JPH02191285A - アミド化合物の製造方法 - Google Patents
アミド化合物の製造方法Info
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- JPH02191285A JPH02191285A JP1161093A JP16109389A JPH02191285A JP H02191285 A JPH02191285 A JP H02191285A JP 1161093 A JP1161093 A JP 1161093A JP 16109389 A JP16109389 A JP 16109389A JP H02191285 A JPH02191285 A JP H02191285A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
- C07D501/06—Acylation of 7-aminocephalosporanic acid
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- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アミド化合物の新規製造方法に関し、例えば
抗生物質等の医薬またはその中間体として有用な７−１
１負アミノ−３装置１負メチルセフェムカルボン酸類の
製造に利用される。
抗生物質等の医薬またはその中間体として有用な７−１
１負アミノ−３装置１負メチルセフェムカルボン酸類の
製造に利用される。
ＩＬＬ立且エ
アー７ミノセフ７０スボラン酸頷とカルボン酸類とを脱
水縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下、反応せしめることによりアミド化合物を！！遣で
きることは知られている。（特公昭６〇−目２９８？）
Ｌ／かしながら、この方法は収率が低い点で工業的
に実施するにはｌｌｌ１ｍがある。
水縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下、反応せしめることによりアミド化合物を！！遣で
きることは知られている。（特公昭６〇−目２９８？）
Ｌ／かしながら、この方法は収率が低い点で工業的
に実施するにはｌｌｌ１ｍがある。
前記従来の方法を改良して、簡便かつ高収率で高純度の
アミド化合物を製造できる工業的方法の開発が朋待され
ている。
アミド化合物を製造できる工業的方法の開発が朋待され
ている。
本発明者らは前記の！！題を解決すべく説！検討した結
果、７−７ミノセフ７０スボラン酸類とカルボン酸類と
を、脱水縮合剤と、酸または酸のＣ員化合物の共存下に
反応せしめることにより目的を達成できることを見だし
、この発見に基いて本発明を完成するに至った。
果、７−７ミノセフ７０スボラン酸類とカルボン酸類と
を、脱水縮合剤と、酸または酸のＣ員化合物の共存下に
反応せしめることにより目的を達成できることを見だし
、この発見に基いて本発明を完成するに至った。
脱水縮合剤としては従来からアミド化するために使用さ
れるものであればよく、例えば式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
”で示されるカルボジイミド類が採用される０式中 Ｒ
１及びＲ２は相互に異なってもよく、それぞれ炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素
数６〜１ｏのシクロアルキル基、または炭素数７〜２ｏ
のアラルキル基を表す。
れるものであればよく、例えば式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
”で示されるカルボジイミド類が採用される０式中 Ｒ
１及びＲ２は相互に異なってもよく、それぞれ炭素数１
〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素
数６〜１ｏのシクロアルキル基、または炭素数７〜２ｏ
のアラルキル基を表す。
酸または酸の錯化合物は、例えば式Ｒ’ Ｓ Ｏ＊ Ｈ
で示されるスルホン１１．ＨＸで示されるハロゲン化水
素酸、ルイス酸またはルイス酸の錯化合物であり、Ｒ３
は水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数８〜１０
のアリール基、炭Ｉｌ数６〜１ｏのシクロアルキル基、
または炭素数７〜２ｏのアラルキル基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す、ルイス酸としては例えばアルミニウム
、スズ、亜鉛、ホウ素、チタンのハロゲン化物が用いら
れ、酸の錆化合物としてはジエチルエーテル、ジ−ｎ−
プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル等とのジア
ルキルエーテル錯塩、酢酸、プロピオン酸等との脂肪酸
錯塩、アセトニトリル、プロピオニトリル等とのニトリ
ル錯塩、酢酸エチル等とのカルボン酸エステル錯塩、フ
ェノール類とのフェノール錯塩等が挙げられる０反応溶
媒を使用するときは例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタン、１．１．
ｉ）ジクロロエタン等の含ハロゲン系有Ｉｌ溶媒、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトヮＩノン等のケトン系有機溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系有機
溶媒が使用され、これらの溶媒は２種類以上混合して使
用してもよい。
で示されるスルホン１１．ＨＸで示されるハロゲン化水
素酸、ルイス酸またはルイス酸の錯化合物であり、Ｒ３
は水酸基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数８〜１０
のアリール基、炭Ｉｌ数６〜１ｏのシクロアルキル基、
または炭素数７〜２ｏのアラルキル基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す、ルイス酸としては例えばアルミニウム
、スズ、亜鉛、ホウ素、チタンのハロゲン化物が用いら
れ、酸の錆化合物としてはジエチルエーテル、ジ−ｎ−
プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル等とのジア
ルキルエーテル錯塩、酢酸、プロピオン酸等との脂肪酸
錯塩、アセトニトリル、プロピオニトリル等とのニトリ
ル錯塩、酢酸エチル等とのカルボン酸エステル錯塩、フ
ェノール類とのフェノール錯塩等が挙げられる０反応溶
媒を使用するときは例えば、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１．２−ジクロロエタン、１．１．
ｉ）ジクロロエタン等の含ハロゲン系有Ｉｌ溶媒、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアル
コール系有機溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトヮＩノン等のケトン系有機溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系有機
溶媒が使用され、これらの溶媒は２種類以上混合して使
用してもよい。
本発明を利用して？ −Ｉｆ １ｍアミノ−３−ｆｉ換
メチルセフェムカルボン酸類を製造することもできる。
メチルセフェムカルボン酸類を製造することもできる。
ルポキシエテニル基、メトキシ基、又は弐〇〇２Ｙで示
される置換基を表し、Ｙは水素原子または求核性化合物
残基を表す、２は、水素原子、ナトリウム、カリウム、
カルシウム等の金属原子、または置換されてもよいアル
キル基、アリール基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を表す、）で示される７−７ミノセフ７０スボラン
酸類に有機溶媒中、−殺伐■で示される Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ” （式中、 Ｒ１及びＲ２は
相（１ｍ） 互に異なっていてもよく、干れ
ぞれ置換されてもよいアルキル基、アリール基、シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を表す、） 脱水總合剤と、酸、例えば一般弐■ Ｒ３ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ１は水酸基、置換されてい（ｍ
） でもよい、アルキル基、アリール基、シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を表す。
される置換基を表し、Ｙは水素原子または求核性化合物
残基を表す、２は、水素原子、ナトリウム、カリウム、
カルシウム等の金属原子、または置換されてもよいアル
キル基、アリール基、シクロアルキル基またはアラルキ
ル基を表す、）で示される７−７ミノセフ７０スボラン
酸類に有機溶媒中、−殺伐■で示される Ｒ’−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ” （式中、 Ｒ１及びＲ２は
相（１ｍ） 互に異なっていてもよく、干れ
ぞれ置換されてもよいアルキル基、アリール基、シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を表す、） 脱水總合剤と、酸、例えば一般弐■ Ｒ３ＳＯ３Ｈ（式中、Ｒ１は水酸基、置換されてい（ｍ
） でもよい、アルキル基、アリール基、シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を表す。
）で示されるスルホン酸、もしくはＨＸで表されるハロ
ゲン化水素酸（Ｘはハロゲン原子を表す）、もしくはル
イス酸またはルイス酸の錯化合物の存在下、一般弐■ （ＩＶ） は＝０または一般伐ｖ；Ｎ〜Ｒ’（
式中Ｒ１はヒドロキシ基または、ｒＩｔ換さｈでもよい
アルコキシル基を表し、波線はシンまたはアンチ体を表
す、）で示される官能基を意味する。
ゲン化水素酸（Ｘはハロゲン原子を表す）、もしくはル
イス酸またはルイス酸の錯化合物の存在下、一般弐■ （ＩＶ） は＝０または一般伐ｖ；Ｎ〜Ｒ’（
式中Ｒ１はヒドロキシ基または、ｒＩｔ換さｈでもよい
アルコキシル基を表し、波線はシンまたはアンチ体を表
す、）で示される官能基を意味する。
〕で示される化合物とを反応させることにより一般式■
口
（Ｖｌ）
で示される化合物を、工業的に容易な操作で高収率かつ
高純度で得ることができる。
高純度で得ることができる。
従来、７−アミノセファロスポラン酸類の７位の７ミノ
基にカルボン酸、その塩、または酸ハライドを反応させ
７位を変損する方法は知られている。
基にカルボン酸、その塩、または酸ハライドを反応させ
７位を変損する方法は知られている。
しかし、■式に示されるような、アミノ基を含む化合物
では、通常の縮合方法では、高収率で目的物を得られる
との報告は見当たらない。
では、通常の縮合方法では、高収率で目的物を得られる
との報告は見当たらない。
１、 Ｖｌ式においてＷ中のＹで示される求核性化合
物残基としては、例えば水酸基、メルカプト、カルバモ
イル、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイルオキシ、
カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、またはこ
れらにアルキル（メチル、エチル、プロピルなど）、ア
シルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイ
ルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシなど）が置換し
たものであってもよく、あるいは第４級アンモニウム基
であってもよく、さらにはヒドロキシフェニル、スルフ
ァモイルオキシ、アルキルスルフォニルオキシ、 （シ
ス・１．２−エポキシ１ａビル）フォスフォノなどであ
ってもよい、又、ＹはＳを介して結合しｋへテロ環を−
）７Ｉず、ここに、ヘテロ環とは、０．５およびＮから
選ばれた１−６個のｎｆＩ原子を含イ■する、［）−０
Ｆｍ環もしくは縮環した７〜１４員環であって、例えば
、ピリジル、Ｎ−オキシトピリジル、ピリミジル、 ピ
リダジニル、 Ｎ−オキシドピリダジニル、 ピラゾリ
ル、ジアゾリル、チアゾリル、 １．２．３−チアジア
ゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、１．３．４−チ
アジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリル、１．２．
３−オキサジアゾリル、１．２．４−オキサジアゾリル
、！、３．４−オキサジアゾリル、■、２゜５−オキサ
ジアゾリル、 ！、２．３−トリアゾリル、１．２゜ト
ドリアゾリル、 １トチトラゾリル、２トチトラゾリル
、Ｓ−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン、テトラゾ
ｏ （＋、５−ｂ）ヒＩＪ タジニル、 ヒラゾロ（１
，５−ａ）ｔ’ ＩＪ ミジニル、イソインドリノ、１
．２．４− ）リアジニル、１．３．５−）リアジニル
等が繁用される。
物残基としては、例えば水酸基、メルカプト、カルバモ
イル、シアノ、アジド、アミノ、カルバモイルオキシ、
カルバモイルチオ、チオカルバモイルオキシ、またはこ
れらにアルキル（メチル、エチル、プロピルなど）、ア
シルオキシ（アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−クロロベンゾイ
ルオキシ、ｐ−メチルベンゾイルオキシなど）が置換し
たものであってもよく、あるいは第４級アンモニウム基
であってもよく、さらにはヒドロキシフェニル、スルフ
ァモイルオキシ、アルキルスルフォニルオキシ、 （シ
ス・１．２−エポキシ１ａビル）フォスフォノなどであ
ってもよい、又、ＹはＳを介して結合しｋへテロ環を−
）７Ｉず、ここに、ヘテロ環とは、０．５およびＮから
選ばれた１−６個のｎｆＩ原子を含イ■する、［）−０
Ｆｍ環もしくは縮環した７〜１４員環であって、例えば
、ピリジル、Ｎ−オキシトピリジル、ピリミジル、 ピ
リダジニル、 Ｎ−オキシドピリダジニル、 ピラゾリ
ル、ジアゾリル、チアゾリル、 １．２．３−チアジア
ゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、１．３．４−チ
アジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリル、１．２．
３−オキサジアゾリル、１．２．４−オキサジアゾリル
、！、３．４−オキサジアゾリル、■、２゜５−オキサ
ジアゾリル、 ！、２．３−トリアゾリル、１．２゜ト
ドリアゾリル、 １トチトラゾリル、２トチトラゾリル
、Ｓ−）リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン、テトラゾ
ｏ （＋、５−ｂ）ヒＩＪ タジニル、 ヒラゾロ（１
，５−ａ）ｔ’ ＩＪ ミジニル、イソインドリノ、１
．２．４− ）リアジニル、１．３．５−）リアジニル
等が繁用される。
また、これらのへテロ環上には、例えばメチル、エチル
、プロピル等の低級アルキル基、これらは晴合ってアル
キレン環を形成してもよい、メトキシ、エトキシ等の低
級アルコキシ基、塩ｐ ｈｔ子、臭素原子等のハロゲン
原７−５トリフ０□メチル、トリクロロメチルなどのハ
Ｕゲノ２換フルキル基、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、カ
ルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、ヒドロキシ
メチル基等の置換基を冑していてもよい、第４級アンモ
ニウム基としては、例えばピリジニウム、３−メチルピ
リジニウム、４−メチルピリジニウム、３−クロロピリ
ジニウム、３−ブロモピリジニウム、３−ヨードピリジ
ニウム、４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−カ
ルボメトキシカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−
シアノカルバモイル）ピリジニウム、４−（ヒドロキシ
メチル）ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリ
ジニウム、４−（トリフルオルメチル）ピリジニウム、
キノリニウム、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが
繁用される。
、プロピル等の低級アルキル基、これらは晴合ってアル
キレン環を形成してもよい、メトキシ、エトキシ等の低
級アルコキシ基、塩ｐ ｈｔ子、臭素原子等のハロゲン
原７−５トリフ０□メチル、トリクロロメチルなどのハ
Ｕゲノ２換フルキル基、水酸基、メルカプト基、アミノ
基、カルボキシル基、エステル基、カルバモイル基、カ
ルボキシメチル基、カルバモイルメチル基、ヒドロキシ
メチル基等の置換基を冑していてもよい、第４級アンモ
ニウム基としては、例えばピリジニウム、３−メチルピ
リジニウム、４−メチルピリジニウム、３−クロロピリ
ジニウム、３−ブロモピリジニウム、３−ヨードピリジ
ニウム、４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−カ
ルボメトキシカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−
シアノカルバモイル）ピリジニウム、４−（ヒドロキシ
メチル）ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリ
ジニウム、４−（トリフルオルメチル）ピリジニウム、
キノリニウム、ピコリニウムまたはルチジニウムなどが
繁用される。
また璽、■式で示されるＣ Ｏｖ Ｚ基は、カルボン酸
、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属、アルカリ土類金属との塩、あるいは、メチル
、エチル、プロピル、ビニル、フェニル、ベンジル、ジ
フェニルメチル、 トリフェニルメチル等のアルキル基
、アリール基、アラルキル基とのエステルを意味し、ま
たこれらのエステルに対し、本反応を阻害しない限り、
いかなる置換基がついてもよい、■式において、Ｒ１，
Ｒ２における１潰されてもよいアルキル基、アリール基
、アラルキル基とは、本発明における反応を阻害しない
限り、いかなる置換基であってもよい。
、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム等のアル
カリ金属、アルカリ土類金属との塩、あるいは、メチル
、エチル、プロピル、ビニル、フェニル、ベンジル、ジ
フェニルメチル、 トリフェニルメチル等のアルキル基
、アリール基、アラルキル基とのエステルを意味し、ま
たこれらのエステルに対し、本反応を阻害しない限り、
いかなる置換基がついてもよい、■式において、Ｒ１，
Ｒ２における１潰されてもよいアルキル基、アリール基
、アラルキル基とは、本発明における反応を阻害しない
限り、いかなる置換基であってもよい。
ｍ式において、 Ｒ３とは、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ビニル、カンフ７ニル、フェニル、ｐ−メチル
フェニル等のアルキル基、アリール基、アラルキル基を
意味し、さらに本反応を阻害しない限り、いかなる置換
基がついていてもよい、ルイス酸としては、例えばアル
ミニウム、スズ、亜鉛、ホウ素、チタンのハロゲン化物
が用いられ、その錯化合物としてはジエチルエーテル、
ジー１１−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
等とのジアルキルエーテル錯塩、酢酸、プロピオン酸等
との脂肪ＷＩ！１１塩、アセトニトリル、１０ビオニト
リル等とのニトリル錯塩、酢酸エチル等とのカルボン酸
エステル錯塩、フェノール類とのフェノール錫塩等が挙
げられる。７式において、Ｒ４における置換されてもよ
いアルコキシ基としては、本発明における反応を阻害し
ない限りいかなる置換基であってもよい。
ロピル、ビニル、カンフ７ニル、フェニル、ｐ−メチル
フェニル等のアルキル基、アリール基、アラルキル基を
意味し、さらに本反応を阻害しない限り、いかなる置換
基がついていてもよい、ルイス酸としては、例えばアル
ミニウム、スズ、亜鉛、ホウ素、チタンのハロゲン化物
が用いられ、その錯化合物としてはジエチルエーテル、
ジー１１−プロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
等とのジアルキルエーテル錯塩、酢酸、プロピオン酸等
との脂肪ＷＩ！１１塩、アセトニトリル、１０ビオニト
リル等とのニトリル錯塩、酢酸エチル等とのカルボン酸
エステル錯塩、フェノール類とのフェノール錫塩等が挙
げられる。７式において、Ｒ４における置換されてもよ
いアルコキシ基としては、本発明における反応を阻害し
ない限りいかなる置換基であってもよい。
次に本発明方法の実施態様を説明する。
すなわち本発明方法は、 １式の化合物に有機溶媒中、
■式で示される脱水縮合剤と酸の存在下、■式のカルボ
ン酸を反応させることにより実施することができる。
■式で示される脱水縮合剤と酸の存在下、■式のカルボ
ン酸を反応させることにより実施することができる。
反応に用いられる溶剤としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない全ての有機溶媒を用い得るが、好ましくはジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１．２・ジクロロ
エタン、１．１．トトリクロロエタンなどの含ハロゲン
系有機溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコールなどのアルコール系有機溶媒１．アセトン、メ
チルエチルケトン、アセトフェノンなどのケトン系有機
溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどのエーテル系実機溶媒、酢酸エチルなどのエス
テル系有機溶媒であり、これらの溶媒は２種類以上混合
して用いることもできる。
ない全ての有機溶媒を用い得るが、好ましくはジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、１．２・ジクロロ
エタン、１．１．トトリクロロエタンなどの含ハロゲン
系有機溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコールなどのアルコール系有機溶媒１．アセトン、メ
チルエチルケトン、アセトフェノンなどのケトン系有機
溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどのエーテル系実機溶媒、酢酸エチルなどのエス
テル系有機溶媒であり、これらの溶媒は２種類以上混合
して用いることもできる。
ｍ式で示される酸の使用量は、 １式の化合物に対し０
．１５微以上であればよい、一般に溶媒および■式のカ
ルボン酸の種顛により反応速度は大きく変わるので、■
式で示される脱水縮合剤とｍ式の酸の使用量は、個々の
場合に応じ適宜増減することが望ましい。
．１５微以上であればよい、一般に溶媒および■式のカ
ルボン酸の種顛により反応速度は大きく変わるので、■
式で示される脱水縮合剤とｍ式の酸の使用量は、個々の
場合に応じ適宜増減することが望ましい。
反応温度は、特に制限されないが、一般に一２０〜１０
℃で行われ、反応時間は一般に数分ないし数時間である
。
℃で行われ、反応時間は一般に数分ないし数時間である
。
上記の反応条件はこれに限定されるものではな（、反応
試剤及び溶媒によって適宜選択することにより、目的を
達成することができる。
試剤及び溶媒によって適宜選択することにより、目的を
達成することができる。
裏Ｊ１
次に、本発明を実施例により説明する。
実施例１
（６Ｒ，７Ｒ） −７−（２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル） −２−［Ｚ−（ジフェニルメチルオキジカル
ボニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ］アセタミド） −ａ−［（２−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−５−メチル−５−）リアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）子オメチル］−８
−オキソ−６−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの製造 （ＯＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メチル−９−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチル〕−
８−オキソ−６−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル３．７８ｇ１ｇ：１．２−ジクロロエタン２５
ｍ１に溶解した。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボニル（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メチル）オキシイミノ酢酸
２．８５ｇをメタノール１３ｍ１に溶解し１．２−ジク
ロロエタンＩＪ ｔｉｌｌに加えた。メタンスルホン酸
を０．３ ｍｌ加え攪拌し６ ℃まで冷却した。ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．６ｇを１．２−ジクロロ
エタン２ｍｌに溶解し、反応液に滴下した。４０分後、
不溶物を濾取し濾液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え
不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物を
６．４ｇ得た。
ゾリル） −２−［Ｚ−（ジフェニルメチルオキジカル
ボニル（３，４−ジヒドロキシフェニル）メチル〕オキ
シイミノ］アセタミド） −ａ−［（２−ジフェニルメ
チルオキシカルボニル−５−メチル−５−）リアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）子オメチル］−８
−オキソ−６−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルの製造 （ＯＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メチル−９−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチル〕−
８−オキソ−６−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
１オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル３．７８ｇ１ｇ：１．２−ジクロロエタン２５
ｍ１に溶解した。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボニル（３，
４−ジヒドロキシフェニル）メチル）オキシイミノ酢酸
２．８５ｇをメタノール１３ｍ１に溶解し１．２−ジク
ロロエタンＩＪ ｔｉｌｌに加えた。メタンスルホン酸
を０．３ ｍｌ加え攪拌し６ ℃まで冷却した。ジシク
ロへキシルカルボジイミド１．６ｇを１．２−ジクロロ
エタン２ｍｌに溶解し、反応液に滴下した。４０分後、
不溶物を濾取し濾液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え
不溶物を濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し上記表題化合物を
６．４ｇ得た。
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ ｃｍ−’）１７８０、 １
７４２． １７３７． １５０？、 １２４９．１２
０５．目８２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓｐｐｍ）７．５−７．２
（３５Ｈｍ） ４．９ （ＩＨ，ｄ）７．０
（Ｉｌｌ ｇ） ４．２（２
１１ｂｓ）ｅ、０２ （ＩＨｓ） ３．
７（２ＨＡＢｑ）６．７６（ＩＨｓ）２．８（３１（ｓ
）５．９ （ＩＨｓ） ５．０ （ＩＨｄｄ） 実施例２ （ＯＲ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル”）−２−［Ｚ−（ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル（３，４−ジメチルメチレンジオキシフェニル）メ
チル）オキシイミノ］アセタミド〕−３−［（２−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−６−メチル−５−）リ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチ
ル］−８−オキソ−６−テア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの製造 （ＯＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル】−
８−オキソ−５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０
３オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル３．７８ ｇを１．２−ジクロロエタン３０
ｒｎ １に溶解した。そこへ２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル＞−２−（Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル（３，４−ジメチルメチレンジオキシフェニル）メ
チル〕オキシイミノ酢ａ１２．９０ｇを加え、さらにメ
タンスルホン酸を ０．３ｍｌ加え攪拌し６℃まで冷却
した。ジシクロへキシルカルボジイミド１．５ ｇを１
．２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、反応液に滴下し
た。２０分後、不溶物を濾取し濾液を濃縮後、残渣（こ
酢酸エチルを加え不溶物を一過した。ｌｌ液を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムク０マドグラフイーにより精製
し上記表題化合物を６．３ｇ得た。
７４２． １７３７． １５０？、 １２４９．１２
０５．目８２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓｐｐｍ）７．５−７．２
（３５Ｈｍ） ４．９ （ＩＨ，ｄ）７．０
（Ｉｌｌ ｇ） ４．２（２
１１ｂｓ）ｅ、０２ （ＩＨｓ） ３．
７（２ＨＡＢｑ）６．７６（ＩＨｓ）２．８（３１（ｓ
）５．９ （ＩＨｓ） ５．０ （ＩＨｄｄ） 実施例２ （ＯＲ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル”）−２−［Ｚ−（ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル（３，４−ジメチルメチレンジオキシフェニル）メ
チル）オキシイミノ］アセタミド〕−３−［（２−ジフ
ェニルメチルオキシカルボニル−６−メチル−５−）リ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル〕チオメチ
ル］−８−オキソ−６−テア−１−アザビシクロ［４，
２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニル
メチルエステルの製造 （ＯＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［（２−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−５−メチル−Ｓ−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−７−イル）チオメチル】−
８−オキソ−５−チア−１−７ザビシクロ［４，２，０
３オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル３．７８ ｇを１．２−ジクロロエタン３０
ｒｎ １に溶解した。そこへ２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル＞−２−（Ｚ−ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル（３，４−ジメチルメチレンジオキシフェニル）メ
チル〕オキシイミノ酢ａ１２．９０ｇを加え、さらにメ
タンスルホン酸を ０．３ｍｌ加え攪拌し６℃まで冷却
した。ジシクロへキシルカルボジイミド１．５ ｇを１
．２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し、反応液に滴下し
た。２０分後、不溶物を濾取し濾液を濃縮後、残渣（こ
酢酸エチルを加え不溶物を一過した。ｌｌ液を飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムク０マドグラフイーにより精製
し上記表題化合物を６．３ｇ得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌｓｐｐｍ）７．５−７．１
（３５８ｍ） ５．２ （ＩＨｄ）７．０
（ＩＨｓ） ４．４ （２Ｈ
ｂｓ）８．９ （ＩＨｓ） ３．５
（２１１ＡＢｑ）６．０ （ＩＨ
８） ’２．５ （３８ｍ＞５．９
（ＩＨｓ） １．８ （６Ｈｓ）５．０
（ＩＨｄｄ） 実施例３ （ＳＲ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミド〕−３
−アセトキシメ子ルー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］］オクトー２−エンー２−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステの製造 （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−
８−オキソ−６−アザビシクロ［４，２゜０］オクト〜
２−エン−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．８
３ｇを、 １． ２−ジクロロメタン２６ｍ！に加えた
。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メ
トキシイミノ）酢酸１．０ｇをテトラヒドロフラン２５
ｍ１中に加え、 １゜２−ジクロロメタン溶液に添加し
た。そこへメタンスルホン酸０．３ｍｌを加え溶解した
。さらにジシクロへキシルカルボジイミド１．６ｇを１
．２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し加えた。−６℃に
冷却し１時間攪拌した。不溶物を濾取しｍ液を濃縮後、
残渣に酢酸エチルを加え繞遇し、濾液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し上記
表題化合物２．９１ｇを得た。
（３５８ｍ） ５．２ （ＩＨｄ）７．０
（ＩＨｓ） ４．４ （２Ｈ
ｂｓ）８．９ （ＩＨｓ） ３．５
（２１１ＡＢｑ）６．０ （ＩＨ
８） ’２．５ （３８ｍ＞５．９
（ＩＨｓ） １．８ （６Ｈｓ）５．０
（ＩＨｄｄ） 実施例３ （ＳＲ，７Ｒ）−７−（２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）アセタミド〕−３
−アセトキシメ子ルー８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４，２，０］］オクトー２−エンー２−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステの製造 （６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−アセトキシメチル−
８−オキソ−６−アザビシクロ［４，２゜０］オクト〜
２−エン−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．８
３ｇを、 １． ２−ジクロロメタン２６ｍ！に加えた
。２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メ
トキシイミノ）酢酸１．０ｇをテトラヒドロフラン２５
ｍ１中に加え、 １゜２−ジクロロメタン溶液に添加し
た。そこへメタンスルホン酸０．３ｍｌを加え溶解した
。さらにジシクロへキシルカルボジイミド１．６ｇを１
．２−ジクロロエタン２ｍｌに溶解し加えた。−６℃に
冷却し１時間攪拌した。不溶物を濾取しｍ液を濃縮後、
残渣に酢酸エチルを加え繞遇し、濾液を飽和食塩水で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し上記
表題化合物２．９１ｇを得た。
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ ｐｐｍ）７．５ 〜７
．１ （ＩＩＨｍ） ４．６ （２Ｈｂｓ）
８．８ （ＩＨＳ） ４．１
（３ＨＳ ）５．８ （ＩＨｄｄ）
３．７ （２ＨＡＢｑ）５．１
（１’Ｈｄ）２．１ （３８９）実施例４〜７ 実施例１と同様とし、添加する酸としてＣＨ３（〉Ｓ
ｏ ５Ｈ１ＨＣＩ、ＢＦｉＯＥｔ２、Ｈ２Ｓ Ｏａを使
用した結果を表にまとめた。
．１ （ＩＩＨｍ） ４．６ （２Ｈｂｓ）
８．８ （ＩＨＳ） ４．１
（３ＨＳ ）５．８ （ＩＨｄｄ）
３．７ （２ＨＡＢｑ）５．１
（１’Ｈｄ）２．１ （３８９）実施例４〜７ 実施例１と同様とし、添加する酸としてＣＨ３（〉Ｓ
ｏ ５Ｈ１ＨＣＩ、ＢＦｉＯＥｔ２、Ｈ２Ｓ Ｏａを使
用した結果を表にまとめた。
対照として酸無添加の場合を表に加えた。
魚」ＬΩ」Ｌ里
以上から明かなごとく、本発明によれば７−７ミノセフ
７０スボラン酸類から、工業的に容易な操作で高収率か
つ高純度で目的とするアミド化合物を製造できるので、
本発明は産業上極めて有用であ る。
７０スボラン酸類から、工業的に容易な操作で高収率か
つ高純度で目的とするアミド化合物を製造できるので、
本発明は産業上極めて有用であ る。
Claims (6)
- （１）７−アミノセファロスポラン酸類とカルボン酸類
とを、脱水縮合剤と、酸または酸の錯化合物の共存下に
反応せしめることを特徴とするアミド化合物の製造方法
。 - （２）脱水縮合剤が式Ｒ＾１−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＾２で示
されるカルボジイミド類である請求項１記載の方法。 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に異なってもよく、それ
ぞれ置換されてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、炭
素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１０のシクロア
ルキル基、または炭素数７〜２０のアラルキル基を表す
。 - （３）酸または酸の錯化合物がプロトン酸、ルイス酸ま
たはルイス酸の錯化合物である請求項１記載の方法。 - （４）酸または酸の錯化合物が式Ｒ＾３ＳＯ＿３Ｈで示
されるスルホン酸、ＨＸで示されるハロゲン化水素酸、
ルイス酸またはルイス酸の錯化合物である請求項１記載
の方法。 式中、Ｒ＾３は水酸基、置換されてもよい炭素数１〜５
のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６
〜１０のシクロアルキル基、または炭素数７〜２０のア
ラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。 - （５）反応溶媒が含ハロゲン系有機溶媒、アルコール系
有機溶媒、ケトン系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、エ
ステル系有機溶媒、またはこれら２種類以上の混合物で
ある請求項１記載の方法。 - （６）７−アミノセファロスポラン酸類が 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される７−アミ
ノセファ ロスポラン酸類であり、 カルボン酸類が一般式▲数式、化学式、表等があります
▼ で示される化合物であり、アミド化合物が 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される７−置換アミノ−３−置換メチルセフェムカ
ルボン酸類である請求項１記載の方法。上記式中、Ｗは
水素原子、塩素原子、エテニル基、２−カルボキシエテ
ニル基、メトキシ基、又は式ＣＨ＿２Ｙで示される置換
基を表し、Ｙは水素原子または求核性化合物残基を表す
。Ｚは水素原子、金属原子、または、それぞれ置換され
てもよい炭素数１〜５のアルキル、炭素数６〜１０のア
リール、炭素数６〜１０のシクロアルキル、または炭素
数７〜２０のアラルキル基を、▲数式、化学式、表等が
あります▼は▲数式、化学式、表等があります▼または
▲数式、化学式、表等があります▼を、▲数式、化学式
、表等があります▼は▲数式、化学式、表等があります
▼または▲数式、化学式、表等があります▼を、Ｑは＝
Ｏまたは式＝Ｎ〜Ｒ＾４で示される官能基を、Ｒ＾４は
ヒドロキシ基または置換されてもよいアルコキシル基を
、Ｎ〜Ｒ＾４の波線はシンまたはアンチ体を、それぞれ
表す。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-158022 | 1988-06-28 | ||
| JP15802288 | 1988-06-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02191285A true JPH02191285A (ja) | 1990-07-27 |
Family
ID=15662563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1161093A Pending JPH02191285A (ja) | 1988-06-28 | 1989-06-23 | アミド化合物の製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5026842A (ja) |
| EP (1) | EP0349296A3 (ja) |
| JP (1) | JPH02191285A (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3252973A (en) * | 1962-10-08 | 1966-05-24 | Lilly Co Eli | Acylation via carbodimides for penicillin and cephalosporin preparation |
| FR1524225A (fr) * | 1966-09-14 | 1968-05-10 | Lilly Co Eli | Procédé de préparation d'analogues à la 7-alpha-aminobenzyl-3-méthyl céphalosporine |
| FR2247465A1 (en) * | 1973-10-12 | 1975-05-09 | Aries Robert | Cephalexin prepn - from 7-amino desoxy cephalosporanic acid and alpha amino phenyl acetic acid or mixed anhydride |
| DE2942606A1 (de) * | 1979-10-22 | 1981-04-30 | Helmut Dipl.-Chem. Aigner | Verfahren zur herstellung von saeureamiden und anwendung des verfahrens |
| JPS6064986A (ja) * | 1983-09-20 | 1985-04-13 | Toyama Chem Co Ltd | セファロスポリン類の製造法 |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
-
1989
- 1989-06-23 JP JP1161093A patent/JPH02191285A/ja active Pending
- 1989-06-28 US US07/373,268 patent/US5026842A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-28 EP EP19890306562 patent/EP0349296A3/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5026842A (en) | 1991-06-25 |
| EP0349296A2 (en) | 1990-01-03 |
| EP0349296A3 (en) | 1991-10-16 |
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