JPH02191279A - ４‐ブロモ‐４′‐デメチルエピポドフイロトキシンおよびその新規な誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−ブロモ−４７−デメチルエピポドフイロト
キシンを製造するための改質方法に関する。本発明の方
法は所望とする４−ブロモ−４′−デメチルエピポドフ
イロトキシンの収率と純度を向上させるために提供され
たものである。

更に、本発明は４−ブロモ−４′−デメチルエピポドフ
イロトキシンから誘導される新規化合物に関する。この
新規化合物は抗腫瘍剤として特に有用である。

ポドフイロトキシンの抗新生生物活性についてはよく報
告されている。しかしながらこれは非常に毒性があり、
人の治療には稀にしか用いられていない。従って、種々
のボｒフィロトキシン誘導体を開発して毒性が減少した
抗新生生物性化合物を得ようとする試みが数年にわたり
続けられている。例えばエトポジｒおよびテニポシｒは
毒性が減少しており、しかも抗新生生物活性をある種の
腫瘍、例えば肺の小細胞癌、急性白血病、悪性リン−ぞ
腫、および畢丸癌に対して示す。

種々のポドフィロトキシン誘導体の製造において、米国
特許第３，５２４，８４４号（Ｋｅｌｌｅｒ−Ｊｕｓｌ
ｅｎら）の例示のようにポドフィロトキシンと臭化水素
を反応させることＫより、４−ブロモー４′−デメチル
エビポドフイロトキシンを製造する方法が示唆されてい
る。その中で、この反応は一２０℃〜＋４０℃で、そし
て好ましくは０℃で溶液、例えば臭化水素ガスで飽和し
たエチレンクロリＰの溶液を使用して実施することが示
唆されている。

更に抗腫瘍剤として他の多くのポドフィロトキシン誘導
体が示唆されている。例えばオーストラリア出願第３１
２２４／８４号、特開昭６３−１０７８０号、特開昭６
３−２５８８４号；　Ｔｈｕｒｓｔｏｎ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｎ
ａｌｏｇｕｅ８ｏｆ　Ｐｏｄｏｐｈｉｌｌｏｔｏｘｉｎ
　ａｎｄα−Ｐｅｌｔａｔｉｎ、ノースカ四ライナ大学
、１９８（５年；サイトウら５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ　Ｌ
ｉｇｎａｎ　Ｌａｃｔｏｎｅ　Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　Ａ
ｇｅｎｔｓ、Ｉ　。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉ
ｄｉｃ　Ｌｉｇｎａｎ　ＶａｒｉａｎｔｓＲｅｌａｔｅ
ｄ　ｔｏ　Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ　’、Ｃｈ
ｅｍ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ。

３４（９）１７３３〜３７４０（１９８６）；およびサ
イトウらの”　５ｔｕｄｉｅｓ　ｉｎ　Ｌｉｇｎａｎ　
Ｌａｃｔｏｎｅ　ＡｎｔｉｔｕｍｏｒＡｇｅｎｔｓ、　
Ｉｌ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ｎ−Ａｌｋｙｌａ
ｍｉｎｏ　ａｎｄ　２．６−Ｄｉｄｅｏｌ　−２−Ａｍ
ｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ　Ｌｉｇｎａｎ　Ｖａｒｉ
ａｎｔｓＲｅｌａｔｅａ　ｔｏ　Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏ
ｔｏｘｉｎ　’、Ｃｈｅｒｎ　Ｐｈａｒｍ　Ｂｕｌｌ。

３４（９）：　３７４１〜３７４６（１９８６）が挙げ
られる。

更Ｋ　Ｄｅｒｗｅｎｔ　ＡｂｓｔｒａｃｔＡ８９−１５
３９５３／２１　　に開示されている日本特許出願筒１
０９３−５８９Ａ号およびＬｅｅら＠Ｊ　ｏｆ　Ｎａｔ
ｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　、　５２　（３）：６０
６〜６１１３　（Ｍａｙ−Ｊｕｎｅ　１９８９）は抗腫
瘍剤として４′−デメチルエピポドフイロトキシン誘導
体を定義している。

更にある種のポドフィロトキシン誘導体を製造するため
の種々な方法が米国特許第４，５６４，６７５号および
欧州特許公開第０１６２７０１号および２２６２０２号
忙示唆されている。

本発明によれば、従来の製造方法に比較して増加した収
率でしかも向上した純度で４−ブロモ−４′−デメチル
エピポドフイロトキシンを製造することが出来る。特に
本発明により、ポドフィロトキシンを臭化水素と反応さ
せることＫより、高収率で高純度の４−ブロモ−４′−
デメチルエビボ）″フィロトキシンが得られる。米国特
許第３，５２４，８４４号に記載されているような飽和
溶液とは対照的に不活性溶媒中臭化水素の無水溶液とし
て約２〜約３モルの濃度で臭化水素を使用することが本
発明の成功のために重要である。本発明の反応は約−３
０℃〜約−１ロー１０度で実施しなければならない。

本発明により得られる４−ゾロモー４′−デメチルエピ
ポドフイロトキシンは米国特許第＆５２４，８４４号に
開示されているような既知の抗腫瘍性ポドフィロトキシ
ン誘導体、並びに新規な抗腫瘍化合物を製造するために
使用することが出来る。本発明の他の態様としての新規
な抗腫瘍性化合物はつぎの式 〔式中ＲはＡ−（ＣＨ２）ｎ（Ａ（ＣＨ２）ｎ）ｍ（Ｃ
ＨＡＨ）ｐ−Ｑであるか、 亀 であり、各々のＡは独立して０、ｓ、ｓｏｔたはｓｏ２
であり：ｎは１から６の整数であるがただしｍとｐが一
緒にゼロである場合はｎは２〜６であり：ｍは０．１、
または２であり；ｐは０．１、または２であり；ＱはＨ
１炭素原子数１〜乙のアルキル（これはＮＲＩ　Ｒ２基
で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２の各々は独立
してＨ，ＯＨで置換されていてもよい炭素原子数１〜６
を含有するアルキル、炭素原子数１〜６を含有するアル
カノイルから選択されたものであるかまたは、Ｒ１およ
びＲ２はその結合しているＮと相互に連結し一緒になり
５〜６の炭素原子のＮ複素環を形成する）であり：Ｒ３
は水素であり、Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、２−フリル、２−チエニル、アリール、アルア
ルキル、およびアルアルケニル（ここで芳香環は場合に
より好ましくは１またはそれ以上のヒドロキシル、アル
キル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換され
てもよい）であり：Ｒ３とＲ４はその結合している炭素
原子と一緒になり炭素原子数５または６の飽和環式脂肪
族基の環を形成してもよい：ＸおよびＹの各々は独立し
てＯＨ４たはＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６、Ｒ７の各々は独
立してＨ１炭素原子１〜６を含有するアルキルでありま
たはＲ６およびＲ７のうちの１つはアシルであり；そし
て２は である〕で表わされる。

さらにまた、このたび本発明の新規化合物を得るため、
上記記載の金属塩がト１７−　ｎ−ブチル錫塩の場合４
−ブロモ−４′−デメチルエビボｒフイ四トキシンの反
応を使用すると予想外に有利であることも見出された。

かくて１本発明は４−ブロモ−４′−デメチル−エビボ
ｒフィロトキシンを式ＲＡ１５ｎＢｕｓ　（ここでＲお
よびＡ１は下記定義の通りであり、Ｂｕ、５は）　＋７
−　ｆｉ−ブチルである）の化合物と反応させることか
らなる式 〔式中ＲはＡ１（ＣＨ２）ｎＣＡ（ＣＨ２）ｎ）、ｎ（
ＣＨＡＨ）ｐ−Ｑであるか、 であり、ここでＡは独立して０．８、ＳＯ″！たは８０
２であり二Ａ１は独立してＯまたはＳであり：ｎは１か
ら６の整数であるがただしｍとｐが一緒にゼロである場
合はｎは２〜６であり：ｍは０．１、または２であり；
ｐは０．１、または２であり：ＱはＨ１炭素原子数１〜
６のアルキル（これはＮＲＩ　Ｒ２基で置換されていて
もよく、ここでＲ１およびＲ２の各々は独立してＨ，Ｏ
Ｈで置換されていてもよい炭素原子数１〜６を含有する
アルキル、炭素原子数１〜６を含有するアルカノイルか
ら選択されたものであるかまたは、Ｒ１およびＲ２はそ
の結合しているＮと相互に連結し、かつ−緒になり５〜
乙の炭素原子のＮ複素環を形成する）であり：Ｒ３は水
素であり、Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、２−フリル、２−チエニル、アリール、アルアルキ
ル、およびアルアルケニル（ここで芳香環は場合により
好適には１またはそれ以上のヒドロキシル、アルキル、
アルコキシ、二）　四ｔ　タはハロゲン基で置換されて
もよい）であり１Ｒ３とＲ４はその結合している炭素原
子と一緒になり炭素原子数５または６の飽和環式脂肪族
基の環を形成してもよい：ＸおよびＹの各々は独立して
ＯＨまたはＮＲ６Ｒ７（ここでＲ６、Ｒ７は独立してＨ
１炭素原子１〜６を含有するアルキルでありまたはＲ６
およびＲ７のうちの１つはアシルであり；そしてＺは である〕で表わされる化合物を製造する方法でもある。

換言すれば、）　リ−ｎ−ブチル錫塩な使用する新規方
法を本発明の新規化合物、並びに既知であるが本発明の
新規化合物に類似の化合物を製造するために使用するこ
とが出来る。特に本発明の方法により製造可能な既知化
合物は弐Ｉに類似の化合物であるがＲに対比し得る置換
基が以下のように定義されるという点で異なっている。

ぼ１ 本発明により、ポドフィロトキシンと臭化水素の無水溶
液を不活性溶媒中で反応させることにより４−ブロモ−
４′−デメチルエピポドフイロトキシンを高収率でしか
も高純度で得られることが明らかＫされた。溶媒中の臭
化水素の濃度は約２〜約３モル、代表的には約２．３モ
ルであるのが本発明の成功のための要点である。

使用される不活性溶媒としてはハロゲン化炭化水素およ
びエーテルが挙げられる。適切なハロゲン化炭化水素と
してはエチレンクロリＰ、１．２−　Ｊクロロエタン、
クロロホルム、およびメチレンクロリＰが挙げられ、そ
のうち１．２−ジクロロエタンが好ましい。好ましいエ
ーテルとしてはジエチルエーテルのようなジアルキルエ
ーテルが挙げられる。最も好ましい本発明の見地におい
てはハロゲン化炭化水素とエーテルの混合物が採用され
る。通常この混合物には約５〜約５０容量Ａ−セントの
エーテルと約９５〜約５０容量ＪＲ−セントのハロゲン
化炭化水素が含まれる。

ポドフイロトキシンは普通は約α１〜約０．５モルの濃
度で、そして好ましくは約０．２〜約１３モルの濃度で
存在する。

この反応は約−５０℃〜約−１ロー１０度で、そして好
ましくは約−２０℃の温度で実施する。

この反応は普通約４〜約１０日かかり、典型的には完了
するまで約８日を要する。

典型的な収率は約５０％〜約６０％である。

４−ブロモ−４１−デメチルエビポドフイロトキシンか
ら製造することの可能な本発明の新規〔式中ＲはＡ−（
ＣＨ２）ｎ（Ａ（ＣＨ２）ｎ）ｍ（ＣＨＡＨ）、−Ｑで
あるか、 月１ であり、各々のＡは独立してＯ，Ｓ％ＳＯまたはｓｏ２
であり；ｎは１から６の整数であるがただしｍとｐが一
緒にゼロである場合はｎは２〜６であり：ｍは０．１、
または２であり：ｐは０．１、または２であり：ＱはＨ
５炭素原子数１〜６のアルキル（これはＮＲＩ　Ｒ２基
で置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２の各々は独立
してＨｌＯＨで置換されていてもよい炭素原子数１〜６
を含有するアルキル、炭素原子数１〜６を含有するアル
カノイルから選択されたものであるかまたは、Ｒ１およ
びＲ２はその結合しているＮと相互に連結し、−緒にな
り５〜６の炭素原子のＮ複素環を形成する）であり；亀
は水素であり、　Ｒ４はアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、２−フリル、２−チエニル、アリール、アル
アルキル、およびアルアルケニル（ここで芳香環は場合
により好ましくは１またはそれ以上のとＰロキシル、ア
ルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換さ
れてもよい）であり；亀とＲ４はその結合している炭素
原子と一緒になり炭素原子数５または６の飽和環式脂肪
族基の環を形成してもよい；ＸおよびＹの各々は独立し
てＯＨまたはＮＲ４Ｒ７（ここでＲ６、Ｒ７の各々は独
立してＨ１炭素原子１〜６を含有するアルキルであり、
またはＲ６およびＲ７のうちの１つはアシルであり；セ
して２は である〕で表わされる。

上記式中５〜６ケの炭素原子のＮ−複素環の例としては
モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−フルキルピペラ
ジニル、ピペリ・ジニルおよびピロリ−７＝ルが挙げら
れる。この環にはＯおよび／またはＳ原子も含んでよい
。

適当なアルキル基の例としてはエチル、メチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルが挙げられる
。

適当なアルカノイル基としてはメタノイル、エタノイル
およびフロＡノイルが挙げられる。

適当なアリール基としてはフェニル基である。

アルケニル基の例としてはエチレンおよびフロピレンが
挙げられる。

アルアルキル基の例としてはペン・ジルが挙げられる。

環式脂肪族基の例にはシクロヘキシルおよびシクロベン
チルカアル。

アルコキシ基の例としてはメトキシおよびエトキシがあ
る。

アシル基の例はアセチル、グロピオニル、ベンゾイルが
ある。

本発明によるいくつかの特定の新規化合物の例は以下の
とおりである。

（５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β）　）　−５，
８，８ａ、９−テトラヒドロ−５−（４−ヒＰロキシー
３．５−ジメトキシーフェニル）−９−（２−（（２−
ヒｒロキシエチル）メチルアミノ）エトキシ〕−７０（
３’、４’：６，７）ナフト（２，５−ｄ）　−１，３
−ジオキソ−ルー６（５ａＨ）−オン （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β）　）　−５，
８，８ａ、９−テトラ上１０−５−（４−ヒＰロキシー
３．５−　・ジメトキシ−フェニル）−９−（２−（４
−モルホリニル）エトキシ〕７０（３’、４’：６．７
）ナフト（２，５−ａ）　−１，３−−）オキソール−
６（５ａＨ）−オン（５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、
９β）　）　−５，８，８ａ、９−テトラヒドロー９−
（２−（ビス（２−ヒＰロキシエチル）−アミノコエト
キシ）−５−（４−ヒドロキシ−６，５−ジメトキシフ
ェニル）−７０（３’、４’：６．７）ナフト（２，３
−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー６（５ａＨ）−オン （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β））−９−（２
−（、）エチルアミノ）エトキシ）　−５，８，８ａ、
９−テトラヒドロ−５−（４−ヒＰロキシー３．５−　
・ジメトキシフェニル）フロ（３’、４’：６．７）ナ
フト（２，３−ｄ）−１，５−ジオキン−ルー６　（５
ａＨ）−オン（５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β）
）−９−（３−〔（ジエチルアミノ）プロポキシ）　−
５，８，８ａ、９−テトラヒドロ−５−（４−ヒＰロキ
シー６．５−ジメトキシフェニル）フロＣ５’、４’：
６．７　）ナンド（２，３−ｄ）　−１，３−ジオキソ
−ルー６（５ａＨ）−オン （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β’）　　）　−
９−（２−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕エトキ
シ〕−５ｅ　８．８ａ　、９−テトラヒｒａ−５−Ｃ４
−ヒｒロキシー３．５−ジメトキシフェニル）フロ（３
’、４’二６．７〕ナツト（２，３−ｄ）　−１，３−
ジオキソ−ルー６　（５ａＨ）−オン （５８−（５α、５ａβ、８ａα、９β））−１−（２
−（（５，５ａ、６，８．８ａ、９−　ヘキサヒｒＯ−
９−（４−ヒｒロキシー３．５−ジメトキシフェニル）
−８−オキソフロＣ５’、　４’：＜Ｓ　、　７）ナフ
ト（２，３−ｄ）　−１，３−・ジオキソ−ルー５−イ
ル〕オキシ〕エチル〕−２−ピロリ・ジノン Ｃ３Ｒ−（５α＋５ａβ、８ａα、９β））−５，Ｌ８
ａ＋９−テトラヒドロー５−（４−ヒＰロキシー３．５
−ジメトキシフェニル）−９−（（２−（４−モルホリ
ニル）エチル）チオ〕フロ（３’、４’：６．７）ナフ
）　（２，３−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー６（ｓ
ａｇ）−オン Ｃ３Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β）　　）　−９
−（（２，３−ジヒｒロキシプロビル）チオ）　−５，
８，８ａ、９−テトラヒドロ−５−（４−とＰロキシー
３．５−ジメトキシフェニル）フロ（３’、４’：６，
７）ナフト〔２，３−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー
６　（５ａＨ）−オン （５α、５ａβ、９ａα、９β）　−９−（（４，６−
０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）チオ）−
５，８，８ａ、９−ケトラヒＦ’ｏ−５−（４−ヒドロ
キシ−３，５−−、’メトキシフェニル）フロ（３’、
４’：　６．７）ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−ジ
オキソ−ルー６（５ａＨ）−オン （５α＋５ａβ、８ａα、９β’）　−９−Ｃ（４，６
−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）スルフ
ィニル）　−５，８，８ａ、？−ケトラヒｒロー５−　
（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）フロ
（３’、４’：６，７）ナツト（２，３−ｄ）　−１，
３−ジオキソ−ルー６（５ａＨ）　、−オン （５α＋５ａβ、８ａα、９β）　−９−（（４，６−
ｏ−エチリテクーβ−Ｄ−グルコピラノシル）スルホニ
ル）　−５，ＥＬ８ａ＋９−テトラヒドロ−５−（４−
ヒＰロキシー３．５−−ｊメトキシフェニル）フロ［３
’、４’：６．７）ナフト（２，３−ａ）　−１，３−
ジオキソ−ルー６（５ａＨ）−オン （５α、５ａβ＋８ａα、９β）−９−（（２−（アセ
チルアミノ）−２−デオキシ−４，６−０−エチリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ）　−５，８゜８ａ
、９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−
・ジメトキシフェニル）フロ（３’、４’：（５，７）
ナフト〔２，ろ−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー６　
（５ａＨ）−オン （５α、５ａβ、８ａα、９β）−９−（（２−アミノ
−２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）チオ）　−５，８，８ａ、９−テトラ
ヒドロー５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフ
ェニル）フロ（５’、４’：６．７）す７　）　（２，
５−ｄ）−１，３−−：、５オキソール−６（５ａＨ）
−オン本発明のこの新規化合物は４−ブロモ−４′−デ
メチルエピポドフイロトキシンと適当なアルコールまた
はチオールまたはその金属塩と反応させることにより製
造することが出来る。この方法は好ましくはアセトニト
リル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、２−
ブタノン、ベンゼンニトリルおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような極性非プロトン溶媒の存在下で実施
される。この方法はまた好ましくは炭酸バリウム、炭酸
カルシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属および／またはアルカリ土類金属触媒の
存在下でも実施される。

４−ブロモ−４７−ゾメチルエピポドフイロトキシン対
アルコールもしくはチオールの相対量は普通約１＝１〜
約１＝８モルであり約１：３〜１：５モルが好ましい。

この反応は通常約−１５℃〜約８０℃の温度で実施され
、典型的には平常の室温であり、普通約１時間〜約４８
時間、典型的には約１８時間で完了される。４−ブロモ
−４′−デメチルエピポドフイロトキシンは通常的０．
０２〜約０．２モルの濃度で、好ましくは約ｎ、ｏｓ〜
約０．１４モルの濃度で存在する。

上記記載の本発明の新規方法は好ましくは以下に述べる
ような極性溶媒の存在下で実施される。しかしながら、
より好ましい溶媒は２．２．２トリフルオロエタノール
またはアセトニトリルである。更にＡ１がイオウである
場合、最も好ましい溶媒は２．２．２−　）リフルオロ
エタノールであるが、Ａ１が酸素の場合は、最も好まし
い溶媒はアセトニトリルである。

この新規方法において、Ａ１が酸素であり、しかも溶媒
がアセトニトリルである場合、この反応の立体選択性は
特異的ではないが、Ａ１がＳでありしかも溶媒が２．２
．２−トリフルオロエタノールである場合、この反応は
所望の立体異性体に対してほとんど１００％で立体特異
的であり、このため得られた製造物は立体異性体の比率
が極めて好ましいという利点がここ忙見出されたのであ
る。

この新規方法の反応は約り℃〜約８０℃の温度で、好ま
しくは約２５℃で実施すると有利である。

更Ｋ、この反応では２〜２４時間攪拌しより穏和な条件
を使用してかなりの短時間でより好適な生成物が得られ
る。

文献にはアルキル錫チオレートの使用の教示（Ｈａｒｐ
ｐらＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２７（
４）　：　４４１〜４４４（１９Ｂ６）参照）、プ目ト
ン性と非プロトン性溶媒との間の溶媒の極性効果につい
ての教示（Ｍａｒｃｈ、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ。

Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ、
　３ｒｄ　ｅｄ、　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　
５ｏｎｓ、　ｐｐ　３１６〜５２０参照）および２．２
．２−トリフルオロエタノールの使用についての教示（
Ｃｒｕｉｃｋｓｈａｎｋら、　Ｔｅもｒａｈｙｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２６（２３）　：２７２′５〜２７
２６（１９８５）参照）が見られるが、本発明による新
規方法ではこれまでは評価されていなかったこれらの教
示を組み合わせることにより予想外の結果を得たのであ
る。

本発明の新規化合物（ここでＲは −５（０）、−２（ｃＨ２）ｎＣＡ（ｃＨ２）ｎ）。１
（ｃＨＡＩ（）ｐ−Ｑ　　または人 である）の製造は当業者に知られた通常保護が必要とさ
れる基を保護することにより実施されるが特に新規化合
物上で−８（０）。−２と表わされる基は、後の処理の
前には−Ｓ−である方が適当である。

このような適当な酸素および窒素の保護基の導入および
除去は有機化学の当業において周知である：例えば＠Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ、　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　’　Ｊ　、Ｆ、Ｗ、　Ｍ
ｃＯｍｉｅ、　ｉｌ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ１９７３）ｐ
ｐ　４３ｆｆ　、　９５ｆｆ　、　Ｊ、Ｆ、Ｗ、　Ｍｃ
Ｏｎｏｉｅ、　Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３　：　１５９〜１９０　（１
９６３）　；およびＪ、Ｆ、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ、　Ｃ
ｈｅｍ　＆　Ｉｎｄ　６０３（１９７９）参照。

酸素保護基としての適当な例としてはベンジル、ｂ−ブ
チルジメチルシリル、エトキシエチル等が挙げられる。

本発明の化合物を製造するために、ここに記載したいく
つかの工程について、トＨを含む部分の保護が必要であ
る。窒素保護基として適当なものはペン・クル、トリフ
ェニルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロエチル
カルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、ビニル
オキシカルバメート等が挙げられる。

状況によっては、二つの異なった酸素を同一でない保護
基で保護し、片方を選択的に除去し他方は同じ場所に残
すことが出来るようにする必要がある。この方法におい
てはベンジル基およびｔ−ブチル・クメチルシリル基が
使用される。

他方が存在すれば、どちらでも除去可能であり、ペン・
ジルは接触的水素化分解により除去され、セしてｔ−ブ
チルジメチルシリルは例えばナト５−ｎ−プチルアンモ
ニウムフロリｒと反応させることにより除去される。

本発明の化合物を製造するための、ここに記述した工程
において、保護基を必要とすることは有機化学の当業者
にとっては周知であり、従ってここでの図表中の工程に
は必要により適当な保護基の使用を包含しているが表示
してはいない。

次に−８−基は当業界では普通のＭＣＰＢＡ、ヨウ化ナ
トリウム塩、過マンガン酸カリウム塩、等の酸化剤を使
用して酸化される。

以下のスキームはこの酸化反応を示す。

た式（１）の化合物を製造する方法に適宜利用すること
はｆ！識し得ることである。さらに出発物質は既知であ
り、または既知の方法により製造できる。

本発明化合物（ここで２は υ である）は酸化剤とＺが 別法として同様な方法で、Ａが８である化合物はＲがＡ
−（ＣＨ２）ｎ（Ａ（ＣＨ２）ｎ）ｒｎ（ＣＨＡＨ）ｐ
−Ｑ　　である場合、（Ａ（ＣＨ２）ｎ）ｆｌｌのＡと
（ＣＨＡＨ）ｐのＡは酸化され得る。

当業者には順番を変更したり、類似する反応から反応条
件を適当化したりして、ここで述べＨ である化合物とを反応させることＫより、ＰＣＴ出願公
開ｗｏ　８６１０００１８号−これは参考として本文に
組み入れられている−に記述されている反応条件を使用
して得ることが出来る。代表的酸化剤としては過田つ素
酸、ナトリウム塩のようなその塩、四酢酸鉛、二酸化マ
ンガン、二酸化鉛、酸素、ニトロソニスルホン酸カリウ
ム、過硼酸ナトリウムもしくはカリウム、および塩化第
２鉄が挙げられる。

実施例　１ ４−ブロモ−４１−一メチルエビポドフイロトキシンの
製造 １．２−−９クロロエタン約７００ｄおよびジエチルエ
ーテル約７０１１Ｌｌの溶液を約−２０℃で無水臭化水
素約１４７ｔで処理した。この冷溶液をポドフィロトキ
シン約７０．０ｆ（１６８，５ミリモル）で処理し、得
られた溶液を約−２０℃で約９日間保持した。この溶液
を乾燥窒素流でパージしながら約６時間かけて徐々に室
温に戻した。この暗色混合物が泡（ｆｏｒｍ）となるま
で濃縮しこれを沸騰した１：１アセトン／ヘキサン約３
００ｄ中で約１０分間摩砕した。固体を一過して集め。

乾燥すると黄褐色固体的５９８ｆ、融点１９４〜２１９
℃を得た。これらの固体を沸騰アセトン：ヘキサン（２
：１）約５００ｄ中で約４５分間摩砕し、濾過し、乾燥
すると生成物的３５．５？、融点２４４〜２５１℃が得
られた。

実施例　２ （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β））−５，８，
８ａ、９−テトラヒｒロー５−（４−ヒｒロキシー３．
５−ジメトキシーフェニル）−９−（２−（（２−ヒド
ロキシエチル）メチルアミノ〕エトキシ〕−フロ（３’
、４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−ジ
オキソ−ルー６　（５ａＨ）−オンの製造 実施例１の方法から得られた４−ブロモ−４７−ゾメチ
ルエビボドフイロトキシン約２．　Ｏｒ　（４，４ミリ
モル）、炭酸バリウム約０．８４９、（Ｎ−メチル）ジ
ェタノールアミン約２．６−（２２，６ミリモル）およ
びアセトニトリル約１００ｄを室温で約１８時間攪拌し
た。この混合物を一過し、Ｐ液が油状となるまで濃縮し
、これをクロロホルム中に溶解した。この溶液を水で洗
浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、そして濃縮
した。残留物を酢酸エチル中で摩砕し、固体を一過によ
り集め、次いで乾燥させ、水０．４当量と水和（ｓｏｌ
ｖａｔｅｄ）　シた生成物１．１ｊｌ、融点１８３〜１
８９℃を得た。

実施例　３ Ｃ５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β））−５，８，
８ａ、９　−テトラヒｒロー５−（４−ヒｒロキシー３
．５−ジメトキシーフェニル）−９−（２−（４−モル
ホリニル）エトキシ〕フロ（３’、４’：６．７）ナフ
ト〔２，３−ｄ）　−Ｃ３−−，７オキソールー６（５
ａＨ）−オンの製造 実施例２の方法を使用するが、ただしＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）モルホリンから出発して、α８等量の水と
水和した標記化合物を製造した。

融点２０７〜２１０℃ 実施例　４ （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β））−５，８，
８ａ、９　−テトラヒＰロー９−（２−（ビス（２−と
ｒロキシエチル）−アミノコエトキシ）−５−（４−ヒ
Ｐロキシー３．５−．７メトキシフエニル）−フロ（３
’、４’：６．７）ナフト（２，３−ａ）　−１，３−
ジオキソ−ルー６（５ａＨ）−オンの製造 実施例２の方法を使用するが、ただしトリエタノールア
ミンから出発して、０．４等量の水と水和した標記化合
物を製造した。融点１９１〜１９４　℃ 実施例　５ （５Ｒ−（５α、５ａ／　、８ａα、９β）〕−９−（
２−（ジエチルアミノ）エトキシ）　−５，８，８ａ、
９−テトラヒｒロー５−（４−ヒＰロキシー３．５−ジ
メトキシフェニル）７０（３’、４’：６．７）−ナフ
ト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソ−ルー６（５ａＨ
）−オンの製造実施例２の方法を使用するが、ただしＮ
、Ｎ　−ジエチルエタノールアミンから出発して標記化
合物を製造した。融点１７５〜１８１℃実施例　６ （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β）　）　−９−
（３−（（ジエチルアミノ）プロポキシ）　−５＋８．
８ａ、９−テトラヒＰロー５−（４−ヒドロキシー３，
５−ジメトキシフェニル）フロ（３’、４’：６，７）
−ナフト（２，３−ｄ）−１，３−・ジオキン−ルー６
　（５ａＨ）−オンの製造実施例２の方法を使用するが
、ただし３−ジエチルアミノ−１−プロパツールから出
発して標記化合物を製造した。融点１６０〜１７１℃実
施例　７ （５Ｒ−（５α、５ａβ、９ａα、９β））−９−（２
−（２−（−／エチルアミノ）エトキシフェトキシ〕−
５，８，８ａ、９−テトラヒトｏ−５−（４−ヒＴ？ｃ
ｘキシー３．５−ジメトキシフェニル）フロ（３’、４
’：＜Ｓ、７）ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−・ジ
オキソ−ルー６（５ａＨ）−オンの製造 実施例２の方法を使用するが、ただし２−〔２−（ジエ
チルアミノ）エトキシ〕エタノールから出発して、０．
３等量の水と水和した標記化合物を製造した。融点１０
３〜１０７℃ 実施例　８ （５Ｂ　−（５α、５ａβ、８ａα、９β）　）　−１
−（２−（（５゜５ａ　＋　６．８．８ａ　＋　９−ヘ
キサヒドロ−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
シフェニル）−８−オキソフロ（３’、４’：６．７）
ナフト（２，５−ｄ）　−１，３−・ジオキソ−ルー５
−イル〕オキシ〕エチル〕−２−ピロリ・クツ／の製造 実施例２の方法を使用するが、ただし２−ヒ）ｏ　＊ジ
エチルー２−ピロリジノンから出発して標記化合物を製
造した。融点１８３〜１８８℃実施例　９ ［５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β））−５，８，
８ａ、９　−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３
，５−・ジメトキシフェニル）−ｑ−ＣＣ２−＜４−モ
ルホリニル）エチル）チオ〕フロ（５’、４’：６，７
）ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー６
（５ａＨ）−オンの製造 実施例２の方法を使用するが、ただしＮ−（２−チオエ
チル）モルホリンから出発して（Ｒ，Ｏ。

Ｃ１１ｎｔｏｎ、　Ｏ，Ｊ、　５ａｌｖａｄｏｒ、　Ｓ
、Ｃ，Ｌａｓｋｏｗｓｋｉ　ａｎｄ　Ｃ，Ｍ。

５ｕｔｅｒ、　Ｊ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏ
ｃ　７０　：　９５０　（１９４Ｂ）　）シリカゲル上
のクロマトグラフィによる精製の後に標記化合物を製造
した。融点１８１〜１８４℃実施例　１０ （５Ｒ−（５α、５ａβ、８ａα、９β）　）　−９−
（（２，３−ジヒＰロキシデロビル）チオ）　−５，８
，８ａ１９−テトラヒＰロー５−（４−ヒドロキシ−３
，５−ジメトキシフェニル）フロ（３’、４’：６．７
）ナツト〔２，３−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー６
（５ａＨ）−オンの製造 実施例２の方法を使用するが、ただしチオグリセロール
から出発して標記化合物を製造した。

融点２１８〜２２０℃ 実施例　１１ （５α、５ａβ＋８ａα、９β）　−９−（（４，Ｉｓ
　−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）チオ
〕−５、８、８ａ、９−テトラヒドロ−５−（４−ヒ）
’ｏキシー３．５−−ジメトキシフェニル）フロ（３’
、４’：６．７）ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−−
９オキソール−６（５ａＨ）−オンの製造 Ｎ、Ｎ　−ジメチルホルムアミド約１５０ｄ中の１−チ
オーＲ−Ｄ−グルコースナトリウム塩約５．０ｔ（２２
，９ミリモル）の懸濁液を約−１０℃に冷却シ、次に４
−ブロモ−４７−デメチルエピポドフイロトキシン約９
．６５９　（２０，８ミリモル）で約４５分間をかけて
少しずつ処理した。約−１２℃で約２．５時間攪拌の後
、この溶液を真空中で濃縮し泡状とし、これを最小量の
熱メタノール中に溶解させた。この溶液を約−３０℃に
冷却し、ジエチルエーテル約１ノで少しずつ処理した。

沈殿した固体を濾過により集め乾燥すると白色粉末的１
０．５ｆを得、これはＣ−８シリカゲルＨＰＬＣＫよれ
ばジアステレオマーの比が８１：１９を示した。

乾燥ニトロメタン約７５＊ｌ中このジアステレオマー混
合物的５．Ｏｆ　（８，６ミリモル）の懸濁液を室温中
アセトアルデヒｒジメチルアセタール約２０ｄ、および
次にパラトルエンスルホン酸１水化物約０．２５９で順
に処理した。この混合物を約１時間攪拌し、約４０℃で
濃縮し、次にジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウ
ム２％の間に分配した。乾燥させた有機層はシリカゲル
ＴＬＣによると２成分すなわちＲｆ＝α２８およびＲｆ
＝ｏ、２１（溶離液９３ニア：２ジクロロメタン／メタ
ノール／濃水酸化アンモニウム）を示した。

この混合物をジクロロメタ７９２％メタノール４１を溶
離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。フラクションはＲｆ＝０．２１およびＲｆ
＝０．２８成分を含み、これを溜め置いて、濃縮し、そ
して熱メタノールから結晶化させた。

Ｒｆ＝α２８成分を含有するＰ液を残渣となるまで濃縮
しこれをジクロロメタンの最小容量中に溶解させた。こ
の溶液をシリカゲル止め５０ｐｓｉの中圧クロマトグラ
フィによる精製をし、この時供給室に最初ジクロロメタ
ンを含有し、稀釈室でジクロロメタン／メタノール／濃
水酸化アンモニウムの９３ニア：２混合物を有する勾配
溶出液を使用した。純粋な生成物を含有するフラクショ
ンを合わせ、濃縮し、そして熱メタノールから結晶化さ
せ生成物的０．２９９、融点２２０　Ｃを得た。

実施例　１１Ａ （５α、５ａβ、８ａα、９β）　−９−（（４，６−
０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）チオ）−
５＋　８　＋　８ｅＬｅ　９−テトラヒＰロー５−（４
−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）フロ（３
’、４’：６．７）ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−
ジオキソ−ルー６（５ａＨ）−オンの製造 ２．２．２−トリフルオロエタノール約２０６ｔｄ中１
−チオーＲ−Ｄ−グルコースナトリウム塩約６．１８？
（２８，３ミリモル）の懸濁液を約２５℃で窒素下塩化
）！Ｊ−ｎ−ブチル錫約８．３−で処理した。この懸濁
液を約２５℃で約２時間攪拌し、次に４−ブロモー４′
−デメチルエピポドフイロトキシン約１２Ｆ（２５，８
ミリモル）で処理した。

この懸濁液を約２５℃で一晩攪拌し、それから・ジエチ
ルエーテル約１１中に注加した。固体を濾過して集め、
次に氷水約６００ｄ中懸濁液として約３０分間攪拌した
。生成物を濾過により集め、乾燥して白色固体的１５．
２ｆ、融点２６０℃扮解）を得た。これはＣ−８シリカ
ゲルＨＰＬＣによると約９５％の９β−ジアステレオマ
であった。

メタノールからの再結晶により純粋９β−リアステレオ
マ、融点２６６〜２６８℃を約９．２９得た。

室温中、純粋９β−ジアステレオ−Ｗ約５．０ｆ（８，
６１モル）、無水１〇−樟脳スルホン酸約１７２ダ、１
．１−ジメトキシエタン約２１．４ｄ、およびアセトニ
トリル約７４−の懸濁液を約２０時間攪拌した。この澄
んだ溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム約１８．６１Ｌｌ
で処理し、濃縮乾固し、次に・ジクロロメタンと水とに
分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
ジクロロメタン中メタノール２％の溶離によるフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物フラ
クションを濃縮した後メタノールから再結晶すると生成
物約五６ｔを得た。融点２２０℃ 実施例　１２ （５α、５ａβ、ｌｅａα、９β）　−９−（（４，＋
５−０−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）スル
フィニル）　−５，８，８ａ、９−テトラヒドロ−５−
（４−ヒドロキシ−３，５−・ジメトキシフェニル）フ
ロ（３’、４’：　６．７）ナンド（２，３−ｄ）　−
１，３−ジオキソ−ルー６　（５ａＨ）−オンの製造 ジクｏｏメタン約２５ｍ／中（５α＋５ａβ、８ａα、
９β）−９（（４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グル
コピラノシル）−チオ）　−５，８，８ａ、９−テトラ
ヒドロー５−（４−ヒＰロキシー３．５−ジメトキシフ
ェニル）フロ（３’、４’：６．７）ナフト（２，３−
ｄ）　−１，５−・クオキソール−６（５ａＨ）−オン
約３．６２（５，１１７モル）の溶液を約−２０℃に冷
却し、次にビリ・ジン約１９ｍ！／およびクロロアセチ
ルクロリド約１．７−で順に処理した。約−２０℃で約
１時間攪拌の後、この混合物を水で稀釈した。

水性相をジクロロメタンで２度抽出し、有機相を合わせ
て水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、そ
して濃縮して泡状とした。この泡をジクロロメタン、次
いでジクロロメタン中メタノール１％を順に溶離液とす
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製した。

生成したフラクションを合わせ濃縮するとトリス−（ク
ロロアセチルエステル）約４．５ｆを泡状物として得た
。ジクロロメタン中１％メタノールを溶離液とするシリ
カゲル上薄層クロマトグラフィでＲｆ＝０．３０であっ
た。

ジクロロメタン約４ｄ中トリス−（クロロアセチルエス
テル）約８３４ｍｇ（１，０ミリモル）の溶液を約−１
５℃に冷却して、約８０〜８５％ｍ−クロロ過安息香酸
的２０８　ｑ　（１ミリモル）で処理した。−１５℃で
約ｔ２ｓ時間攪拌した後、この溶液を飽和水性重亜硫酸
ナトリウムで処理した。この混合物を約２５℃で約１時
間攪拌した。次にその有機相を分離し、そして飽和水性
重炭酸ナトリウムで、次に水で順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして濃縮して泡状物とした。こ
の泡状物をジクロロメタンで、次にジクロロメタン中の
メタノール１％で順に溶離することによりフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成したフ
ラクションを合わせ、濃縮するとトリス−（クロロアセ
チルエステル）スルホキシ）’約７６０９ヲ！’＆秋物
として得た。ジクロロメタン中１％メタノールで溶離す
るシリカゲル薄層クロマトグラフィによりＲｆを決定し
た。

ビリ・ジン約０．５αｇ中トリスー・（クロロアセチル
エステル）スルホキシＰ約１７０１１１９（０，２ミリ
モル）の溶液を冷却して約０℃とし、エチレン・ジアミ
ン約３８ダで処理した。約Ｏ℃で約１時間攪拌の後この
溶液を水で稀釈した。この水性相をジクロロメタンで抽
出し合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮して油状とした。この油状物を・ジ
クロロメタン、ジクロロメタン中メタノール２％および
ジクロロメタン中メタノール４％で順に溶出するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成
したフラクションを合わせ濃縮すると固体生成物が約９
０ダ得られた。ジクロロメタン：メタノール：濃水酸化
アンモニウム（９３ニア：２）を溶離液とするシリカゲ
ル上薄層クロマトグラフィにてＲｆを決定した。高速原
子衝撃スペクトルにおいてＭＨ”　＝　６２１　質ｌ単
位である。

実施例　１３ （５α、５ａβ、９ａα、９β）　−９−（（４，６−
ｏ−エチリデン−β−Ｄ−／ルコピラノシル）スルホニ
ル）−５＋８＋８ａ＋９−テ）ラヒｒｏ−５−（４−ヒ
ｒ。

キシ−３，５−ジメトキシフェニル）フロ（３’、　４
’：６．７〕ナフト（２，３−ｄ）　−１，３−・ジオ
キソ−ルー６　（５ａＨ）−オンの製造 実施例１２に記載のように、トリス−（クロロアセチル
エステル）約８３４１１Ｌｔ（１ミＩＪモル）とｍ−ク
ロロ過安息香酸約４１５ｎ９（２ミリモル）とを約２５
℃で約１時間反応させ、次に同様の後処理をするとトリ
ス−（クロ四アセチル）エステルスルホン約５７０ηが
泡状として得られた。

ジクロロメタ７９１％メタノール溶離液によるシリカゲ
ル上薄層クロマトグラフィでＲｆを決定した。

トリス−（クロロアセチルエステル）スルホン約１７３
　＃　（α２ミリモル）とエチレンジアミンとを反応さ
せ実施例１２と同様の後処理を行なうと固体としての生
成物約７０ダを得た。・ジクロロメタン：メタノール：
濃水酸化アンモニウム（９３ニア：２）を溶離液とする
シリカゲルクロマトグラフィでＲｆを決定した。高速原
子衝撃スペクトルでのＭ”＝６３６．１質量単位。

実施例　１４ （５α、５ａβ、［３ａα、９β）−９−（〔２−（ア
セチルアミノ）−２−デオキシ−４，６−０−エチリデ
ン−β−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ）　−５，８，８
＆、９−テトラヒドロ−５−（４〜ヒドロキシ−３，５
−ジメトキシフェニル）フロ（３’、４’：６，７）−
ナフ）　（２，３−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー６
（５ａＨ）　−オンの製造 ジー（Ｎ−アセチル）−Ｒ−Ｄ−グルコースアミ／イル
）ジスルフイｒを水素化硼素ナトリウムで還元すること
により製造したＮ−アセチル−１−チオーＲ−Ｄ−／’
ルコースアミンナトリウム塩（Ｍｅｙｅｒ　Ｚｕ　Ｒｅ
ｃｋｅｎｄｏｒｆ　ａｎｄ　Ｂｏｎｎｅｒ。

Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ　２１５：４５９（Ｓ（１９（５
１）　　’）を４−ブロモ−４′−デメチルエピポドフ
イロトキシンと反応させ、次いで実施例１１に記載のよ
うに１．１−ジメトキシエタンでエチリデン化すること
により生成物を与えた。

実施例　１５ （５α、５ａβ、８ａα、９β）−９−（（２−アミノ
−２−デオキシ−４，６−０−エチリデン−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル〕チオ）　−５＊８−８ａ、？−ケトラ
ヒｒロー５−（４−ヒｒロキシー３，５−ジメトキシフ
ェニル）フロ［：３’、４’：６．７）ナンド（：２．
３−ｄ）　−１，３−ジオキソ−ルー　６（５ａＨ）−
オンの製造実施例１４の標記化合物とトリエチルオンオ
ニウムフルオロボレート（ｔｒｉｅ　ｔｈｙｌｏｎｏｎ
ｉｕｍｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）　１当量とを反応さ
せ次に水で中間体である〇−エチルアセトアミジウムフ
ルオロボレートを加水分解して生成物を得る。

本発明の化合物を以下のｉｎ　ｖｉ　ｔｒｏでＬ１２１
２０およびｉｎ　ｖｉｖｏでＰ３８８白血病プロトコル
により抗新生生物活性を調査した。

Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ抗新生生物性試験プロトコル本発明の
化合物についてｉｎ　ｖｉｔｒｏでＬ１２１０ネズミ白
血病細胞系に対する活性を試験した。

１０％死亡ウシ血清およびゲンタマイシン（５０μ？／
ゴ）を含有するＲＰＭＩ　１６４０培養基中でＬｉｚｉ
ｏ細施を生長させた。試験化合物の原液を適当な溶媒中
で調製し、そして更に培養基中で稀釈した。引き続き薬
物の連続２倍稀釈を５０マイクロリツトルトランスフア
ーを用い９６ウ工ル微量滴定用プレート（ｍｉｃｒｏｌ
ｉｔｅｒ　ｐｌａｔｅｓ）中で行ない次いで４Ｘ１０４
個／Ｍｌの細胞を含有する細胞懸濁液５０μｌを加えた
。

３７℃、空気中５％ＣＯ２の湿気を帯びた雰囲気で３日
間インキュベートした後、　ＭＭＴ　（ＩＥ／あたり５
ダの３−　（４，５−ジメチル−２−チアゾール）　−
２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロミド〕１０μ！
を各ウェルに加え、この皿を３７℃で３時間インキュベ
ートしてその後イソゾロ、ｚノール中α１５Ｎ　ＨＣｌ
　１００μ！を加えた。１時間以内にＤｙｎａｔｅｃｈ
　ＭＲ６０Ｏｐｌａｔｅ　ｒｅａｄｅｒ上で２つの試験
波長５７０　ｎｍおよび基準波長６３０　ｎｍで吸光度
を読み取った。マイコンプログラムにより読取った吸光
度を生長％に変換し、非線形回帰分析を使用しＩＣ５ｏ
値（未処理対照群の吸光度が５０％に減少するために必
要な薬剤量）を決定した。

Ｉｎ　Ｖｉｖｏ抗新生生物性試験プロトコル本発明化合
物の活性をＰ３８８ネズミ白血病細胞系に対してｉｎ　
ｖｉｖｏで試験した。このプロトコルによりある化合物
が雌雄のＣＤ２Ｆ１マウスに移植したＰ３８８ネズミ白
血病細胞系の生長を阻害する効果を試験した。各試験は
６または７匹のマウス群からなる。この試験はＣａｎｃ
ｅｒ　Ｃｈｅｍｏ−ｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　
、　Ｐａｒｔ　３　、３巻、ｐｌ　〜５ｓ（１９７２）
に詳述されている。

この腫瘍細旭系を含有する腹水液を被験動物に腹腔内注
射することにより、この細胞系を移植した。腫瘍の接種
に引き続き試験化合物を被験動物に１日１度５日連続種
々の用量で腹腔内投与した。４０日間動物の重量を計量
し、生存数を一定の規準に従って記録した。

試験化合物をある用量で最初に注射して４口径生存動物
がいない場合、その化合物は“毒性”があると称する。

対照動物（Ｃ）　Ｋ対する処置済動物（Ｔ）の生存時間
の比を各無毒性用量について計算した。（Ｔ／Ｃ）　Ｘ
　１００の比が１２５に等しいかそれ以上のものを効力
の基準とした。

下式で表される化合物について試験結果を下表に示した
。

２　σ’：Ｈ２ＣＨ２ＮＣＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ０
，３８ ＯＣＲ２０Ｈ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２０ＣＨ２ＣＨ
２ＮＥｔ２ ０ＣＨ２ＣＨ２ＮＢｔｚ ＯＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２ＮＥｔ、　２．５３６ ．１９８ ．２５０ ．２５３ １０ＳＨＣ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ 讐 、７６７ １２．５ 腫瘍移植後第１日、第５日および第９８目に１日１回投
与した。

６０日後生存 上記のデータ より、 本発明による新規化合物 は活性な抗腫瘍剤であり良好な効能を示すことが明らか
圧された。

実施例１ の化合物は活性 が高い。

更に本発明の化合物は水中での溶解度 が高いことも示されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ポドフイロトキシンを不活性溶媒中約−１０℃〜約
   −３０℃の温度で臭化水素の約２〜約３モルの無水溶液
   と反応させることからなる４−ブロモ−４′−デメチル
   エピポドフイロトキシンを製造する方法。 ２）該不活性溶媒がハロゲン化炭化水素を含む請求項１
   に記載の方法。 ３）該不活性溶媒が１，２−ジクロロエタンを含む請求
   項１に記載の方法。 ４）該不活性溶媒がまたジエチルエーテルを含む請求項
   １に記載の方法。 ５）該温度が約−２０℃である請求項１記載の方法。 ６）ポドフイロトキシンが約０．１〜０．５モルの濃度
   である請求項１に記載の方法。 ７）ポドフイロトキシンの濃度が約０．２〜約０．３モ
   ルである請求項１に記載の方法。 ８）つぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中ＲはＡ−（ＣＨ＿２）＿ｎ〔Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ
   〕＿ｍ（ＣＨＡＨ）＿ｐ−Ｑであるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、各々のＡは独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿
   ２であり；ｎは１から６の整数であるがただしｍとｐが
   一緒にゼロである場合はｎは２〜６であり；ｍは０、１
   、または２であり；ｐは０、１、または２であり；Ｑは
   Ｈ、炭素原子数１〜６のアルキル（これはＮＲ＿１Ｒ＿
   ２基で置換されていてもよく、Ｒ＿１およびＲ＿２の各
   々は独立してＨ、ＯＨで置換されていてもよい炭素原子
   数１〜６を含有するアルキル、炭素原子数１〜６を含有
   するアルカノイルから選択されたものであるかまたは、
   Ｒ＿１およびＲ＿２はその結合しているＮと相互に連結
   し、一緒になり５〜６の炭素原子のＮ複素環を形成する
   ）であり；Ｒ＿３は水素であり、Ｒ＿４はアルキル、ア
   ルケニル、シクロアルキル、２−フリル、２−チエニル
   、アリール、アルアルキル、およびアルアルケニル（こ
   こで芳香環は場合により１またはそれ以上のヒドロキシ
   ル、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で
   置換されてもよい）であり；Ｒ＿３とＲ＿４はその結合
   している炭素原子と一緒になり炭素原子数５または６の
   飽和環式脂肪族基の環を形成してもよい；ＸおよびＹの
   各々は独立してＯＨまたはＮＲ＿６Ｒ＿７（ここでＲ＿
   ６、Ｒ＿７の各々は独立してＨ、炭素原子数１〜６を含
   有するアルキルであり、またはＲ＿６およびＲ＿７のう
   ちの１つはアシルであり；そしてＺは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である〕で表わされる化合物。 ９）Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項８に記載の化合物。 １０）ＲがＡ（ＣＨ＿２）＿ｎ〔Ａ（ＣＨ＿２）＿ｎ〕
   ＿ｍ（ＣＨＡＨ）＿ｐＱである請求項８に記載の化合物
   。 １１）Ａの各々がＯである請求項１０に記載の化合物。 １２）Ａの各々がＳまたはＳ（Ｏ）＿１＿−＿２である
   請求項１０に記載の化合物。 １３）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，Ｂａα，９β）〕−５
   ，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ
   −３，５−ジメトキシ−フェニル）−９−〔２−〔（２
   −ヒドロキシエチル）メチルアミノ〕エトキシ〕−フロ
   〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３
   −ジオキソール−６（５ａＨ）−オンである請求項８に
   記載の化合物。 １４）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−５
   ，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ
   −３，５−ジメトキシ−フェニル）−９−〔２−（４−
   モルホリニル）エトキシ〕フロ〔３′，４′：６，７〕
   ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６（５
   ａＨ）−オンである請求項８に記載の化合物。 １５）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−５
   ，８，８ａ，９−テトラヒドロ−９−〔２−〔ビス（２
   −ヒドロキシエチル）−アミノ〕エトキシ〕−５−（４
   −ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−フロ〔
   ３′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−
   ジオキソール−６（５ａＨ）−オンである請求項８に記
   載の化合物。 １６）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−９
   −〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕−５，８，８ａ
   ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−
   ジメトキシフェニル）フロ〔３′，４′：６，７〕−ナ
   フト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６（５ａ
   Ｈ）−オンである請求項８に記載の化合物。 １７）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−９
   −〔３−〔（ジエチルアミノ）プロポキシ〕−５，８，
   ８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，
   ５−ジメトキシフェニル）フロ〔３′，４′：６，７〕
   −ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６（
   ５ａＨ）−オンである請求項８に記載の化合物。 １８）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−９
   −〔２−〔２−（ジエチルアミノ）エトキシ〕エトキシ
   〕−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒド
   ロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）フロ〔３′，４
   ′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソ
   ール−６（５ａＨ）−オンである請求項８に記載の化合
   物。 １９）〔５Ｓ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−１
   −〔２−〔〔５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒド
   ロ−９−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニ
   ル）−８−オキソフロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔
   ２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−５−イル〕オキ
   シ〕エチル〕−２−ピロリジノンである請求項８に記載
   の化合物。 ２０）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−５
   ，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ
   −３，５−ジメトキシフェニル）−９−〔〔２−（４−
   モルホリニル）エチル〕チオ〕フロ〔３′，４′：６，
   ７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６
   （５ａＨ）−オンである請求項８に記載の化合物。 ２１）〔５Ｒ−（５α，５ａβ，８ａα，９β）〕−９
   −〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）チオ〕−５，８
   ，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３
   ，５−ジメトキシフェニル）フロ〔３′，４′：６，７
   〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６（
   ５ａＨ）−オンである請求項８に記載の化合物。 ２２）（５α，５ａβ，８ａα，９β）−９−〔（４，
   ６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）チオ
   〕−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒド
   ロキシ−５，５−ジメトキシフェニル）フロ〔３′，４
   ′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソ
   ール−６（５ａＨ）−オンである請求項９に記載の化合
   物。 ２３）（５α，５ａβ，８ａα，９β）−９−〔（４，
   ６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）スル
   フィニル〕−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（
   ４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）フロ〔
   ３′，４：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジ
   オキソール−６（５ａＨ）−オンである請求項９に記載
   の化合物。 ２４）（５α，５ａβ，８ａα，９β）−９−〔（４，
   ６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）スル
   ホニル〕−５，８，８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４
   −ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）フロ〔３
   ′，４′：６，７〕ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジ
   オキソール−６（５ａＨ）−オンである請求項９に記載
   の化合物。 ２５）ＸおよびＹのうちの１つがＮＲ＿６Ｒ＿７である
   請求項９に記載の化合物。 ２６）（５α，５ａβ，８ａα，９β）−９−〔〔２−
   （アセチルアミノ）−２−デオキシ−４，６−Ｏ−エチ
   リデン−β−Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕−５，８，
   ８ａ，９−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，
   ５−ジメトキシフェニル）フロ〔３′，４′：６，７〕
   −ナフト〔２，３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６（
   ５ａＨ）−オンである請求項２５に記載の化合物。 ２７）（５α，５ａβ，８ａα，９β）−９−〔（２−
   アミノ−２−デオキシ−４，６−Ｏ−エチリデン−β−
   Ｄ−グルコピラノシル〕チオ〕−５，８，８ａ，９−テ
   トラヒドロ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキ
   シフェニル）フロ〔３′，４′：６，７〕ナフト〔２，
   ３−ｄ〕−１，３−ジオキソール−６（５ａＨ）−オン
   である請求項２５に記載の化合物。 ２８）４−ブロモ−４′−デメチル−エピポドフイロト
   キシンを式ＲＡ＿１ＳｎＢｕ＿３（ここでＲおよびＡ＿
   １は下記定義の通りであり、Ｂｕ＿３はトリ−ｎ−ブチ
   ルである）の化合物と反応させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＲはＡ＿１−（ＣＨ＿２）＿ｎ〔Ａ（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ〕＿ｍ（ＣＨＡＨ）＿ｐ−Ｑであるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＡは独立してＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ＿
   ２であり；Ａ＿１は独立してＯまたはＳであり；ｎは１
   から６の整数であるがただしｍとｐが一緒にゼロである
   場合はｎは２〜６であり；ｍは０、１、または２であり
   ；ｐは０、１、または２であり；ＱはＨ、炭素原子数１
   〜６のアルキル（これはＮＲ＿１Ｒ＿２基で置換されて
   いてもよく、ここでＲ＿１およびＲ＿２の各々は独立し
   てＨ、ＯＨで置換されていてもよい炭素原子数１〜６を
   含有するアルキル、炭素原子数１〜６を含有するアルカ
   ノイルから選択されたものであるかまたは、Ｒ＿１およ
   びＲ＿２はその結合しているＮと相互に連結し一緒にな
   り５〜６の炭素原子のＮ複素環を形成する）であり；Ｒ
   ＿３は水素であり、Ｒ＿４はアルキル、アルケニル、シ
   クロアルキル、２−フリル、２−チエニル、アリール、
   アルアルキル、およびアルアルケニル（ここで芳香環は
   場合により好適には１またはそれ以上のヒドロキシル、
   アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換
   されてもよい）であり；Ｒ＿３とＲ＿４はその結合して
   いる炭素原子と一緒になり炭素原子数５または６の飽和
   環式脂肪族基の環を形成してもよい；ＸおよびＹの各々
   は独立してＯＨまたはＮＲ＿６Ｒ＿７（ここでＲ＿６、
   Ｒ＿７は独立してＨ、炭素原子１〜６を含有するアルキ
   ルでありまたはＲ＿６およびＲ＿７のうちの１つはアシ
   ルであり；そしてＺは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である〕で表わされる化合物を製造する方法。 ２９）Ａ＿１がＳであり、そして２，２，２−トリフル
   オロエタノール溶媒中で反応を実施する請求項２８に記
   載の方法。 ３０）Ａ＿１がＯであり、そしてアセトニトリル溶媒中
   で反応を実施する請求項２８に記載の方法。