢痕を周囲温度で５８時間攪拌し、水、２Ｎ塩酸、８％（重量／重量）重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空留去して、淡黄色固形生成物として標記化合物を得た（１６２．０ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ２３２．９（ＭＨ⁺）（b）５−ブロモ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール亜硝酸ナトリウム（４８．４ｇ）を水（１００ｍｌ）に溶解したものを、４− ブロモ−（２−メチルチオメチル）アニリン（１６３．０ｇ）およびフッ化ホウ素酸（２３０ｍｌ，４8％（重量／重量）水溶液）を水（８１５ｍｌ）に１０〜１５℃で溶解攪拌したものに滴加した。生成する黄色懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、固形生成物を濾別し、固形生成物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、最後にクロロホルム（４０００ｍｌ）に懸濁した。攪拌懸濁液を酢酸カリウム（１３８．０ｇ）および１８−クラウン−６（９．３０ｇ）で処理し、周囲温度で２時間攪拌した。瘢痕を濾過し、濾液を２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空留去して、淡黄色固形生成物として標記化合物を得た（１４７．７ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ２４３．９（ＭＨ⁺）（c）５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール Oxone^TM（１８２．２ｇ）を、５−ブロモ−３−メチルスルファニル−１Ｈ− インダゾール（３６．０ｇ）をメタノール（４５０ｍｌ）および水（１３５ｍｌ）に懸濁攪拌したものに滴加した。瘢痕を周囲温度で３時間攪拌し、真空濃縮し、生成する油状生成物を酢酸エチルと水とに分配した。二相混合物を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を８％（重量／重量）重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空留去して、灰白色固形生成物として標記化合物を得た（３８．８ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ２９３．９（ＭＨ⁺）（d）４−［３−メタンスルホニル−５−｛１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−２−ピペリジン−４−イル−エチル）｝−１Ｈ−インダゾール−１− イル］−１−ピペリジン酢酸第三ブチルエステル４−｛２−［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−１−ピペリジン酢酸第三ブチルエステル（７７．０ｇ）をエタノール（７６０ｍｌ）に溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５．５ｇ）をエタノール（７７ｍｌ）および水（１９ｍｌ）で予備水素化した懸濁液に加え、生成する攪拌懸濁液を周囲温度で２６時間水素化した。反応物をハイフロで濾過し、残渣をエタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空留去し、淡緑色油状生成物を得て、これを Biotageクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：シクロヘキサン（１：１）で溶出し、ガム−固形生成物として標記化合物を得た（４６．８g）。マススペクトルｍ／ｚ６０５．３（ＭＨ⁺）（e）４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１−ピペリジン酢酸二塩酸塩４−［３−メタンスルホニル−５−｛１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−２−ピペリジン−４−イル−エチル）｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ −１−ピペリジン酢酸第三ブチルエステル（２５．０ｇ）をトリフルオロ酢酸（２５０ｍl）に溶解したものを、周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を真空留去し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸（グラディエント９０：１０：０．１〜２５：７５：０，２０分，検出２６０ｎｍ，ＲＴ１３分）で溶出し、白色固形生成物を得て、これを２Ｎ塩酸に溶解し、真空留去し、白色固形生成物を得た。塩酸処理は２回繰り返した。白色固形生成物をアセトン（１００ｍｌ）で粉砕し、懸濁液を真空留去した。固形生成物を再度アセトン（１００ｍｌ）で粉砕し、懸濁液を周囲温度で０．５時間攪拌し、固形生成物を濾別し、アセトンで洗浄し、４５℃で恒量になるまで真空乾燥し、白色結晶性固形生成物として標記化合物を得た（１０．０３ｇ）。分析：実測値：Ｃ，４６．９；Ｈ，６．８；Ｎ，９．９Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２ＨＣｌ・２Ｈ₂Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．３；Ｈ，６．８；Ｎ，１０．０。実施例３｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝一酢酸トリフルオロアセテートの合成（a) ５−ブロモ−１−（１−第三ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル） −１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸⁴，メチルエステル（３５．８ｇ）を、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル²(４０．９ｇ，１５３ミリモル）を含む乾燥ＴＨＦに溶解したものを、カリウム第三ブトキシド（１５．７５ｇ，１４０ミリモル）で処理し、還流温度で窒素下にて２４時間攪拌した。冷却した後、混合物を真空濃縮し、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍｌ）で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出物をシリカゲル上に真空蒸発させた。生成するシリカをシリカゲルのフラッシュカラムに栓として適用し、シクロヘキサン：酢酸エチル（グラディエント１９：１〜３：１）で溶出し、最初に異性体を得た後、標記化合物を得た（２２．８ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７：３），Ｒｆ０．２９。文献⁴ G.A．Bistrocchi et al.，Farmaco．Ed．Sci.，1981，36，315．（b）５−ブロモ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルビス（トリフルオロアセテート）トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を、５−ブロモ−１−（１−第三ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（２２．７５ｇ）に２３°で１分間でくわえた。１時間後、混合物を真空蒸発させ、ジクロロメタンと共沸(co-evaporated)させ、淡黄色固形生成物として標記化合物を得た（２８．０５ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ₃，８９：１０：１），Ｒｆ０．１８。（c）５−ブロモ−１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル５−ブロモ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステルビス（トリフルオロアセテート）（２８．０５ｇ）および第三ブチルブロモアセテート（７．３ｍｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）に溶解したものを、ジイソプロピルエチルアミン（２５．９ｍｌ）で窒素下で２３°で攪拌しながら処理し、４日間保持した。更に、第三ブチルブロモアセテート（１．４ｍｌ）に続いてジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍｌ）を加え、攪拌を２時間継続した。混合物を真空蒸発し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出物を真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、標記化合物を得た（１３．４３ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７：３），Ｒｆ０．１７。（d）１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）− ５−［２−（１−第三ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−（Ｅ）− ビニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル５−ブロモ−１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１３．４３ｇ）、４−ビニル−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（６．９０ｇ）、酢酸パラジウム(II)（６６６ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１．８１ｇ）、トリエチルアミン（１２．４ｍｌ，８９．１ミリモル）、およびＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合物を、１２０°、窒素下にて１５時間攪拌した。冷却した後、混合物を真空蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン：エタノール：８８０アンモニア（グラディエント９８９：１０：１〜９７８：２０：２）でグラディエント溶出し、淡橙色フォーム状生成物として標記化合物を得た（８．９４ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ_3'９７８：２０：２），Ｒｆ０．１４。（e）４−｛２−［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−［２−（１−第三ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−（Ｅ）−ビニル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルエステル（６００ｍｇ）を、アンモニアで飽和したメタノール（２０ｍｌ）に溶解したものを、８０°で５０時間加熱した。冷却した溶液を真空蒸発させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（グラディエント９８９：１０：１〜９６７：３０：３）でグラディエント溶出し、白色フォーム状生成物として標記化合物を得た（３７３ｍｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ_3'９７８：２０：２），Ｒｆ０．０８。（f）｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ） −ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート４−｛２−［１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）−ビニル｝ −ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２９２ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）に溶解したものを、２３°に２時間保持した。溶液を真空蒸発させ、水（３ｍｌ）と共沸させ、ジエチルエーテルで粉砕し、白色固形生成物として標記化合物を得た（３１１ｍｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４１２（ＭＨ⁺）分析：実測値：Ｃ，４５．０；Ｈ，４．８；Ｎ，９．４Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・２．８ＣＦ３ＣＯ₂Ｈに対する計算値：Ｃ，４５．４；Ｈ，４．４；Ｎ，９．６％。実施例４｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテートの合成方法Ａ｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝酢酸トリフルオロアセテート（１００ｍｇ）を水（４０ｍｌ）に溶解したものを、予備水素化した１０％パラジウム／活性炭（７０ｍｇ）を水（１０ｍｌ）に懸濁したものに加え、水素下にて４時間攪拌した。触媒を濾別し、洗浄して、濾液をトリフルオロ酢酸（２滴）で処理した。溶液を真空蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、微細な白色結晶生成物として標記化合物を得た（７４ｍｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４１４．１（ＭＨ⁺）分析ＨＰＬＣＲＴ９．２分分析：実測値：Ｃ，４５．７；Ｈ，４．９；Ｎ，９．９Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₃・２．６５ＣＦ３ＣＯ₂Ｈに対する計算値：Ｃ，４５．８；Ｈ，４．７；Ｎ，９．８％。方法Ｂ（a）５−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール５−ブロモインドール（１００ｇ）と亜硝酸ナトリウム（３５０ｇ）とを１，４−ジオキサン（３．５リットル）および水（１８容）に溶解したものを、３Ｎ塩酸（１８リットル）を２０〜２５°で０．５時間かけて徐々に加えることによってｐＨ２．５まで酸性にした。混合物を0．７５時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を酢酸エチル（１リットル）で希釈し、水で洗浄した。合わせた水洗浄液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、主有機抽出物と合わせて、蒸発させ、暗黒褐色固形生成物を得た。この固形生成物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で１時間粉砕し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、赤褐色固形生成物として標記化合物を得た（６０．８ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ２２３，２２５［Ｍ−Ｈ⁺］^-。（b）５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール５−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール（１４３ｇ）の懸濁液を、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（９３．４）を水（１．４リットル）に溶解したものに６５〜７０°まで１６時間加熱した。混合物を２０°まで１時間かけて冷却し、濾過して、フィルターケーキを水で洗浄し、４５℃で乾燥して、固形生成物（１４６ｇ）を得た。この固形生成物をトルエン（３．６５リットル）中で還流温度で１時間加熱し、９０℃で濾過した。濾液を再加熱して溶液を得て、攪拌し、１０°まで冷却した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをトルエンで洗浄し、乾燥して、淡褐色固形生成物として標記化合物を得た（１１１ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ２２０，２２２［Ｍ−Ｈ⁺］^-。（c）４−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール（１１１ｇ）、１−第三ブトキシカルボニル−４−メチルスルホン酸−ピペリジン（１６８ｇ）、および炭酸カリウム（１９３ｇ）をＤＭＦ（１．１リットル）に懸濁させたものを、１０５〜１１０°で６時間加熱し、蒸発乾固し、橙色残渣をジクロロメタンと水とに分配した。水層をジクロロメタンで再抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、蒸発させて橙色残渣とした（１３０ｇ）。この残渣をシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（６：１，１．０４リットル）で１時間粉砕し、濾過した。フィルターケーキをシクロヘキサンと酢酸エチルの混合物で洗浄し、乾燥して、淡黄色粉末として標記化合物を得た（１２５ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４０５，４０７［ＭＨ⁺］（d）５−ブロモ−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド４−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（６２ｇ）を、濃硫酸（６２０ｇ）に２０〜３０°で１時間かけて徐々に加え、懸濁液を２時間攪拌した。混合物を凍り（１．２４ｋｇ）に空けて、５Ｎ水酸化ナトリウム（２．４４リットル）で２０〜３０°で１．５時間かけてｐＨ１２まで塩基性にし、水（３００ｍｌ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、灰白色固形生成物として標記化合物を得た（５１．５ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ３２３，３２５［ＭＨ⁺］（e）４−（５−ブロモ−３−アミノカルボニル−１Ｈ−インダゾール−１イル）−１−ピペリジン酢酸第三ブチルエステル第三ブロモアセテート（６０．４ｇ）を、５−ブロモ−１−ピペリジン−４− イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１００ｇ）およびトリエチルアミン（４３．３ｍｌ）をＤＭＦ（１リットル）に２０〜３０°で溶解したものに慎重に加え、混合物を２時間攪拌した。水（１．５リットル）を、＜２５°で混合物に１時間かけて滴加し、懸濁液を１時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、淡黄色固形生成物として標記化合物を得た（１２１ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４３７，４３９［ＭＨ⁺]（f）４−｛２−［３−アミノカルボニル−１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ） −ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４−（５−ブロモ−３−アミノカルボニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル） −１−ピペリジン酢酸第三ブチルエステル（１２０ｇ）、４−（Ｅ）−ビニル− ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（６０．８ｇ）、トリエチルアミン（１１４．６ｍｌ）、トリ−オルト−トリルホスフィン（１６．７ｇ）、酢酸パラジウム（６．２ｇ）、およびハルボルライト(harborlite)J2フィルター助剤（６０ｇ）の混合物を、１０５〜１１０°でＤＭＦ（２．４リットル）中で１４時間加熱した。混合物を約３５°まで冷却し、木炭（３０ｇ）を加え、混合物を約３５°で１時間攪拌した後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過紙、フィルターパッドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびシクロヘキサンで洗浄した。合わせた濾液を水（２４０ｍｌ）で希釈し、相を分離し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水抽出物をシクロヘキサンで洗浄し、濃縮して赤色ガム状生成物とした。ガム状生成物を水（６００ｍｌ）中で１時間攪拌し、追加の水（１．８リットル）を加え、懸濁液を０．５時間攪拌して、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、乾燥して、黄橙色固形生成物として標記化合物を得た（１５３ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ５６８［ＭＨ⁺］（g）４−｛２−［３−アミノカルボニル−１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル１０％パラジウム−炭素触媒（７３．５ｇ）を、４−｛２−［３−アミノカルボニル−１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）− １Ｈ−インダゾール−５−イル］−（Ｅ）−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（１４７ｇ）をテトラヒドロフラン（２．９４リットル）に溶解したものに加え、水素雰囲気下にて周囲温度で５時間攪拌した。１０％パラジウム−炭素触媒（７３．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の第二の充填物を加え、懸濁液を水素下にて更に１８時間攪拌した後、触媒（７３．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の第三の充填物を加え、懸濁液を水素下にて更に２０時間攪拌した。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、蒸発させて、粘稠な黒色油状生成物とした。この油状生成物を、シリカゲル状でBiotageクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１）で溶出した後、酢酸エチルで溶出し、白色結晶生成物として標記化合物を得た（３２．６５ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ５７０［ＭＨ⁺］（h）｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート４−｛２−［３−アミノカルボニル−１−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（３２．６５ｇ）を２等分してトリフルオロ酢酸（３３０ｍｌ）に加え、溶液を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を１００ｇ重量まで濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Kromsil C8，１０μｍ，逆相）によって精製し、水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸，９０：１０：０．１％（容量／容量）（A）、および水−アセトニトリル，２５：７５（B）で溶出し、白色固形生成物（２６ｇ）を得た。固形生成物（２３．６ｇ）をＨＰＬＣ級水（６０ｍｌ）に溶解し、８８０アンモニア溶液（２０ｍｌ）を２０〜３０°で０．５時間かけて加えてｐＨ１０に調整した。乳白色懸濁液を２０°で１．５時間攪拌し、濾過した。それぞれの洗浄の間に、フィルターケーキを真空下で１０分間吸引しながら水で洗浄し、４０°で１８時間乾燥し、周囲条件下で４時間平衡させ、白色粉末として標記化合物を得た（１２．０５ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４１４［ＭＨ⁺］。実施例５｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（a）１−［４−（２，４−ジブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］エタノン１，３−ジブロモベンゼン（６５ｍｌ）を、１−アセチル−ピペリジン−４− カルボニルクロリド塩酸塩⁵（２１．８ｇ）、および塩化アルミニウム(III)（３４．５ｇ）の攪拌混合物に加え、混合物を９５〜１００°で１．５時間加熱した。冷却した後、混合物を、氷−水（５０ｍｌ）の混合物に空けて、酢酸エチルで抽出した。合わせて、乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出物を真空蒸発させ、残渣をシリカゲル(Merck 9385)上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。エーテル−エタノールでグラディエント溶出により、橙色油状生成物として、標記化合物を得た（１６．７ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ−ＥｔＯＨ，９：１），Ｒｆ０．２７。文献⁵ ＥＰ−Ａ−０４２８４３７号明細書。（b）（２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩１−［４−（２，４−ジブロモ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］エタノン（１１．００ｇ）および５Ｍ塩酸（６０ｍｌ）を、窒素下で５Ｍ臭化水素酸（６０ｍｌ）の攪拌混合物を、還流温度で窒素下で７時間加熱した。混合物を真空蒸発させ、白色固形生成物として標記化合物を得た（１０．８ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ_3'８９：１０：１），Ｒｆ＝０．１７。（c）（２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチレン− ヒドラジン（２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（７．０４ｇ）、ヒドラジン（６．０ｍｌ）、およびエタノール（１５０ｍｌ）の攪拌溶液を、還流温度で窒素下にて１６時間加熱した。冷却した溶液を真空蒸発させ、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で処理し、エーテルで抽出し、合わせて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出物を真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン−エタノール−８８０アンモニア（グラディエント８９：１０：１〜８３５：１５０：１５）で溶出し、クリーム状固形生成物として標記化合物を得た（５．７１ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（Ｅｔ₂Ｏ−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ_3'７８：２０：２），Ｒｆ＝０．１３（微量）およびＲｆ＝０．１６（主要）。（d）６−ブロモ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２，４−ジブロモ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メチレン−ヒドラジン（５．６４ｇ）、水素化ナトリウム（１．２５ｇ，油状生成物の６０％分散液）、および乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）の攪拌混合物を、窒素下にて１０５°で６．５時間加熱した。追加の水素化ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、加熱を２時間継続した。混合物を真空蒸発させ、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１まで酸性にした後、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８まで塩基性にした。混合物をエーテルで抽出し、合わせて乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄）有機抽出物を真空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Merck 9385)によって精製し、ジクロロメタン−エタノール−８８０アンモニア（グラディエント８９：１０：１〜７８：２０：２）で溶出し、クリーム−黄色固形生成物として標記化合物を得た（２．５０ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ_3'７８：２０：２）Ｒｆ＝０．６。（e）［４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン− １−イル］−酢酸第三ブチルエステル６−ブロモ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５００ｍｇ）、第三ブチルブロモアセテート（０．２９ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ，１．８７ミリモル）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）を２３°で窒素下にて１８時間攪拌した。混合物を真空蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。乾燥した（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）有機層を、シリカゲル(Merck 7734)上に真空蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(Merck 9385)により精製し、ジクロロメタン−エタノール−８８０アンモニア（グラディエント９６７：３０：３〜９４５：５０：５）で溶出し、微細な白色結晶生成物として標記化合物を得た（３４７ｍｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＥｔＯＨ−８８０ＮＨ_3'９４５：５０：５）Ｒｆ＝０．２７。（f）４−｛２−［３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン −１−カルボン酸第三ブチルエステル［４−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸第三ブチルエステル（１．３４ｇ）、４−ビニル−ピペリジン−１− カルボン酸第三ブチルエステル（０．７５ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｌ ) 、酢酸パラジウム(II)（０．０５０ｇ）、およびトリ（Ｏ−トリル）ホスフィン（０．２１０ｇ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）中で混合したものを、１２０°で窒素下にて１６時間攪拌した。混合物を真空蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー (Merck 9385)、溶離剤酢酸エチル：シクロヘキサン：トリエチルアミン（５０：５０：２〜１００：０：２）によって精製し、黄色固形生成物として標記化合物を得た（１．１８ｇ）。ＴｌｃＳｉＯ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＨ：８８０ＮＨ_3'９５：５：０．５）Ｒｆ＝０．３２。（g）４−｛２−［３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン− ４−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ） −ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル４−｛２−［３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１− カルボン酸第三ブチルエステル（０．２１１ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム（油状生成物の６０％分散液，０．０１９ｇ）で処理し、２３℃で窒素下にて０．５時間攪拌した。塩化メタンスルホニル（０．０３ｍｌ）を加え、混合物を更に４０時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチルとに分配した。抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、シリカゲル上で、溶離剤としてシクロヘキサン：エーテル：トリエチルアミン５０：５０：２を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色ガム状生成物として標記化合物を得た（０．１４１ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ６０３（ＭＨ⁺）。（h）｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝− 酢酸トリフルオロアセテート４−｛２−［３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−（Ｅ）−ビニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（０．１３８ｇ）を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）で処理し、２２℃で２時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を調製用ＨＰＬＣ（グラディエント曲線２０〜７０％(ii)１８分，Ｒｆ１２．５分）によって精製した。エーテルで粉砕し、白色結晶性固形生成物として標記化合物を得た（０．１１４ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４４７．２（ＭＨ⁺）分析：実測値：Ｃ，４４．５；Ｈ，４．７；Ｎ，７．７Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２．４Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂に対する計算値：Ｃ，４４．７；Ｈ，４．５；Ｎ，７．８％。実施例６｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− １Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸の合成方法Ａ４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸トリフルオロアセテート（６９０ｍｇ）を水（９０ｍｌ）に溶解したものを、１０％パラジウム／炭素（６００ｍｇ）を水（３０ｍｌ）に懸濁攪拌したものに加え、混合物を２３°で窒素下にて６時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を真空で蒸発させ、微細な白色結晶生成物として標記化合物を得た（４２０ｍｇ）。マススペクトルｍ／ｚ４４９（ＭＨ⁺）分析：実測値：Ｃ，４２．６；Ｈ，４．９；Ｎ，７．２Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・３Ｃ₂ＨＦ₃Ｏ₂・０．３Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏに対する計算値：Ｃ，４２．４；Ｈ，４．６；Ｎ，６．８％。方法Ｂ（a）４−｛２−［１−メタンスルホニル−３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステルメタンスルホニルクロリド（７．６ｍｌ）を、４−｛２−［３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６− イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（４０．１ｇ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．９６ｇ）をピリジン（２８０ｍｌ）に溶解攪拌したものに周囲温度で滴加した。生成する褐色溶液を周囲温度で１８時間攪拌し、水（４００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空で蒸発させ、褐色残渣をエタノール（４００ｍｌ）で希釈し、真空で蒸発させ、褐色油状生成物を得た。油状生成物をエタノール（４００ｍｌ）で粉砕し、真空で約２００ｍｌまで蒸発させ、懸濁液を得た。生成する固形生成物を濾別し、エタノールで洗浄し、真空で４５℃で乾燥し、灰白色固形生成物として標記化合物を得た（３７．６ｇ）。マススペクトルｍ／ｚ６０５（ＭＨ⁺）（b）｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸４−｛２−［１−メタンスルホニル−３−（１−第三ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三ブチルエステル（２０ｇ）を５Ｎ塩酸（２００ｍｌ）に溶解したものを、周囲温度で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム（３００ｍｌ）で中和し、イソプロパノールで抽出した。合わせた有機抽出物を真空で蒸発させて油状生成物を得て、これをエタノール（３００ｍｌ）で希釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、白色固形生成物を得た。灰白色固形生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Merck 9385)により精製し、エタノール：ジクロロメタン：０．８８アンモニア（グラディエント：１５：３：１〜１５：３：１．５）で溶出し、白色固形生成物として標記化合物を得た（１０．１ｇ）。分析：実測値：Ｃ，５６．３；Ｈ，７．７；Ｎ，１１．０％（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・０．８０Ｈ₂Ｏ・０．８３Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）×０．９８４に対する計算値：Ｃ，５５．８；Ｈ，７．６；Ｎ，１１．１％。実施例７錠剤 a) 本発明の化合物５．０ｍｇラクトース９５．０ｍｇ微晶質セルロース９０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ圧縮重量２００．０ｍｇ本発明の化合物、微晶質セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを５００ミクロンの篩で整粒し、適当なミキサーで混合する。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロン篩で整粒し、活性混合物と混合した。この混合物を、適当なパンチを用いて錠剤に圧縮する。 b) 本発明の化合物５．０ｍｇラクトース１６５．０ｍｇ予備ゼラチン化澱粉２０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ圧縮重量２００．０ｍｇ本発明の化合物、ラクトースおよび微晶質澱粉を互いに混合し、水で造粒した。湿ったマスを乾燥して、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩で整粒し、顆粒と混合する。生成する混合物を、適当な錠剤パンチを用いて圧縮する。実施例８カプセル a) 本発明の化合物５．０ｍg 予備ゼラチン化澱粉１９３．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ充填重量２００．０ｍｇ本発明の化合物と予備ゼラチン化澱粉を５００ミクロンの篩で整粒し、互いに混合して、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロンの篩で整粒）で滑かにする。混合物を、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。 b) 本発明の化合物５．０ｍｇラクトース１７７．０ｍｇポリビニルピロリドン８．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ充填重量２００．０ｍｇ本発明の化合物およびラクトースを互いに混合し、ポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。湿ったマスを乾燥し、微粉砕する。ステアリン酸マグネシウムと架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロンの篩で整粒し、顆粒と混合する。生成する混合物を、適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。実施例９シロップ a) 本発明の化合物５．０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース４５．０ｍｇヒドロキシ安息香酸プロピル１．５ｍｇヒドロキシ安息香酸ブチル０．７５ｍｇサッカリンナトリウム５．０ｍｇソルビトール溶液１．０ｍｇ適当な緩衝剤適量適当な風味料適量精製水総量を１０．ｍｌとする。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、熱精製水の一部にヒドロキシ安息香酸塩と共に分散させ、溶液を周囲温度まで冷却する。サッカリンナトリウム風味料とソルビトール溶液を、バルク溶液に加える。本発明の化合物を残りの水の一部に溶解し、バルク溶液に加える。適当な緩衝剤を加えて、ｐＨを調整して安定性が最大となる領域にすることができる。溶液を一定容量とし、濾過して、適当な容器に充填する。実施例１０注射処方物％（重量／容量）本発明の化合物１．００注射用水、英国薬局方総量を１００．００とする。塩化ナトリウムを加えて、溶液の張度を調整し、ｐＨを調整して安定性が最大となるｐＨにし、および／または希酸またはアルカリを用いてまたは適当な緩衝塩を添加することによって本発明の化合物の溶解を促進することができる。酸化防止剤および金属キレート化剤を挙げることもできる。溶液を透明にし、水で最終容積として、ｐＨを測定し、必要ならば、調整して、式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ／ｍｌを提供するようにする。溶液を、例えばアンプル、バイアルまたはシリンジに充填して密封することによって、注射用に包装することができる。アンプル、バイアルまたはシリンジは、無菌的に充填し（例えば、溶液を濾過殺菌し、滅菌アンプルに無菌条件下で充填することができる）、および／または最終的に殺菌する（例えば、許容可能なサイクルの一つを用いてオートクレーブ中で加熱することによって）ことができる。溶液を、窒素の不活性雰囲気下で包装することができる。好ましくは、溶液をアンプルに充填し、ガラスを溶融して密封し、最終的に滅菌する。他の滅菌処方物は、式(Ｉ)の化合物０．５、２．０および５％（重量／容量）を含むものを同様な方法で調製し、式(Ｉ)の化合物をそれぞれ５、２０および５０ｍｇ／ｍｌ提供するようにする。生物学的データ１．ヒト洗浄血小板分析法本発明の化合物による血小板凝集の阻害は、架橋の手続きに従って決定した。クエン酸を加えた全血（３．８％（重量／容量）クエン酸三ナトリウム１部，血液９部）を供血前少なくとも１０日間は医薬を服用しなかったヒト志願者から得た。血液をアスピリン（０．１ｍＭ）およびプロスタサイクリン（０．０６μＭ）で処理した後、遠心分離（１４００ｇ，４分，２０℃）を行った。上清の結晶万能度の高い血漿（ＰＲＰ）を単離し、更に遠心分離（１４００ｇ，１０分，２０ ℃）して、血小板を沈降させた。上清を廃棄し、血小板ペレットを、ｐＨ６．４に調整した生理塩溶液（ＨＥＰＥＳ５ｍＭ，ＮａＨＣＯ₃１２ｍＭ，ＮａＣｌ１４０ｍＭ，ＫＨ₂ＰＯ₄０．７４ｍＭ，Ｄ−グルコース５．６ｍＭおよびＫＣｌ２．８２ｍＭ）に再懸濁した。この血小懸濁液を遠心分離（１４００ｇ，８分，２０℃）して、生成する血小板ペレットをｐＨ７．４に調整した生理塩溶液に再懸濁した。生成する洗浄血小板製剤を希釈して、最終的血小板数を３×１０⁸ ／リットルとした。精製したヒトフィブリノーゲン(Knight，L.C．et al.，198 1，Thromb．Haemostasis，46，(3)，593-596)、Ｃａ²⁺およびＭｇ²⁺を、洗浄血小板製剤に加えて、それぞれ最終濃度を０．５ｍｇ／ｍｌ、１ｍＭおよび０．５ｍＭとした。血小板凝集を、濁度測定法を用いて定量した。試験化合物を洗浄血小板と（３７℃）５分間インキュベーションした後、血小板凝集作動薬U-46619 （安定なトロンボキサンＡ₂−ミメティック）１μＭを添加した。試験化合物の阻害力を、血小板凝集を５０％だけ阻害するのに要する化合物の濃度として定義されるＩＣ₅₀値として表した。下記のＩＣ₅₀値が、本発明の化合物について得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９６１３０９５．０ (32)優先日平成８年６月21日(1996．6．21) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ブライアン、デイビッド、ジュドキンスイギリス国ハートフォードシャー、スティーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者ウイリアム、レオナルド、ミッチェルイギリス国ハートフォードシャー、スティーブニッジ、ガネルズ、ウッド、ロード、グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims

【特許請求の範囲】１．式(I) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり、Ｙは、基であり、Ｒ⁰は、ＳＯ₂ＭｅまたはＣＯＮＨ₂であり、Ｒ¹は、ＳＯ₂Ｍｅである）を有する化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体。２．式(Ia) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨである）を有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体。３. 式(Ib)（上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨである）を有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体。４．式(Ic) （上記式中、Ｘは、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨである）を有する請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体。５．｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝酢酸、｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル） −インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−（Ｅ）−ビニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− １Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体。６．｛４−［３−メタンスルホニル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［３−カルバモイル−５−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）−インダゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、｛４−［１−メタンスルホニル−６−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）− １Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸、またはそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能誘導体。７．塩酸塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。８．請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはそれら薬学上許容可能な誘導体を１種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合して含んでなる、医薬組成物。９．ヒトまたは動物の医薬に用いるための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な誘導体。１０．血栓障害の治療用の治療薬の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容可能な誘導体の使用。１１．糖タンパク質複合体ＧｐIIｂ/IIIａまたは他のインテグリンレセプターによって伝達される症状に罹っているヒトまたは動物患者の治療法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの薬学上許容可能な誘導体の有効量をその患者に投与することを含んでなる方法。１２．症状が血栓障害である、請求項１１に記載の方法。１３． (A) 式(II) （上記式中、Ｙは、式(I)の化合物について定義した通りであり、Ｒは、脱離基である）の化合物、またはその保護誘導体と、式(III) の化合物、またはその保護誘導体との反応、または (B) 式(I)の化合物またはその保護誘導体を前駆体として用いる相互転換、および／または (C) 式(IV) （上記式中、ＸおよびＹは、式（I）の化合物について定義した通りであり、Ｐ’は、カルボキシル基または保護されたカルボキシル基であり、Ｐ”は、水素またはアミノ保護基であり、但し、Ｐ’がカルボキシル基であるときには、Ｐ”は水素ではなく、Ｐ’が水素であるときには、Ｐ”はカルボキシル基ではない）の化合物の脱保護、および／または場合によっては、式(I)の生成する化合物をその薬学上許容可能な誘導体に転換することを含んでなる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の製造法。