JPS61122290A - セフアロスポリン誘導体の製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン誘導体の製造方法Info
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- JPS61122290A JPS61122290A JP60253880A JP25388085A JPS61122290A JP S61122290 A JPS61122290 A JP S61122290A JP 60253880 A JP60253880 A JP 60253880A JP 25388085 A JP25388085 A JP 25388085A JP S61122290 A JPS61122290 A JP S61122290A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
式中 Ｂｔは水素またはアシル基を表わし、そしてＲ１
は加水分解によって容易に除去し得る基を表わす、 のセファロスポリンエステル及びＲ２がアシル基を表わ
す式Ｉの塩基性化合物の調薬学的に許容し得る酸付加塩
の製造方法に関し、該方法は７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（７−ＡＤＣＡ）を部分
的に塩素化された低級アルカン中にて一般式 式中、Ｂは数３，４または５を表わす、の二環式アミジ
ン及び一般式 Ｘ−Ｒ’ ■ 式中、Ｘはハロゲノを表わし、そしてＲ１は上記の意味
を有する、 のハライドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ２が
水素を表わす式Ｉの化合物を随時保護されていてもよい
アシル化剤で処理し、存在し得る保護基を開裂させ、そ
して必要に応じて、得られるＲ２がアシル基を表わす弐
Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化することからなる。
は加水分解によって容易に除去し得る基を表わす、 のセファロスポリンエステル及びＲ２がアシル基を表わ
す式Ｉの塩基性化合物の調薬学的に許容し得る酸付加塩
の製造方法に関し、該方法は７−アミノ−３−メチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（７−ＡＤＣＡ）を部分
的に塩素化された低級アルカン中にて一般式 式中、Ｂは数３，４または５を表わす、の二環式アミジ
ン及び一般式 Ｘ−Ｒ’ ■ 式中、Ｘはハロゲノを表わし、そしてＲ１は上記の意味
を有する、 のハライドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ２が
水素を表わす式Ｉの化合物を随時保護されていてもよい
アシル化剤で処理し、存在し得る保護基を開裂させ、そ
して必要に応じて、得られるＲ２がアシル基を表わす弐
Ｉの塩基性化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩に転
化することからなる。
Ｒ２がアシル基を表わす弐Ｉの化合物を製造するために
、化合物■及び■で処理した後に得られる一般式 式中、Ｒ１Ｆｉ上記の意味を有する、 のエステルを好ましくは単離せずに、いわゆる［ワン−
ポット・プロセスｊ （” ｏｎｅ−ｐｏｔｐｒｏｃ
ｅｓｓ”）において、アシル化によって直接一般式 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＲ２′はアシル
基を表わす、 の所望の化合物に転化する。
、化合物■及び■で処理した後に得られる一般式 式中、Ｒ１Ｆｉ上記の意味を有する、 のエステルを好ましくは単離せずに、いわゆる［ワン−
ポット・プロセスｊ （” ｏｎｅ−ｐｏｔｐｒｏｃ
ｅｓｓ”）において、アシル化によって直接一般式 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＲ２′はアシル
基を表わす、 の所望の化合物に転化する。
本明細１°において用いる「アシル基」なる用語は、好
ましくはカルボン酸から肪４されたアシル基、特にセフ
ァロスポリン化学において７−アミノ基に対して使用可
能なアシル基を表わす。その例として次の基を挙けるこ
とができる：（！−（，４）。
ましくはカルボン酸から肪４されたアシル基、特にセフ
ァロスポリン化学において７−アミノ基に対して使用可
能なアシル基を表わす。その例として次の基を挙けるこ
とができる：（！−（，４）。
−ＣＯ−及びＱ−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｃｏ＋、ここで、Ａ
は低級アルキレンを表わし、Ｑはアリール、ヘテロアリ
ールまたは５−乃至７−員のシクロアルキル、シクロア
ルケニル、ヘテロシクロアルキル４Ｌ＜はヘテロシクロ
アルケニルを表わし、Ｒ３は低級アルキル、低級アルケ
ニルまたは基−ＣＨ，Ｃ０ＯＲ’もしくは一〇（ＣＨ３
）、Ｃ０ＯＲ％、基−ＣＯＯＲ’、カルボキシまたは容
易に加水分解し得るエステル基を表わし、そしてｐは数
０または１を表わし、これらの基は例えばアミノ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロケ°
／で買換されていてもよい。かかる基の例は次のもので
ある：フェニルアセチル、２−アミノ−２−フェニルア
セチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセチル、２−アミノ−２−（１，４−シクロヘキサジ
′エンー１−イル）アセチル、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセチル、２−（２−フリル）−２−メト
キシイミノ−アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ−アセチル、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノ−アセチル及び２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ピバロイルオキシメトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−アセチル。
は低級アルキレンを表わし、Ｑはアリール、ヘテロアリ
ールまたは５−乃至７−員のシクロアルキル、シクロア
ルケニル、ヘテロシクロアルキル４Ｌ＜はヘテロシクロ
アルケニルを表わし、Ｒ３は低級アルキル、低級アルケ
ニルまたは基−ＣＨ，Ｃ０ＯＲ’もしくは一〇（ＣＨ３
）、Ｃ０ＯＲ％、基−ＣＯＯＲ’、カルボキシまたは容
易に加水分解し得るエステル基を表わし、そしてｐは数
０または１を表わし、これらの基は例えばアミノ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロケ°
／で買換されていてもよい。かかる基の例は次のもので
ある：フェニルアセチル、２−アミノ−２−フェニルア
セチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
アセチル、２−アミノ−２−（１，４−シクロヘキサジ
′エンー１−イル）アセチル、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセチル、２−（２−フリル）−２−メト
キシイミノ−アセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノ−アセチル、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノ−アセチル及び２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−ピバロイルオキシメトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−アセチル。
「加水分解によって容易に除去し得る基」なる用語は、
好ましくは生理学的条件下で加水分解され得る基、特に
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基、例えばアセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキ
シエチル及び１−ピパロイルオキシエチル基並びに低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル基、例えばメトキ
シカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル及び１−イングロポキシカルボニルオキシエ
チル基を表わす。「低級」なる用語は炭素原子最大７個
、好ましくは最大４個を臂する残基及び化合物を表わす
。「アルキル」なる用語並びにこれに由来する用語、例
えばアルコキシ、アルキレン、アルカノイル及びアルケ
ニルは直鎖状の与ならず、また分枝鎖状の基、例えばメ
チル、エテル、イングロビル、ｔ−ブチル及び２−ブチ
ル、並びにこれに由来する対応する基を表わす。
好ましくは生理学的条件下で加水分解され得る基、特に
低級アルカノイルオキシ−低級アルキル基、例えばアセ
トキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキ
シエチル及び１−ピパロイルオキシエチル基並びに低級
アルコキシカルボニル−低級アルキル基、例えばメトキ
シカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオ
キシエチル及び１−イングロポキシカルボニルオキシエ
チル基を表わす。「低級」なる用語は炭素原子最大７個
、好ましくは最大４個を臂する残基及び化合物を表わす
。「アルキル」なる用語並びにこれに由来する用語、例
えばアルコキシ、アルキレン、アルカノイル及びアルケ
ニルは直鎖状の与ならず、また分枝鎖状の基、例えばメ
チル、エテル、イングロビル、ｔ−ブチル及び２−ブチ
ル、並びにこれに由来する対応する基を表わす。
本発明による方法を行う際に、７−ＡＤＣＡを部分的に
塩素化された低級アルカン、好ましくは塩化メチレンま
たはクロロホルムに懸濁させることができ、次にこの懸
濁液を塙−生成剤として式１１の二環式アミジン、好ま
しくはＤＢＵで処理する。塩−生成剤を化学量論的量ま
たは、好ましくはやや不址量で用いるべきであり、溝剰
倖の添加により、セファロスポリン骨格に望ましくない
Δ２−異性化がもたらされる。
塩素化された低級アルカン、好ましくは塩化メチレンま
たはクロロホルムに懸濁させることができ、次にこの懸
濁液を塙−生成剤として式１１の二環式アミジン、好ま
しくはＤＢＵで処理する。塩−生成剤を化学量論的量ま
たは、好ましくはやや不址量で用いるべきであり、溝剰
倖の添加により、セファロスポリン骨格に望ましくない
Δ２−異性化がもたらされる。
生ずる式１■の塩をＥＳ発明に従って式ＩＩＩのハライ
ド、特にアイオダイド、例えはピパロイルオキシメチル
アイオダイドを加えることによってエステル化する。望
ましくない黄金を避けるだめに、反応を好ましくは光線
を排除して行う。
ド、特にアイオダイド、例えはピパロイルオキシメチル
アイオダイドを加えることによってエステル化する。望
ましくない黄金を避けるだめに、反応を好ましくは光線
を排除して行う。
式Ｉ６の生成物を製造するために、かくして得られる式
Ｉαのエステルをアシル化することができる。アシル化
剤として、アシル９３基Ｒ”を付与する種々な試薬を用
いることができる。アシル化剤中に存任し得るアミノ基
は一般に保線され、これ恍よって、脂肪族アミノ基〔例
えばＲ２１が２−アミノ−２−フェニルアセチル、２−
７ミ／−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２
−アミノ−２−（１，４−シクロヘキサツエン−１−イ
ル）アセチルを表わす場合〕をトリチルまたは弐Ｒ”Ｒ
６Ｃ＝ＣＲＴ−１但シ、Ｒｓは低級アルカノイル、低級
アルコキシカルボニルｌたはベンゾイルを表わし、７（
’は氷菓、吐級アルキル、低級アルカノイル、低級アル
コキシカルボニルまたはシアンを表わし、そしてＲ７け
水：Ｊｇまたは低級アルキルを表わす、の基〔例えば１
−メチル−２−メトキシカルボニルビニル、１−メチル
−２−ベンゾイルビニル、２．２−（ヅエトキ７力ルホ
ニル）ビニル及び１−メチル−１−ベンゾイルビニル〕
によって保迫することができ、そして芳香族アミノ基〔
例えば／（Ｈが２−（２−アミノ−４−チアグリル）ア
セチルまたは２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ−アセチルを表わす場合〕は好ましく
は酸性加水分解によって開裂させ得る基、例えばｔ−ッ
トキシカルボニルまたはトリチル基によって、塩基性加
水分解によって開裂させ得る基、例えばトリフルオロア
セチル基によって、或いはチオウレアによって開裂させ
得るクロロアセチル、ブロモアセチルもしくはヨードア
セチルによって保護される。
Ｉαのエステルをアシル化することができる。アシル化
剤として、アシル９３基Ｒ”を付与する種々な試薬を用
いることができる。アシル化剤中に存任し得るアミノ基
は一般に保線され、これ恍よって、脂肪族アミノ基〔例
えばＲ２１が２−アミノ−２−フェニルアセチル、２−
７ミ／−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２
−アミノ−２−（１，４−シクロヘキサツエン−１−イ
ル）アセチルを表わす場合〕をトリチルまたは弐Ｒ”Ｒ
６Ｃ＝ＣＲＴ−１但シ、Ｒｓは低級アルカノイル、低級
アルコキシカルボニルｌたはベンゾイルを表わし、７（
’は氷菓、吐級アルキル、低級アルカノイル、低級アル
コキシカルボニルまたはシアンを表わし、そしてＲ７け
水：Ｊｇまたは低級アルキルを表わす、の基〔例えば１
−メチル−２−メトキシカルボニルビニル、１−メチル
−２−ベンゾイルビニル、２．２−（ヅエトキ７力ルホ
ニル）ビニル及び１−メチル−１−ベンゾイルビニル〕
によって保迫することができ、そして芳香族アミノ基〔
例えば／（Ｈが２−（２−アミノ−４−チアグリル）ア
セチルまたは２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノ−アセチルを表わす場合〕は好ましく
は酸性加水分解によって開裂させ得る基、例えばｔ−ッ
トキシカルボニルまたはトリチル基によって、塩基性加
水分解によって開裂させ得る基、例えばトリフルオロア
セチル基によって、或いはチオウレアによって開裂させ
得るクロロアセチル、ブロモアセチルもしくはヨードア
セチルによって保護される。
アシル化剤として対応する酸を用いることができ、この
場合には、縮合を縮合剤、例えばヅシクロヘキシルカル
ボソイミドの如きカルボジイミドの存在下において行う
。また対応する酸ハライドを用いることもできる。しか
しながら、好ましく：） は対応する酸のチオエステル、特に２−ベンズチアゾリ
ルチオエステルを用いる。これは芳香族アミン基〔例え
ばＲｌｌが２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチ
ルまたは２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノ−アセチルを表わす場合〕を保護する必要
がない利点を有している。２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２−ベン
ズチアゾリルチオエステルが好ましい２−ベンズチアゾ
リルチオエステルである。
場合には、縮合を縮合剤、例えばヅシクロヘキシルカル
ボソイミドの如きカルボジイミドの存在下において行う
。また対応する酸ハライドを用いることもできる。しか
しながら、好ましく：） は対応する酸のチオエステル、特に２−ベンズチアゾリ
ルチオエステルを用いる。これは芳香族アミン基〔例え
ばＲｌｌが２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチ
ルまたは２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノ−アセチルを表わす場合〕を保護する必要
がない利点を有している。２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２−ベン
ズチアゾリルチオエステルが好ましい２−ベンズチアゾ
リルチオエステルである。
アシル化後、存在し得るアミノ保護基を除去する：酸性
加水分解によって開裂させ得る保護基を好ましくはギ酸
またはトリフルオロ酢酸によって除去し、塩基性加水分
解によって開裂させ得る保護基を好ましくはアルカリ金
属水酸化物溶液で除去し、クロロアセチル、ブロモアセ
チルまたはヨードアセチル基を好ましくはチオウレアに
よって除去し、弐Ｒ’Ｒ６Ｃ＝ＣＲＴ−の基を例えは水
（随時水利性溶媒、例えばアセトン、テトラヒ・ドロフ
ラン、ジオキサン等との混合物として）及び酸、例えば
塩化水素酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸またはスル
ホン化されたイオン交換体で処理して除去する。
加水分解によって開裂させ得る保護基を好ましくはギ酸
またはトリフルオロ酢酸によって除去し、塩基性加水分
解によって開裂させ得る保護基を好ましくはアルカリ金
属水酸化物溶液で除去し、クロロアセチル、ブロモアセ
チルまたはヨードアセチル基を好ましくはチオウレアに
よって除去し、弐Ｒ’Ｒ６Ｃ＝ＣＲＴ−の基を例えは水
（随時水利性溶媒、例えばアセトン、テトラヒ・ドロフ
ラン、ジオキサン等との混合物として）及び酸、例えば
塩化水素酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸またはスル
ホン化されたイオン交換体で処理して除去する。
前記の如く、全体の工程をいわゆる「ワン−ポット・プ
ロセス」において、即ち、得られる中間体を単離せずに
行う。
ロセス」において、即ち、得られる中間体を単離せずに
行う。
各工程において反応温度は好ましくは約０〜４０℃の範
囲にあり、好ましくは反応を室温で行う。
囲にあり、好ましくは反応を室温で行う。
本発明による方法は製造技術に関して顕著な利点を与え
るものであり、本方法は同一溶媒中で円滑に且つ良好な
収率をもって行うことができる。
るものであり、本方法は同一溶媒中で円滑に且つ良好な
収率をもって行うことができる。
特に本方法は７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミドヨー５
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルを製造する際に適しており、この場
合、塩−生成剤として好ましくはＤＢＵを用い、溶媒と
して好ましくは塩化メチレンまた昧クロロホルムを用い
、式ＩＩＩのハライドとして好ましくはピバロイルオキ
シメチルアイオダイドを用い、アシル化剤として好まし
くけ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエス
テルを用い、そして反応を好ましくは「ワン−ポット・
プロセス」において行い、これによって、アミン保護基
を開裂させる追加の工程を適用しない。
）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミドヨー５
−メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルを製造する際に適しており、この場
合、塩−生成剤として好ましくはＤＢＵを用い、溶媒と
して好ましくは塩化メチレンまた昧クロロホルムを用い
、式ＩＩＩのハライドとして好ましくはピバロイルオキ
シメチルアイオダイドを用い、アシル化剤として好まし
くけ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ−酢酸２−ベンズチアゾリルチオエス
テルを用い、そして反応を好ましくは「ワン−ポット・
プロセス」において行い、これによって、アミン保護基
を開裂させる追加の工程を適用しない。
弐Ｉｂの塩基性化合物、即ち、塩基性アシル基を有する
弐Ｉｂの化合物を必要に応じて製薬学的に許容し得る酸
付加塩に転化することができ、その製造はそれ自体公知
の且つ当該分計に精通せる者にとってはよく知られた方
法に従って行うことができる。無機酸による塩のみなら
ず、また有機酸による塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩、メタンスルホン（Ｒ塩、ｐ −）ルエン
スルホン酸塩等が考えられる。特定の具体例においては
、本発明は７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３
−メチル−６−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルの塩酸塩の製造に関する。
弐Ｉｂの化合物を必要に応じて製薬学的に許容し得る酸
付加塩に転化することができ、その製造はそれ自体公知
の且つ当該分計に精通せる者にとってはよく知られた方
法に従って行うことができる。無機酸による塩のみなら
ず、また有機酸による塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩
、コハク酸塩、メタンスルホン（Ｒ塩、ｐ −）ルエン
スルホン酸塩等が考えられる。特定の具体例においては
、本発明は７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセトアミド〕−３
−メチル−６−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステルの塩酸塩の製造に関する。
弐Ｉｂのセファロスポリンエステルは、特に経口径路に
よって感染病の抑制または予防に対する価値ある梁剤で
ある。本化合物は抗生物質活性、特に抗バクテリア（α
ｎｔｉｂａｃｔｇｒｉαｌ）活性並びにグラム陽性及び
ダラム陰性バクテリアに対する活性の広いスペクトルを
有する。
よって感染病の抑制または予防に対する価値ある梁剤で
ある。本化合物は抗生物質活性、特に抗バクテリア（α
ｎｔｉｂａｃｔｇｒｉαｌ）活性並びにグラム陽性及び
ダラム陰性バクテリアに対する活性の広いスペクトルを
有する。
次の実施例は本発明を更に詳細に説明するものである。
実施例
７−ＡＤＣＡ １９．２ｒ（９０ミリモル）を塩化メ
チレン５００１ｎ１．に懸濁させ、ＤＢＵ’１５．２ｍ
ｔ（８４ミＩＪモル）で処理し、室温で３０分間攪拌し
た。次いでピバロイルオキシメチルアイオダイド１６ｍ
１（１００ミリモル）を加えた。混合物を室温で６０分
間攪拌し、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−酢２２−ベンズチアゾ号ルチ
オエステル２８ ｆ （８０ミリモル）で処理し、光線
を排除しながら室温で５．５時間攪拌した。得られた濁
った溶液を濾過し、ト 水苔１１で５回洗浄し、真空下にて３０℃で蒸発させた
。黄色残渣をイングロパノール７２０ｍ及び２５９ｇ塩
酸１２ｍ１に溶解させた。短時間後に結晶化が起こった
。次に攪拌しながら３０分以内にヘキサン８６０−を導
入した。晶出した粗製の塩酸塩を吸引戸別し、真空下で
乾燥し、エタノール／ヘキサンから再結晶させた。融点
１６９〜１７０℃（分解）の７−Ｃ２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセ
トアミド〕−３−メチル−６−セフエム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩３０．８Ｆ（
７０％）が得られた。
チレン５００１ｎ１．に懸濁させ、ＤＢＵ’１５．２ｍ
ｔ（８４ミＩＪモル）で処理し、室温で３０分間攪拌し
た。次いでピバロイルオキシメチルアイオダイド１６ｍ
１（１００ミリモル）を加えた。混合物を室温で６０分
間攪拌し、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−酢２２−ベンズチアゾ号ルチ
オエステル２８ ｆ （８０ミリモル）で処理し、光線
を排除しながら室温で５．５時間攪拌した。得られた濁
った溶液を濾過し、ト 水苔１１で５回洗浄し、真空下にて３０℃で蒸発させた
。黄色残渣をイングロパノール７２０ｍ及び２５９ｇ塩
酸１２ｍ１に溶解させた。短時間後に結晶化が起こった
。次に攪拌しながら３０分以内にヘキサン８６０−を導
入した。晶出した粗製の塩酸塩を吸引戸別し、真空下で
乾燥し、エタノール／ヘキサンから再結晶させた。融点
１６９〜１７０℃（分解）の７−Ｃ２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセ
トアミド〕−３−メチル−６−セフエム−４−カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩３０．８Ｆ（
７０％）が得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２は水素またはアシル基を表わし、そしてＲ
＾１は加水分解によつて容易に除去し得る基を表わす、 のセフアロスポリンエステル及びＲ＾２がアシル基を表
わす式 I の塩基性化合物の製薬学的に許容し得る酸付
加塩を製造するにあたり、７−アミノ−３−メチル−３
−セフエム−４−カルボン酸を部分的に塩素化された低
級アルカン中にて一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ II 式中、ｎは数３、４または５を表わす、 の二環式アミジン及び一般式 Ｘ−Ｒ＾１ III 式中、Ｘはハロゲンを表わし、そしてＲ＾１は上記の意
味を有する、 のハライドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ＾２
が水素を表わす式 I の化合物を随時保護されていても
よいアシル化剤で処理し、存在し得る保護基を開裂させ
、そして必要に応じて、得られるＲ＾２がアシル基を表
わす式 I の塩基性化合物を製薬学的に許容し得る酸付
加塩に転化することを特徴とする上記一般式 I のセフ
アロスポリンエステル及びＲ＾２がアシル基を表わす式
I の塩基性化合物の製薬学的に許容し得る酸付加塩の
製造方法。 ２、部分的に塩素化された低級アルカンとして塩化メチ
レンまたはクロロホルムを用いる特許請求の範囲第１項
記載の方法。 ３、式IIの二環式アミジンとして１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エンを用いる特許請求
の範囲第１項または第２項記載の方法。 ４、二環式アミジンをやや不足量で用いる特許請求の範
囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ５、式IIIの化合物としてピバロイルオキシメチルハラ
イドを用いる特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記
載の方法。 ６、Ｘがヨウ素を表わす式IIIの化合物を用いる特許請
求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の方法。 ７、アシル化剤として２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−酢酸２−ベンズチ
アゾリルチオエステルを用いる特許請求の範囲第１〜６
項のいずれかに記載の方法。 ８、各工程における反応温度が０℃〜４０℃間にある特
許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。 ９、反応順序を同一溶媒中で、そして中間体を単離せず
に行う特許請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の方
法。 １０、７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステルまたはその塩酸塩を製造する特許請求の範囲
第１〜９項のいずれかに記載の方法。 １１、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
方法に従つて、或いは明らかにその同等の方法によつて
製造した式 I のセフアロスポリンエステル並びにＲ＾
２がアシル基を表わす式 I の塩基性化合物の製薬学的
に許容し得る酸付加塩。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104788470A (zh) * | 2015-04-30 | 2015-07-22 | 苗怡文 | 一种治疗敏感菌感染性疾病的盐酸头孢他美酯化合物 |
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1985
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- 1985-10-19 AT AT85113276T patent/ATE71383T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1985-11-14 JP JP60253880A patent/JPH064641B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
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Also Published As
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| CN85108025A (zh) | 1986-06-10 |
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